Actualités sur les antirétroviraux

Docteur Pascale Leclercq

Grenoble

Evolution des incidences des nouveaux cas de SIDA et de décès

*Données corrigées du délai de déclaration

0

50

100

150

200

250

1994 1995-s1

1995-s2

1996- 1997-s1

1997- 1998-s2

1999-s1

1999-s2

2000-s1*

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2001

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Pers

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s-an

nées

SIDA

DECES

Actualités thérapeutiques

Ce qui est acquis………dans les pays riches

• On a des antirétroviraux puissants- effet viral- contrôle de la morbi-mortalité

• La durée d’exposition aux traitements sera responsable d’effets indésirables

• La durée d’efficacité dépend de l’acquisition de résistances qui sont le plus souvent croisées

• La durée d’efficacité dépend des possibilités d’observance au long cours des patients

• Quand traiter ?- on recherche un bénéfice clinique- on ne sait pas éradiquer le VIH - on ne connaît pas les conséquences à long terme

• Comment traiter ?- intransigeant sur l’efficacité- « patient » dans le choix de l’association- toujours penser aux lignes suivantes- éviter le « piège » de la simplification

• Quand arrêter ?- échec :…………..réfléchir !!!- intolérance- les ITP

Inhibiteurs de fusion

Inhibiteurs de fusion

Inhibiteurs de la transcriptase

inverse

Inhibiteurs de la transcriptase

inverseNucléosidiques

Non nucléosidiques

Nucléotidiques

Inhibiteurs de la protéase

Inhibiteurs de la protéase

Inhibiteurs de l ’intégrase

Inhibiteurs de l ’intégrase

Abréviations, sigles...

ARV : antirétroviraux

HAART : Highly Active AntiRetroviral Therapy traitement puissant quelque soit le nombre de

molécules

INRT =INTI = NRTI : Inhibiteur Nucléosidique de la Reverse Transcriptase

INNRT = INNTI = NNRTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Reverse Transcriptase

IP = AP = PI : Inhibiteur de la protéase

ARV disponiblesInhibiteurs de la transcriptase inverse

Analogues nucléosidiquesRétrovir®, Videx®, Epivir®, (Hivid®), Zerit®, Ziagen®

Analogues non nucléosidiquesViramune®, Sustiva®

Analogue NucléotidiqueViread®

Inhibiteurs de la protéaseNorvir®, Crixivan®, Invirase® Viracept®, Agénérase ® , Kaletra®

Analogues nucléosidiques de la transcriptase inverseEmtriva (FTC) : proche du 3TC

Inhibiteurs de la protéaseReyataz (atazanavir) : avantage pharmacocinétique et métabolique

Fosamprénavir : avantage pharmacocinétique

Tipranavir : avantage virologique

Inhibiteurs de fusion : Fuzeon ( T20) nouveau mécanisme d’action pas de R croisée avec autres famillesefficacité virologique chez multi-traité…produit injectable

ARV disponibles… ou presque

Indications du traitement antirétroviral

• Les patients symptomatiques

• Chez les patients asymptomatiques :- selon le chiffre de CD4 et la pente de décroissance- actuellement valeur retenue : 250 à 350 CD4- pas de critère direct de charge virale

• les cas particuliers- la transmission mère / enfant- la primo-infection- la prophylaxie post-exposition

Quel traitement antirétroviral ?

• Ca dépend !!!!!!!!!!!!!!!!!- de la ligne : naïf, échappement de 1°, 2° ou X° ligne,

- de la situation clinique (SIDA ou non) et viro-immunologique (CD4 < 200, Charge virale très haute) : augmenter la puissance !

- des résistances virologiques acquises (histoire thérapeutique,génotypage)

- de la toxicité : « spécifique » (ex : abacavir) ou « croisée » (ex : neuropathie)

- des difficultés d’observance présumées : colopathe,

risque cardio-vasculaire, ATCD hépatiques, mode de vie

Quel traitement antirétroviral ?

• Les associations possibles- 2 INRT + 1 IP- 2 INRT + 1 INNRT- avec arguments : 3 INRT, 2 IP, 1 IP + 1 INNRT

• Les molécules- on évite ddC, association d4T + ddI, - on ne fait pas association d4T + AZT, 3TC + FTC,

2INNRT

• En situation d’échec, analyse de l’échec avant d’agir

Echec du traitement antirétroviral

• Echec clinique:- Infections opportunistes (majeures ou mineures)- Pathologie tumorale- Evènements indésirables sévères

• Echec immunologique:- Pas de remontée des CD4 à 6 mois- ou CD4 restant < 200 /mm3

• Echec virologique:- CV indétectable redevenant détectable- Absence d’indétectabilité après 6 mois d’un premier traitement

Echec du traitement antirétroviral

En général, c’est l’échec virologique qui domine le tableau :- multiplication virale malgré le traitement- pas assez de produits dans l’organisme

observance, absorption, pharmacologie, concentrations cellulaires

- produits pas assez puissantsla résistance du virus n’est pas un mécanisme OUI/NONcompétition sur la cible ?

Concept du couple pharmaco/viro tenant compte à la fois des concentrations mais aussi du profil de résistance de la souche virale majoritaire

Une des causes de l’échec du ttt =résistance du VIH aux antirétroviraux

• Liée à des mutations au niveau des gènes codant par ex.

pour la transcriptase inverse (RT) ou la protéase

modifications de ces enzymes qui deviennent insensibles aux antirétroviraux concernés

• Ex: T215Y/F (R à l ’AZT) = codon 215 du gène de la RT

⌦ Thréonine T (ACC) remplacée par Tyrosine Y (TAC) ou Phénylalanine F (TTC)

Zidovudine (AZT)

Mutations Réduction de Sensibilité(génotype) (phénotype)

215 16 X

41 4 X

215 + 41 60 X

215 + 67+ 70 31 X

215 + 67+ 70 + 41 179 X

215 + 67+ 70 + 219 166 X

• Les mutations- sont dues aux erreurs qu’effectue (par ex) la transcriptase

inverse (RT) en transcrivant l’ARN en ADN• taux d’erreur : 1/10 000 nucléotide

Résistance du VIH aux antirétroviraux

- apparaissent au hasard et peuvent survenir en dehors de tout traitement antirétroviral- sélectionnées par un traitement insuffisant qui permet la multiplication du virus- persistent indéfiniment même si on ne les « voit » plus sur le génotypage

Sélection des mutations de résistance

soit une seule mutationnécessaire pour niveau Sélection rapideélevé de résistance

(INNRT)Mutations de réplication viralerésistance malgré le traitement

soit plusieurs mutations Sélection + lentenécessaires

(INRT et IP)

Résistance du VIH aux antirétroviraux

MauvaiseMauvaise PosologiePosologie Interactions Interactions MalabsorptionMalabsorptionobservance observance insuffisanteinsuffisante pharmacopharmaco--

cinétiquescinétiques

Réplication en présence de drogueRéplication en présence de drogue

Sélection des variants mutés (104 - 105 /j)

“Résistance”

Résistances et Interruptions Thérapeutiques Programmées

•• Arrêt total du traitement Arrêt total du traitement antirétroviral antirétroviral ------> réémergence de la souche sauvage plus «> réémergence de la souche sauvage plus « fitfit » » mais persistance des virus mutésmais persistance des virus mutés

•• Intérêt en cas de multiIntérêt en cas de multi--échec ?échec ?

•• Attention dangerAttention danger : les: les antirétrovirauxantirétroviraux doivent doivent disparaître en même temps de l’organisme… sinon disparaître en même temps de l’organisme… sinon apparition de nouvelles résistancesapparition de nouvelles résistances

Interruptions thérapeutiques programmées

A la phase chronique de l’infection :- pas de bénéfice immunologique !!- risque de transmission- risque de syndrome viral aigu- avantage sur qualité de vie ?- avantage sur tolérance à long terme ?- avantage économique

Quelle stratégie ?- séquentiels : 2 mois sur 4…- traitement guidé par les CD4- sûrement pas en routine

CECE5050

Fenêtre deréplication

Inhibition

virale

Inhibition

virale

ToxicitéToxicité

CCrésiduellerésiduelle

Concentration

Concentrationd’antirétroviral

d’antirétroviral

Inhibition Virale

Concentration d’ARV et sélection de souches résistantes

Optimisation de l’effet antirétroviral d’un IP paradjonction du RTV comme “ booster ”

IC90

IC50

DoseDose

CrésCrés

Réplication possible

Temps

[C]

Gain IP seul

IP+RTV

Relation concentration/effet avec les antirétroviraux : resistance et CI50

Adapted from Wilson. AIDS Read 2000;10:469.

Concentration d’antirétroviral (log10)

Pour

cent

age

d’in

hibi

tion

de la

repl

icat

ion

vira

le

100

0

CICI5050

50

CICI5050

Réductionde la

sensibilité

Souche sauvage

Souche mutante

10001000 1 000 0001 000 000

La tolérance précoceLes plus fréquents

- digestifs : nausées et surtout selles liquides- neuropsychiques : impact de la prise d’un traitement et effets propres de l’efavirenz

Les plus redoutés par les médecins- cutanés avec les INNTI et l ’abacavir- hépatiques avec les INNTI

Conséquences- sur le vécu du traitement - et au pire sur l ’observance- les évoquer avant le début du traitement (relativiser les avantages et les inconvénients potentiels du traitement)

La tolérance à long termeLa lipodystrophie

- aspect : conséquences sur observance, sur qualité de vie- métaboliques : insulino-résistance

hypertriglycéridémiestéatose

Les troubles métaboliques- insulino-résistance- dyslipémie- stéatose- risque cardio-vasculaire (micro et macro angiopathie)

La toxicité mitochondriale

Lipoatrophie du visage

Obésité tronculaire

Lipoatrophie des membres

“Bosse de bison”

Carr A & coll. NEJM 1998

Cohorte APROCO : La lipodystrophie

Prévalence à M 24Lipodystrophie : 65 %

atrophie : 24 %hypertrophie : 15 %mixte : 28 %

entre M 12 et M 36 (indemnes au départ)Lipodystrophie : 65 %

atrophie : 35 %hypertrophie : 8 %mixte : 7 %

Syndrome métabolique

•Obésité centrale : périmètre abdominal > 88 chez la femme> 102 chez l’homme

•Pression artérielle >130/85•Triglycérides > 1.5 g/l•HDL chol < 0.5 chez la femme, < 0.4 chez l’homme•Glycémie > 1.1 g/l

•Syndrome métabolique si au moins 3 des 5 critères

•Dans population générale française :9 % des hommes de 40-55 ans, 6 % des femmes16 % des hommes de > 55 ans , 10 % des femmes

Syndrome métabolique : ses conséquences

•Diabète de type 2 : RR = 5.6 dans les 8 ans

•Ins. Coronaire et AVC : x 3

•Mortalité cardio-vasculaire : RR = 1.8 (ajusté sur âge, sexeLDL-chol, tabac)

La toxicité mitochondriale

INRT inhibent la DNA polymérase virale…mais aussi la DNA polymérase mitochondriale…d’où une dysfonction mitochondriale

Hiérarchie d’effets dépend de entrée dans la cellule, de phosphorylation, de « sortie » de la chaîne de polymérisationddC > d4T, ddI > AZT > 3TC, Abacavir, Tenofovir

Signes cliniques d’atteinte mitochondriale

*Neuropathie, syndrome de Guillain-Barré, myopathie, cardiomyopathie, pancréatite

*Tableau d’acidose lactique (défaillance multi-viscérale)Troubles « mineurs » : digestifs, amaigrissement,

cytolyse hépatique, fatigabilité musculaire, sexuelle

*La lipo-atrophie, l’ostéonécrose, l’ostéoporose*La stéatose hépatique

*Le problème des nouveaux-nés exposés in utero

Quelle stratégie ?Quelle stratégie ?

Ne pas traiter trop tôt les patientsNe pas traiter trop tôt les patientsChoix du traitement initial… peu de patientsChoix du traitement initial… peu de patients ::

•• facteurs de risque du patientfacteurs de risque du patient•• ce que le patient pense du traitementce que le patient pense du traitement

• En cas d’intolérance sous traitement- switch dans la même famille- switch vers autres familles- ne jamais sacrifier efficacité- ne pas croire au schéma idéal- penser aux « lignes » suivantes

les sujets sont classés en 3 catégories

« hauts, moyens, bas » correspondant à 100%, 80-99,9%, <80% des comprimés pris/prescrits durant les 4 derniers Jours

Les sujets « hauts » sont déclassés en « moyen » si : ils ont oubliés la prise du WEou ils ont pris la prise en une seule fois ou interrompu ou suivi le traitement partiellement ou oubli ou décalage plusieurs fois

L’observance dans la cohorte APROCO Bruno Spire

Relations observance - effets indésirables

Les critères classiques d’observance :- le jeune âge- la consommation d ’alcool- les difficultés sociales- la dépression

L’impact du traitement :- les EI ressentis lors premières semaines le risque de

non-observance à 4 mois (de 13 % par EI)

- pour les patients observants au début, la lipodystrophieest le principal EI responsable de rupture d ’observance

56 6062

3134 33

10 5 9

010203040506070

M4 M12 M20

patie

nts

%

observancehauteobservancemodéréeobservancebasse

Prévalence du comportement d’observance à chaque visite (n=436)

Observance et succès virologique

40

50

60

70

% C

V in

déte

ctab

le

Bas Moyen Haut

40

50

60

70

% C

V in

déte

ctab

le

Bas Moyen Haut

M4

M20M12

p=0.03

p<0.001

57

69

61

41

69

59

N=808

N=523