Alcoolisation massive : effets de l’éthanol sur la respiration de repos. Études toxicodynamique et toxicocinétique chez le rat

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Toxicologie Analytique & Clinique (2014) xxx, xxx—xxx

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ARTICLE ORIGINAL

Alcoolisation massive : effets de l’éthanol sur larespiration de repos. Études toxicodynamique ettoxicocinétique chez le rat

Binge drinking: Ethanol effects on ventilation at rest. Toxicokinetics andtoxicodynamics studies in rat

Olivier Roussela,∗, Patricia Risèdeb,Lucie Chevillardb, Frédéric J. Baudc, Pascal Houzéd,e

a Institut de recherche criminelle de la gendarmerie nationale, département toxicologie, 1,boulevard Théophile-Sueur, 93110 Rosny-sous-Bois, Franceb Inserm U1144, variabilité de la réponse aux substances psychoactives, faculté de pharmacie,université Paris Descartes, 75000 Paris, Francec Service de réanimation médicale et toxicologique, groupe hospitalierLariboisière—Saint-Louis, université Paris Diderot, AP—HP, 75000 Paris, Franced Laboratoire de biochimie, groupe hospitalier Lariboisière—Saint-Louis, université ParisDiderot, AP—HP, 75000 Paris, Francee EA 4463, laboratoire de chimie-toxicologie analytique et cellulaire, faculté de pharmacie,université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75000 Paris, France

MOTS CLÉSAlcoolisation mas-sive/physiopathologie ;Éthanol/sang ;Éthanol/pharmacocinétique ;Pléthysmographie

RésuméObjectif. — L’alcoolisation massive (binge drinking) est parfois à l’origine d’hospitalisation dejeunes adultes. L’éthanol étant rapporté comme dépresseur respiratoire, nous proposons dedécrire cet effet sur le rat adulte jeune.Méthode. — Les paramètres respiratoires sont déterminés par pléthysmographie corps entier,la température corporelle par une sonde intra-abdominale télémétrique, l’éthanolémiepar CPG/DIF à partir d’échantillons de sanguin artériel fémoral. L’expérimentation dure

Pour citer cet article : Roussel O, et al. Alcoolisation massive : effets de l’éthanol sur la respirationde repos. Études toxicodynamique et toxicocinétique chez le rat. Toxicologie Analytique & Clinique (2014),http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2014.04.003

corps entier ;Insuffisancerespiratoire

240 minutes.Résultats. — Signes cliniques : la symptomatologie croît avec la dose, les plus fortes dosesinduisant un coma et une hypothermie. Effets respiratoires : seules les deux plus fortes doses(3 et 4,5 g/kg) ont provoqué une tachypnée sans modification du volume minute accompagnéed’une acidémie. Cinétiques sanguines : les concentrations relevées sont comparables à celles

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (O. Roussel).

http://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2014.04.0032352-0078/© 2014 Société Francaise de Toxicologie Analytique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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mailto:[email protected]

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2 O. Roussel et al.

observées lors d’expositions humaines modérées ou massives. L’analyse non compartimentalemontre une décroissance de la clairance avec la dose.Conclusion. — Seules les deux plus fortes doses ont provoqué des effets significatifs : premiè-rement, une tachypnée qui pourrait être due aux effets irritants de l’éthanol et/ou de sesmétabolites ; deuxièmement, une acidémie certainement provoquée par les métabolites acidesde l’éthanol ; troisièmement, un coma et une hypothermie due vraisemblablement aux actionscentrales de l’éthanol ; quatrièmement, une baisse de la clairance apparente de l’alcool duesoit à une influence directe de l’hypothermie, soit aux conséquences physiologiques de celle-ciou de l’alcoolisation ou enfin à une inhibition enzymatique. Nos résultats n’ont pas confirméceux rapportés dans la littérature, l’alcoolisation massive n’a pas provoqué de dépressionrespiratoire.© 2014 Société Francaise de Toxicologie Analytique. Publié par Elsevier Masson SAS. Tousdroits réservés.

KEYWORDSBinge drin-king/physiopathology;Ethanol/blood;Ethanol/pharmacokinetics;Plethysmography;Whole-body;Respiratoryinsufficiency

SummaryObjective. — Binge drinking sometimes induces high blood alcohol levels requiring hospitali-zation. As ethanol was reported to produce respiratory depression, we aimed to characterizerespiratory effects of intraperitoneal ethanol in young-adult rats.Method. — The respiratory parameters were measured by whole-body plethysmography; bodytemperatures were measured using telemetry devices, intraperitoneally implanted and blood-ethanol concentrations, from femoral artery samples, were assayed by GC/FID. Study took placeover 240 minutes.Results. — Clinical signs: more the ethanol dose grown, more the animals were symptomatic.Higher doses rapidly induced coma and marked hypothermia. Respiratory effects: only rats inhigher dose groups showed a trend to tachypnea without modification of minute volume, asso-ciated with acidemia. Blood studies: blood-ethanol levels were consistent with human exposurefrom moderate consumption to binge drinking. Non-compartmental analysis of kinetics showeda decrease in apparent clearance of ethanol with dose.Conclusion. — All observed effects occurred in higher dose groups. However, respiratory alte-rations are weak. Only a slight trend to tachypnea was observed which could be induced byaction of ethanol or its metabolites. Major measured effects are metabolic and clinical. Aci-demia was certainly caused by ethanol acid metabolites. Coma and hypothermia may be dueto ethanol action on central system. Finally, origins of decrease in ethanol apparent clearanceare less simple. At least three different causes can be listed: direct influence of hypothermia;physiological consequences of hypothermia or alcoholization; enzymatic inhibition. Results ofthis study did not confirm respiratory depressive action of ethanol at doses comparable to bingedrinking in rats.© 2014 Société Francaise de Toxicologie Analytique. Published by Elsevier Masson SAS. Allrights reserved.

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ntroduction

’alcoolisation massive, aussi nommée binge drinking a étééfinie en 2004 par le National Institute on Alcohol Abuse andlcoholism (NIAAA) [1] comme étant un mode d’alcoolisationboutissant à des éthanolémies supérieures à 0,8 g/L. LeIAAA précise que cela correspond pour un homme à laonsommation de 5 verres ou plus et pour une femme de

verres ou plus en moins de 2 heures, cette alcoolisationompulsive étant dangereuse pour l’individu et pour laociété. En effet, les effets délétères de l’éthanol lors d’uneonsommation aiguë excessive sont connus. Parmi ceux-

Pour citer cet article : Roussel O, et al. Alcoolisatiode repos. Études toxicodynamique et toxicocinétique chhttp://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2014.04.003

i, des altérations de la respiration et de l’hématose ontarfois été rapportées. À faible dose, l’alcool serait stimu-ant et à forte dose dépresseur de la ventilation de repos,hez l’homme [2—5] et chez les mammifères [6—10]. Pour

ersm

utant, aucune étude des effets respiratoires de l’éthanolur l’animal adulte ou l’homme, par pléthysmographie corpsntier, n’a été rapportée dans la littérature à ce jour.

Ainsi, nous proposons de décrire les effets respiratoirese l’éthanol dans un modèle animal maîtrisé : le rat mâleprague-Dawley jeune adulte (7 à 9 semaines). Après admi-istration d’éthanol à des doses s’échelonnant entre 0,5 et,5 g/kg, les paramètres respiratoires, les gaz du sang et’éthanol sanguin sont déterminés régulièrement pendant

heures respectivement par pléthysmographie corps entier,nalyseur des gaz du sang et analyse de l’espace de tête enhromatographie gazeuse (CPG). La pléthysmographie corpsntier étant sans contrainte pour l’animal, les paramètresespiratoires sont établis chez un animal éveillé et libre dees mouvements, sans altération de la respiration par un

n massive : effets de l’éthanol sur la respirationez le rat. Toxicologie Analytique & Clinique (2014),

asque ou une canule.

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Alcoolisation massive : effets de l’éthanol sur la respiration

Matériels et méthodes

Réactifs

Trois anesthésiques différents ont été utilisés : la kéta-mine (RN 6740-88-1) (Clorketam®, Vetoquinol, Lure) et laxylazine (RN 7361-61-7) (Rompun®, Bayer-Pharma SantéAnimale, Puteaux) pour la cathétérisation et le pento-barbital (RN 76-74-4) (Pentobarbital sodique, Ceva SantéAnimal, Libourne) pour l’euthanasie. Les solutions éthano-liques sont fabriquées par dilution d’éthanol absolu (RN64-17-5) (VWR Prolabo, Fontenay-sous-Bois) dans du chlo-rure de sodium isotonique 0,9 % (RN 7647-14-5) (FreseniusKabi France, Sèvres) aux concentrations de 50 à 450 g/L.Le tert-butanol (RN 75-65-0) (Sigma Aldrich, Saint-QuentinFallavier) dissous dans de l’eau ultrapure à 200 mg/L estemployé comme étalon interne pour le dosage de l’éthanolsanguin. L’eau ultrapure est produite par une centrale Milli-Q gradient A10 équipée d’une cartouche Quantum EX ; l’eauproduite a une résistivité de 18,2 Mohms/cm (Millipore, Mol-sheim). Le chlorure de sodium (RN 7647-14-5) employéest de qualité pour analyses (VWR, Fontenay-sous-Bois).La gamme d’étalonnage est constituée par un « CerilliantMulti-component alcohol calibration kit » (LGC Standards,Molsheim) et les contrôles internes par les : « Medidrug Etha-nol VB-plus 0.5 g/L » et « Medidrug Ethanol VB-plus 1.1 g/L »(LGC Standards, Molsheim).

Expérimentation animale

AnimauxTous les protocoles expérimentaux ont été approuvés parle comité d’éthique en matière d’expérimentation ani-male Paris Descartes (no P2.FB.066.09 et no P2-FB-135-10).Les rats Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest-Saint Isle) uti-lisés étaient des mâles âgés de 7 à 9 semaines, pesant entre250 et 350 grammes. À leur arrivée à l’animalerie et avanttoute manipulation, les rats sont placés en quarantaine pen-dant une semaine dans des conditions adaptées de lumièreet de température et avec un accès libre à la nourritureet à l’eau de boisson. Avant toute manipulation (chirurgieou expérimentation), les animaux sont pesés puis distribuésaléatoirement dans les différents groupes (n = 8/groupe).Les solutions éthanoliques sont administrées par voie intra-péritonéale (IP) à un volume de 10 mL/kg. À la fin desexpérimentations, les animaux survivants sont euthanasiéspar injection IP de pentobarbital.

Prélèvement artérielLe jour précédent l’expérimentation, les rats sont cathétéri-sés au niveau de l’artère fémorale gauche. Cette techniquea été décrite précédemment [11].

Les animaux sont distribués aléatoirement entre les6 groupes : le groupe témoin (qui recoit du chlorure desodium isotonique) et cinq groupes « éthanol » à 0,5 ; 1 ;1,5 ; 3 et 4,5 g/kg d’éthanol dilué dans le chlorure de sodiumisotonique. Pour l’expérimentation, le cathéter est libéré

Pour citer cet article : Roussel O, et al. Alcoolisatiode repos. Études toxicodynamique et toxicocinétique chehttp://dx.doi.org/10.1016/j.toxac.2014.04.003

et sa perméabilité vérifiée, puis le rat est placé délica-tement dans une boite de contention. Les échantillonssanguins (200 �L) sont prélevés aux temps : 0, 10, 20, 30,40, 50, 60, 90, 120, 150, 180, 210 et 240 minutes. Le premier

tldr

PRESSepos 3

rélèvement (T0) est réalisé juste avant l’administration’éthanol. Le volume sanguin total prélevé n’excède pare maximum admis [12] et 0,5 mL de sérum physiologiqueépariné est administré juste après les prélèvements à 20,0, 120 et 180 minutes pour éviter toute coagulation danse cathéter et compenser les pertes sanguines. Pour éviteroute dilution par le contenu du cathéter, celui-ci est purgévant tout prélèvement suivant l’administration de sérumhysiologique. L’analyse des gaz du sang est réalisée immé-iatement sur 100 �L, le reste du prélèvement destiné à laétermination de l’éthanolémie est congelé à −20 ◦C. Lesnalyses sanguines sont donc menées sur le sang total fraisour les gaz du sang et sur le sang total hémolysé pour lesthanolémies.

mplantation des sondes de radiotélémétrieuatre jours avant l’expérimentation, l’animal est anes-

hésié, une laparotomie est pratiquée et le transmetteurA10TA-F20 (Data sciences international, Saint-Paul, Minne-ota, États-Unis) est placé dans la cavité péritonéale [13].e délai de quatre jours est nécessaire à l’animal pour récu-érer son poids initial [14]. Les animaux étant pesés avantoute manipulation, ceux n’ayant pas récupéré leur poidsnitial au cours de ce délai, sont réservés pour une étudeltérieure.

valuation des signes cliniquesu cours de toutes les expérimentations, les signes cliniquesénéraux sont évalués et relevés aux temps de prélèvementu de mesure et notés. Ils sont appréciés soit selon la grillee Irwin adaptée à la pléthysmographie (Annexe 1), soitelon l’échelle proposée par Pirnay et al. [15] permettantne évaluation de la conscience en quatre stades lors de’étude des gaz du sang :

stade 0 : le rat est complètement éveillé ;stade 1 : diminution de l’activité locomotrice du rat qui setraduit par une diminution du tonus musculaire. Périoded’éveil ;stade 2 : le rat dort ;stade 3 : le rat est comateux sans période d’éveil.

léthysmographie corps entiera pléthysmographie corps entier est une technique dehysiologie respiratoire permettant de déterminer les para-ètres de respiration [11,13,16,17]. Le pléthysmographearométrique utilisé mesure les temps inspiratoire (TI) etxpiratoire (TE) et le différentiel de pression à partir desariations de pression (Validyne DP103-10/Validyne CD15,ener Instrumentation, Richebourg) entre la chambre deéférence et la chambre où se situe l’animal, toutes les deux’un volume constant de 4 L. Le temps total (TTOT), la fré-uence respiratoire (f), le volume courant (VT) et le volumeinute (VE) sont déterminés secondairement, leur calcul

equérant les températures de l’animal et de la chambre18], le volume de calibration et sa variation de pressionssociée et la pression atmosphérique. La mesure des varia-

n massive : effets de l’éthanol sur la respirationz le rat. Toxicologie Analytique & Clinique (2014),

ions de pression a été validée sur une gamme couvrant’ensemble des observations (équivalent à la mobilisatione volume de 0,3 à 2,5 mL à température ambiante). Lesecouvrements varient entre 99 et 103 %, les coefficients de

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4 O. Roussel et al.

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Temps (min)

Tem

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C)

Figure 1. Évolution des paramètres respiratoires au cours des240 minutes après l’administration IP d’éthanol pour les groupestémoins ( ), 0,5 g/kg ( ), 1 g/kg ( ), 1,5 g/kg ( ), 3 g/kg ( )et 4,5 g/kg ( ). Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM. Dif-férences significatives entre le groupe témoins et les groupes 3 g/kg(

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Lt1tsdd(pfmie franche 20 minutes après l’administration de l’éthanol

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ariations de répétabilité n’excédent pas 2,6 % et ceux dedélité intermédiaire 3,2 %.

L’étude est menée avec des rats équipés de sondese radiotélémétrie. Le jour de l’étude, l’animal vigil estlacé dans la chambre. Après une acclimatation d’au moins0 minutes, l’étude débute par l’enregistrement de la res-iration de repos chez l’animal encore naïf pour établires valeurs basales. L’animal est extrait de la chambreour l’injection, définissant le T0 de l’étude avant d’y êtremmédiatement replacé. Les paramètres respiratoires ontté mesurés et calculés aux même temps que les pré-èvements sanguins. Les mesures des cycles respiratoiresinsi que les calculs des paramètres respiratoires secon-aires sont établis à partir d’une acquisition d’au moins0 secondes. L’enregistrement et le traitement des donnéesont réalisés à l’aide des logiciels Elphy version 3.1.0.38 etcquis1 version 4.0 (CNRS, institut Alfred FRESSARD, unitée neurosciences intégratives et computationnelles, Gif-sur-vette), respectivement.

echniques analytiques

’appareil à gaz du sang utilisé est un Bayer Rapid-ab 248TM (Siemens Healthcare Diagnostic, Saint-Denis).es paramètres mesurés sont ajustés en fonction dea température de l’animal, mesurée par sonde rectale11].

L’éthanol sanguin est dosé par CPG après prélèvement de’espace de tête après dilution dans l’étalon interne (tert-utanol), selon la méthode précédemment décrite [19]. Lehromatographe employé est un Thermofinnigan Trace GCThermo Fisher Scientific, Villebon sur Yvette) équipé d’unétecteur à ionisation de flamme et d’une colonne Hewlettackard Blood Alcohol de 7,5 m × 0,32 mm × 20 �m (Chro-optic, Courtabœuf).

raitement des données

es analyses statistiques et les graphiques ont étééalisées avec le logiciel GraphPad Prism version.0 (GraphPad Software, La Jolla, Californie, États-nis). Le seuil de significativité a été choisi à 5 %

p < 0,05).

nalyse statistique des paramètres respiratoireses paramètres respiratoires, dont les gaz du sang, sontxprimés sous la forme moyenne ± erreur standard de laoyenne (SEM). Ils sont comparés par analyse de variance à

facteurs (Anova-2). Si l’interaction temps—traitement estignificative, un post-test de Bonferroni est réalisé.

aramètres cinétiqueses paramètres pharmacocinétiques : Cmax, Tmax,UC0→240 et CL/FIP, décrits ci-après, ont été estimés àartir des cinétiques sanguines obtenues. Ils sont exprimésomme la moyenne ± l’écart type (SD) des valeurs obser-ées, à l’exception du Tmax qui est la médiane [intervalle


es valeurs : minimum—maximum] des valeurs observées.Le Cmax est la concentration maximale observée au cours

es expérimentations et le Tmax est le temps nécessaireour atteindre ce Cmax. L’aire sous la courbe (AUC0→240)

euer

) et 4,5 g/kg ( ) — : p < 0,05 et : p < 0,01.

st l’aire sous la courbe des concentrations en fonction duemps de 0 à 240 minutes. Les AUC0→240 sont calculées pourhaque animal en utilisant la méthode des trapèzes [20].

certaines doses, l’éthanol n’étant pas complètement éli-iné du compartiment sanguin au bout des 240 minutes,

’AUC0→240 ne représente que partiellement l’AUC totale. LaL/FIP est la clairance apparente par voie IP. Elle est esti-ée par le calcul : Dose

AUC240dans la mesure où l’AUC0→240 peut

eprésenter l’AUC totale. Tous ces paramètres sont ensuiteomparés par une analyse de variance à 1 facteur (Anova-1)vec un post-test de Bonferroni.

ésultats

ignes cliniques

es animaux des groupes témoins et 0,5 g/kg étaient asymp-omatiques. Quelques animaux (6/16) des groupes à 1 et,5 g/kg ont titubé ou sont restés prostrés après adminis-ration de l’éthanol. Les animaux des groupes 3 et 4,5 g/kgont tombés en moins de 10 minutes dans le coma. La moitiées animaux du groupe 3 g/kg (4/8) ont montré des signese réveil entre 150 et 240 minutes. À l’exception d’un seul1/8), les animaux du groupe 4,5 g/kg sont restés sédatésendant toute la durée de l’expérimentation. Aux deux plusortes doses, tous les animaux présentaient une hypother-


t jusqu’à la fin de l’étude (Fig. 1). Ces hypothermies suiventne même évolution durant les 90 premières minutes puislles se distinguent pour devenir significativement diffé-entes à partir de 210 minutes (p < 0,05).

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Paramètres respiratoires

Les paramètres respiratoires des groupes 0,5 ; 1 et 1,5 g/kgne sont pas significativement différents de ceux des animauxtémoins. Pour le groupe 3 g/kg, la fréquence respiratoiretend à être augmentée de 10 à 60 minutes, alors que pourle groupe 4,5 g/kg cette tendance n’apparaît qu’une heureaprès l’injection d’éthanol (Fig. 2). Cette dernière tendanceà la tachypnée n’est accompagnée que d’une diminutionnon significative du temps expiratoire et conséquemmentdu temps total.

Gaz du sang

Comme durant l’étude pléthysmographique, les animaux desgroupes 3 et 4,5 g/kg ont présenté une altération sévèrede la conscience, dès 10 minutes et jusqu’à la fin del’expérimentation. Cette altération de la conscience étaitcontemporaine d’une baisse de la température rectale, ceshypothermies étant de même intensité que celles observéeslors de l’étude pléthysmographique. Il n’y a pas de variationsignificative des gaz du sang pour les groupes 0,5 et 1 g/kg.Le groupe 1,5 g/kg a présenté une baisse des bicarbonatesnon significative de 60 à 150 minutes. Une baisse significa-tive du pH artériel a été observée pour les groupes à 3 et4,5 g/kg, celle-ci était accompagnée d’une tendance à labaisse non significative des concentrations en bicarbonatessanguins de 90 à 240 minutes (Fig. 3).

Cinétiques sanguines artérielles d’éthanol

Les cinétiques sanguines après injection IP d’éthanol àdes doses croissantes sont présentées Fig. 4. Pour lesdeux plus faibles doses, 0,5 et 1 g/kg, l’éthanol n’estplus détectable dans le sang (< 70 mg/L) avant la finde l’expérimentation, respectivement à 90 et 210 minutes.À 240 minutes, l’éthanol est encore quantifiable chez2 animaux (2/8) du groupe 1,5 g/kg alors que les ani-maux des groupes 3 et 4,5 g/kg présentent des éthanolémiestoutes supérieures à 1100 mg/L (moyenne à 2067 ± 226 mg/Let 4399 ± 449 mg/L, respectivement). Le Cmax appa-


rent et l’AUC0→240 augmentent avec la dose (Tableau 1).L’augmentation apparente du Tmax n’est pas significative(Kruskal-Wallis Anova-1). Les CL/FIP calculées diminuentavec la dose pour les trois premiers groupes. Les

dcàs

Tableau 1 Paramètres apparents (±SD) des cinétiques artérie

Paramètrec Dose (g/kg)

0,5 1,0

AUC0→240 (g/L/min) 21,1 ± 3,8 102,2 ± 36,7

Cmax (mg/L) 446 ± 132 1084 ± 229

Tmaxd (min) 20 [10—20] 25 [10—40]

CL/FIP (L/min/kg) 0,023 ± 0,004 0,011 ± 0,004b

a p < 0,05 par rapport aux valeurs du groupe 0,500 g/kg.b p < 0,001 par rapport aux valeurs du groupe 0,500 g/kg.c Les paramètres sont exprimés comme la moyenne ± SD.d Le Tmax reporté est la valeur médiane des Tmax observés [intervalle

PRESSepos 5

thanolémies restant élevées à l’issue de l’expérimentationour les doses à 3 et 4,5 g/kg, l’AUC0→240 et la CL/FIP n’ontu être calculées.

iscussion

u moment de l’élaboration des protocoles et alors que’éthanol est souvent cité comme dépresseur respiratoire,a quasi-absence d’étude publiée de ses effets respiratoiresur l’animal éveillé et libre de ses mouvements restaiturprenante. Certes l’alcool est un vieux problème mais’évolution constante de sa consommation, de ses formu-ations commerciales (titre alcoolique maximal autorisé,élanges, etc.) et de la prise en considération de ses effetsélétères par les individus et la société, module l’intérêtui lui est porté. Ainsi le binge drinking, mode de consom-ation très répandu depuis le début des années 2000, est

ne évolution de cette consommation d’alcool. À contreourant de l’alcoolisation quotidienne qui baisse continuel-ement : en 1992, 2005 et 2010, elle était respectivemente 24, 16 et 12 % de la population francaise entre 18 et5 ans [21] ; le binge drinking (aussi appelé alcoolisationonctuelle importante [API]) a augmenté chez les jeunesrancais, par exemple ceux déclarant une seule API danse mois étaient 45,8 % en 2005 et 53,2 % en 2011 [22]. Leseunes gens s’adonnant au binge drinking s’exposent parfois

des doses cumulées excessives, de 2 à 3 g/kg [23], celles-i provoquant des éthanolémies quelques fois supérieures à

g/L [24]. Ces concentrations toxiques sont atteintes dansotre modèle, validant ainsi le premier objectif de ce travailui consistait en la modélisation d’une alcoolisation massiveiguë.

En revanche, les effets respiratoires : les bradypnées etes arrêts respiratoires précédemment décrits, n’ont pasu être reproduits. Ils avaient été observés et rapportésour des doses supérieures à celles envisagées dans cettetude [9,25] ou pour des éthanolémies supérieures à 7 g/L10,26]. En lieu et place, nous avons observé, aux plusortes doses testées (3 et 4,5 g/kg) des tachypnées. Cesugmentations de la fréquence respiratoire ont déjà été


écrites par d’autres équipes sur des modèles félins ouanins, anesthésiés ou vigiles [8,27]. Elles seraient dues soit

une activation des afférents vagaux, soit à une actionur le centre de contrôle de la respiration [28—30]. Dans

lles après l’administration IP d’éthanol.

1,5 3,0 4,5

203,9 ± 70,7a 644,2 ± 126,0b 1050,0 ± 243,2b

1684 ± 544b 3599 ± 774b 5125 ± 1105b

45 [10—60] 60 [10—90] 105 [30—210]0,009 ± 0,004b NA NA

des observations].

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6 O. Roussel et al.

Figure 2. Évolution des paramètres des gaz du sang au cours des 240 minutes après l’administration IP d’éthanol pour les groupes témoins( ), 0,5 g/kg ( ), 1 g/kg ( ), 1,5 g/kg ( ), 3 g/kg ( ) et 4,5 g/kg ( ). Les paramètres des gaz du sang sont corrigés selon la températurer sign4 01.

ctmddp

pa

ectale. Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM. Différences,5 g/kg ( ) — : p < 0,05 ; : p < 0,01 et : p < 0,0

e dernier cas, l’éthanol interagirait par le biais du sys-ème glycinergique [31—36] ou sérotoninergique [37—40] et


odulerait les résistances des voies aériennes, comme lorses apnées du sommeil induites par l’éthanol. L’hypothèse’une participation du nerf vague est soutenue, quant à elle,ar le déclenchement de tachypnée en présence d’irritants

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ificatives entre le groupe témoins et les groupes 3 g/kg ( ) et

ulmonaires [41] et en particulier l’acétaldéhyde [42], parilleurs métabolite de l’éthanol. Ce dernier et ses méta-


olites étant des irritants pulmonaires [43—48], cette voie’action ne peut être totalement écartée.

L’étude pléthysmographique entreprise a donc établi uneariation du rythme respiratoire sans modification de la

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Alcoolisation massive : effets de l’éthanol sur la respiration de repos 7

Figure 3. Représentation linéaire (gauche) et semi-logarithmique (droite) des éthanolémies artérielles moyennes (±SEM) après ( )

clpc

l’administration IP d’éthanol pour les groupes 0,5 g/kg ( ), 1 g/kg

ventilation minute et conséquemment sans altération del’hématose, comme le confirme l’analyse des gaz du sang.Cependant, les deux plus fortes doses ont provoqué unevariation significative d’origine métabolique : une acidémie.


Cette baisse du pH artériel demeure dans la zone physiolo-gique et ne peut être qualifiée d’acidose. Par le passé, ellea été rapportée dans un modèle équivalent [49] et auraitcomme origine le métabolisme de l’éthanol qui produit des

lo

s

, 1,5 g/kg ( ), 3 g/kg ( ) et 4,5 g/kg ( ).

omposés acides, comme les acétates. Si la tachypnée et’acidémie sont significatives, elles restent faibles et neeuvent, dans leur intensité mesurée, porter directement àonséquence. Alors que, toujours aux deux plus fortes doses,


es altérations de la conscience et de la thermorégulationbservées pourraient, quant à elles, être plus délétères.

La baisse de vigilance voire le coma induits par l’éthanolont connus et ont été abondamment rapportés dans la

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8 O. Roussel et al.

0 30 60 90 120 150 180 210 240

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Figure 4. Évolution de la température centrale au cours des 240 minutes après l’administration IP d’éthanol pour les groupes témoins( ), 0,5 g/kg ( ), 1 g/kg ( ), 1,5 g/kg ( ), 3 g/kg ( ) et 4,5 g/kg ( ). Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM. Différencessignificatives entre le groupe témoins et les groupes 3 g/kg ( ) et 4,5 g/kg ( ) et différences significatives entre le groupe 3 g/kge

lél[[sp

rplaélmdecdescgrl

pprtpcplllepC

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C

Adarmdurtasepdditar

épmsd

t le groupe 4,5 g/kg ( ) — : p < 0,05 ; : p < 0,01 ; et

ittérature, voire plus particulièrement dans des modèlesquivalents [50,51]. Ils seraient dus à l’interaction de’éthanol soit avec le système GABAergique, via le GABAA

52—55], soit avec le système des acides aminés excitateurs56,57] ; ces deux systèmes pouvant aussi être perturbésimultanément [58]. Enfin, l’hypothermie marquée observéeeut avoir, elle aussi, participé à cette baisse de la vigilance.

Ce type d’hypothermie induite par l’éthanol a déjà étéapporté avec des modèles similaires [59—62]. L’éthanolrovoque une poïkilothermie, et comme dans notre étude,a température des chambres est inférieure à celle desnimaux, seules des hypothermies dose-dépendantes ontté observées [49,63—67]. L’alcool agirait au niveau de’hypothalamus et modifierait la valeur cible de la ther-orégulation. L’hypothermie trouverait son origine dans ceérèglement plus que dans les variations du métabolismet pertes de chaleur qui en seraient, plutôt, les conséquen-es [67—74]. Si l’hypothermie est un effet toxique connue l’éthanol, son intensité dépend de nombreux paramètrest facteurs, comme l’environnement, le site de mesure, letress et l’âge de l’animal [75—80]. Cependant, notre proto-ole standardisé exécuté sur une population homogène nousarantit, en l’absence de variation significative de tempé-ature chez les animaux témoins et aux plus faibles doses,a participation de l’éthanol à l’hypothermie.

Plus que les modifications du rythme respiratoire et duH artériel, les altérations de la conscience et de la tem-érature corporelle peuvent être conséquentes. Ces effetselevés chez l’animal dans un environnement de labora-oire, se produisent aussi chez l’Homme [67,69,81—83] etourraient avoir des conséquences dramatiques, en parti-ulier, sous nos latitudes en extérieur où la températureeut être négative. Une autre conséquence possible de’hypothermie est la réduction de la clairance apparente de’éthanol. Comme il a déjà été discuté précédemment [19],


’élimination de l’éthanol est principalement métaboliquet pourrait être influencée directement ou indirectementar l’hypothermie et/ou par l’éthanol et ses métabolites.es effets, non contradictoires, peuvent s’être combinés

D

Lr

p < 0,001.

our réduire la vitesse apparente d’élimination de l’éthanol,aintenant des éthanolémies élevées et prolongeant, de

ait, la durée des effets toxiques.

onclusion

ux doses les plus importantes testées, correspondantes àes cas extrêmes de binge drinking, notre modèle murin

permis de confirmer quelques effets de l’éthanol, déjàapportés chez l’Homme : baisse de la vigilance, hypother-ie, acidose/acidémie En revanche, aucune bradypnée,épression ou arrêt respiratoire n’a été observé. Seulene tachypnée sans conséquence sur l’hématose a étéelevée. Pour autant, cette modification du rythme respira-oire pourrait avoir des conséquences délétères lorsqu’unedaptation de la respiration sera nécessaire pour compen-er une pathologie ou un effet toxique. Plus exactement,lle pourrait gêner voire bloquer toute compensation res-iratoire et ainsi compliquer une situation. L’explorationes effets respiratoires de l’association de l’éthanol et deépresseurs respiratoires, potentiels ou avérés, paraît alorsntéressante. D’autant que la situation est loin d’être excep-ionnelle, rien qu’en considérant l’association de l’alcoolux substances donnant lieu à une addiction ou un usageécréatif.

Enfin, l’ensemble des champs investigués lors de cettetude (cinétique sanguine, signes cliniques, rythme res-iratoire, gaz du sang) décrivent assez complètement leodèle qui pourra être utilisé tant pour la compréhen-

ion des mécanismes impliqués que pour leur description’autres substances ou d’associations à l’éthanol.


éclaration d’intérêts

es auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enelation avec cet article.

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Annexe 1. Grille de Irwin adaptée à lapléthysmographie.

Observations Temps demesures

Comportementnormal

Vigil

Explorationspontanée

Toilettage

État basal

Observationgénéral

Œdème

Mauvaise condition

Moribond

Mort

Systèmecirculatoire etpelage

Érection du poil

Couleur de la peau

Systèmerespiratoire

Activité respiratoire

Respirationirrégulière

Activité motrice Activité spontanée

Agitation

Stéréotypie

Sédaté

Queue de straub

Convulsion

Museau, fèces eturine

Salivation

Miction augmentée

Diarrhée/défécation

Conscience

Autre

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Alcoolisation massive : effets de l’éthanol sur la respiration de repos. Études toxicodynamique et toxicocinétique chez le rat