La toxicocinétiquedans l’évaluation des risques

Alain Bousquet-Mélou

Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles

Les étapes de l’analyse des risques

3. Communication sur le risque

2. Gestion du risque

Identification des dangers

Évaluation de l’expositionCaractérisation du danger

Caractérisation du risque

1. Évaluation des risques

Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition

relation dose/réponseTKTK Estimation quantitative de la

fréquence des effets adverses susceptibles de se produire

dans une population

Les principales voies d’exposition aux polluants

Sources d’émission

IngestionInhalation Percutané

IngestionInhalation Percutané

Air Eau Sol Aliment

Ingestion InhalationPercutané

Dose interneExposition

Dose externe

Apports de la toxicocinétique

1. Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs• Y-a-t-il exposition « interne » ?• Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il

représentatif de celui de l’espèce d’intérêt ?• Interprétation minimale des données

2. Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation• Relation dose/exposition/effet• Extrapolations interspécifiques• Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude• Estimer une dose de référence en prenant en compte

les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

Apports de la toxicocinétique

Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition interne

Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition

Introduction_PK/PD

click

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Intro-8

Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets

Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets

DOSE

EFFET EFFET

Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet

Dose externe Dose interne

AUC=dose*biodispo/clairance

Intro-9

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4

Rapport des Doses externesDT rat / DT homme

Rapport des Doses internesAUC rat / AUC homme

Fre

qu

ence

La relation issue de l’approche TK/TD :de l’exposition interne observée à la dose externe

Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence

Biodisponibilité

Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)

Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)

PKTKPKTK

PDPD

Clairance

DosebilitéBiodisponiAUC

Paramètre PKespèce/substance

Paramètre PKespèce/substance

Variable PKespèce/substance/voie d’absorption

Variable PKespèce/substance/voie d’absorption

Dose externeDose externe

Dose interneexposition

Dose interneexposition

La relation issue de l’approche TK/TD :de la dose externe observée à l’exposition interne

Le fait de reconnaître qu’une dose est une variable « TK/TD » donne

un outil d’extrapolation interspécifique sous réserve de

faire l’hypothèse que les principaux facteurs de variation

interspécifiques sont d’origine TK

• Hypothèse : L’espèce « modèle » a la même sensibilité au xénobiotique (toxique) que l’espèce humaine

• Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets

• Dose = AUC x Cl

AUChomme= AUCrat = =

Dose homme = Dose rat X

Dose rat

Clrat

Dose homme

Clhomme

Clhomme

Clrat

Extrapolation interspécifique

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Dose espèce2 = Dose espèce1 x Cl espèce2

Cl espèce1

• Que faire quand la clairance

de l’homme est inconnue?

• Approche allométrique

Extrapolation de l’animal à l’homme

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Echangesgazeux

Inhalationexhalation

Urine

Métabolisme

Foie

Rein

Tissuadipeux

Perfusionrapide

Perfusionlente

Poumon

Estomac

Intestin

Fèces

Ingestion

Allométrie : Des similitudes …Allométrie : Des similitudes …

Une organisation anatomique et fonctionnelle

similaire

Baleine bleue: >108 g

Musaraigne 2 g

Eléphant: 106 -107 g

Allométrie : … et des différences de format

Allométrie : … et des différences de format

Allométrie : … et des différences de format

Allométrie : … et des différences de format

L’allométrie étudie les relations entre le format et la physiologie

Relation allométriqueL

og

par

amet

re

Log PoidsLog y = a + b Log Poidsy = coefficient xPoidsb

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Débitcardiaque(ml/kg/min)

244 146 116 86 80 75 55

Clairance(ml/kg/min)

Des valeurs de clairance différentes,à capacités d’extraction identiques = 100%

122 73 58 43 40 37.5 27.5

Dose /24h(mg/kg)

176 105 84 62 58 54 36

Des doses par kg différentes,pour obtenir la même concentration cible =1 µg/mL

Des paramètres physiologiques différents

Extrapolation interspécifique des doses

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Dose espèce2 = Dose espèce1 x a.Pb esp.2

a.Pb esp.1

Extrapolation interspécifiqueLa « loi » des surface

• Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique

• Dosehomme = sf Dosesouris

– sf = (BWhomme/BWsouris)1-b

– b est fixé empiriquement à 0.75

Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs

d’incertitude

KINETICS DYNAMICSKINETICS DYNAMICS

Différences interspécifiques

Variabilité interindividuelle

Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme

moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population

potentiellement sensible

10 10

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité

Les facteurs d’incertitude(de variabilité, de sécurité…)

• Valeur par défaut: 100 ou plus

• Doivent refléter:– La variabilité PK & PD au sein des populations

humaines– L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10)– Incertitude dans les extrapolations liées à la durée

des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence)

– Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

Les facteurs d’incertitude par défaut:Remplacement par des données expérimentales

• Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut

1. CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme– Données PK

2. CSAF pour le passage toxicodynamique– Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme)

3. CSAF pour la variabilité PK chez l’homme– PK de population

4. CSAF pour la variabilité PD chez l’homme– PK/PD de population

Toxicolgy letters 2003 138 151-160

Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations

Monte Carlo

Modèles probabilistes (stochastiques)

• Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

Simulations Monte Carlo

– Modèle déterministe

– Modèle Stochastique

Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate)

Donne une seule valeur possible

Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres

Donne une étendue de valeurs probables

moyenneCClairanceDose

Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle

Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo

(valeurs en points fixes remplacées par des distributions

%F

CmoyenneClairanceDose

Dose « couvrant » un certain pourcentage de la population

Log normal distribution:

Uniform distribution:

Distribution des doses : par exemple la NOAEL

Dose distribution

Distribution des doses

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McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients

Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26