La toxicocinétiquedans l’évaluation des risques

Alain Bousquet-Mélou

Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles

ECOLENATIONALEVETERINAIRET O U L O U S E

Les étapes de l’analyse des risques

3. Communication sur le risque

2. Gestion du risque

Identification des dangers

Évaluation de l’expositionCaractérisation du danger

Caractérisation du risque

1. Évaluation des risques

Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition

relation dose/réponseTKTK Estimation quantitative de la

fréquence des effets adverses susceptibles de se produire

dans une population

Apports de la toxicocinétique

1. Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs• Y-a-t-il exposition?• Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il

représentatif de celui de l’espèce d’intérêt?• Interprétation minimale des données

2. Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation• Relation dose/exposition/effet• Extrapolations interspécifiques• Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude• Estimer une dose de référence en prenant en compte

les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)

Apports de la toxicocinétique

Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition

(au sens pharmacocinétique)

Les principales voies d’exposition aux polluants

Sources d’émission

IngestionInhalation Percutané

IngestionInhalation Percutané

Air Eau Sol Aliment

Ingestion InhalationPercutané

Dose interneExposition

Dose externe

Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition

Introduction_PK/PD

click

click

Intro-8

Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets

Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets

DOSE

EFFET EFFET

Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet

Dose externe Dose interne

AUC=dose*biodispo/clairance

Intro-9

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4

Rapport des Dose externe Dose interne

Rapport des AUC

Fre

qu

ency

Intro-10

Comment passer de la dose externe à la dose interne:L’approche PK/PD (TK/TD)

Comment passer de la dose externe à la dose interne:L’approche PK/PD (TK/TD)

Intro-11

Dose titration

Doseexterne

RéponseBoite noire

Doseexterne

RéponsePK PD

Plasma concentrationdose interne:AUC

corps cibles

PK/PD

Une relation fondamentale

Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence

Biodisponibilité

Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé

Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé

PKTKPKTK

PDPD

DL10 =

DL10 - est une variable hybride (PK and PD) et non un paramètre PD

Clairance x EC10

Bioavailability

PD

PK

Détermiation d’une dose de référence 10% (DL10%)

PKPK

De la dose externe à la dose interne ou exposition

Clairance

DosebilitéBiodisponiAUC

Paramètre PKParamètre PK

Variable PKVariable PK

Dose externeDose externe

Dose interneexposition

Dose interneexposition

Intro-15

L’approche PK/PD (TK/TD):un outil d’extrapolation

L’approche PK/PD (TK/TD):un outil d’extrapolation

Intro-16

PK/PD: de l’in vitro à l’in vivo

RéponsePlasmaconcentration

Corps

Medium concentratio

n

Test system

Réponse

In vivo

In vitro

Extrapolation in vitro in vivo

Intro-17

PK/PD: d’une espèce à une autre

RéponsePlasmaconcentration

Espèce1

Plasma concentratio

n

Espèce2Réponse

Modèle animal

Homme

Extrapolation interspécifique

Le fait de reconnaître qu’une dose est une variable PK/PD

donne un outil d’extrapolation interspécifique sous réserve de

faire l’hypothèse que les principaux facteurs de variation

interspécifiques sont PK

• Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets

• Dose = AUC x Cl

AUChomme= AUCrat = =

Dose homme =

Dose rat

Clrat

Dose homme

Clhomme

Clhomme x Dose rat

Clrat

Extrapolation interspécifique

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Dose espèce2 = Dose espèce1 x Cl espèce2

Cl espèce1

• Que faire quand la clairance

de l’homme est inconnue?

• Approche allométrique

Extrapolation de l’animal à l’homme

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Relation allométriqueL

og

par

amet

re

Log PoidsLog y = a + b Log Poidsy = coefficient xPoidsb

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique

Dose espèce2 = Dose espèce1 x a.Pb esp.2

a.Pb esp.1

Extrapolation interspécifiqueLa « loi » des surface

• Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique

• Dosehomme = sf Dosesouris

– sf = (BWhomme/BWsouris)1-b

– b est fixé empiriquement à 0.75

Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs

d’incertitude

KINETICS DYNAMICSKINETICS DYNAMICS

Différences interspécifiques

Variabilité interindividuelle

Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme

moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population

potentiellement sensible

10 10

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité

Les facteurs d’incertitude(de variabilité, de sécurité…)

• Valeur par défaut: 100 ou plus

• Doivent refléter:– La variabilité PK & PD au sein des populations

humaines– L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10)– Incertitude dans les extrapolations liées à la durée

des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence)

– Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)

Les facteurs d’incertitude par défaut:Remplacement par des données expérimentales

• Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut

1. CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme– Données PK

2. CSAF pour le passage toxicodynamique– Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme)

3. CSAF pour la variabilité PK chez l’homme– PK de population

4. CSAF pour la variabilité PD chez l’homme– PK/PD de population

Toxicolgy letters 2003 138 151-160

Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations

Monte Carlo

Modèles probabilistes (stochastiques)

• Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition

Simulations Monte Carlo

– Modèle déterministe

– Modèle Stochastique

Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate)

Donne une seule valeur possible

Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres

Donne une étendue de valeurs probables

moyenneCClairanceDose

Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle

Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo

(valeurs en points fixes remplacées par des distributions

%F

CmoyenneClairanceDose

Dose pour atteindre un certain critère

Log normal distribution:

Uniform distribution:

Distribution des doses

Dose distribution

Distribution des doses

Probabilité d’un effet indésirable (PEI)

• Modèle de régression logistique pour relier l’exposition à la probabilité d’occurrence de l’effet indésirable

Clairance

externeDoseFbfa

e

PEI_

1

1

Dependent variable

Placebo effect

sensitivityIndependent variable

2 parameters: a (placebo effect) & b (slope of the exposure-effect curve)

Peut être prédite par un modèle d’exposition(enquêtes,

surrogates etc)

Peut être prédite par un modèle d’exposition(enquêtes,

surrogates etc)

Variabilité de paramètres physiologiques

• An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations

• Others features– Search optimal solution (e.g.

dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results

Monte Carlo - Home Page

McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients

Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26

Analyse de sensibilité

• Consiste à identifier les facteurs (paramètres, entrées) (X) qui interviennent le plus sur la variabilité de la réponse (Y(X)) et si certains facteurs interagissent entre eux.

• Aide au gestionnaire

Analyse de sensibilité

Contribution la plus importante à

la variabilité

Limites de l’approche Monte Carlo:absence de connaissance a priori sur les

distribution PK & PD

• Connaissances d’expert pour générer des distributions considérées comme typiques

Conclusions

• Apports évidents de la TK

• Mauvaise compréhension de certains concepts fait parfois rejeter l’approche

• Extension des concepts aux biomarqueurs (longues expositions)