La toxicocinétique dans l’évaluation des risques

Avril 2014

Alain Bousquet-Mélou

UMR1331 TOXALIMLaboratoire de Physiologie-Pharmacologie-ThérapeutiqueEcole Nationame Vétérinaire de Toulouse

Les étapes de l’analyse des risques

3. Communication sur le risque

2. Gestion du risque

Identification des dangers

Évaluation de l’expositionCaractérisation du danger

Caractérisation du risque

1. Évaluation des risques

Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition

relation dose/réponseTKTK Estimation quantitative de la

fréquence des effets adverses susceptibles de se produire dans une

population

Les principales voies d’exposition aux contaminants

Sources d’émission

IngestionInhalation Percutané

IngestionInhalation Percutané

Air Eau Sol Aliment

Ingestion InhalationPercutané

Dose ou ExpositionInterne

[Dose ou Exposition] Externe

La (pharmaco)toxicologie

Toxicodynamie

Actiondu toxique sur

l’organisme

Toxicocinétique

Actionde l’organisme sur

le toxique

Population Dose-Response

Mild Extreme

Many

Few

Nu

mb

er o

f In

div

idu

als

Response to SAME dose

Sensitive Individuals

Maximal

Effect

Resistant Individuals

Minimal

Effect

Majority of Individuals

Average Effect

TOXICODYNAMIE

Les étapes de la genèse d’un effet toxique

Réponsetoxique

TOXICOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma

Exposition àl’agent toxique

ConcentrationsBiophase

TOXICODYNAMIE

Réponsetoxique

TOXICOCINETIQUE

ABSORPTION

ELIMINATION DISTRIBUTION

ConcentrationsPlasma

Exposition àl’agent toxique

ConcentrationsBiophase?

Relations dose externe-exposition interne-effet

Dose RéponseBoite noire

Profil deconcentration

DoseRéponse

Toxicocinétique Toxicodynamie

Dose RéponseBoite noire

DoseRéponse

Profil deconcentration

Variabilité toxicocinétique / Variabilité toxicodynamique

A mesurer et à prendre en compte pour la gestion du risque

Relations dose externe-exposition interne-effet

Toxicocinétique Toxicodynamie

variabilité (pharmaco)toxicodynamique

Concentrations plasmatiques en digoxine avec et sans effets toxiques chez l’Homme

Concentrations plasmatiques en phénytoïne chez l’Homme

variabilité (pharmaco)toxicocinétique

Concentrations moyennes après unedose identique de 300 mg

Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris

0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0

2

4

6

8

10

12

14

0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4

Rapport des Doses externes Dose interne

Rapport des AUC

Fre

qu

ency

variabilité (pharmaco)toxicocinétique

ToxicocinétiqueLes étapes du devenir d’un toxique

Etapes du devenir qui conduisent le produit administré de son site d’administration jusqu’à la circulation générale

Répartition du produit administré dans l’organisme à partir de la circulation générale

Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques

Absorption

Distribution

Ensemble des processus qui modifient les structures chimiques des composés administrés- Essentiellement : biotransformations hépatiques

Ensemble des processus qui permettent aux composés administrés de quitter l’organisme.- Excrétion : urinaire, biliaire, salivaire, dans le lait etc…- Métabolisation

Métabolisme

Elimination

Les étapes pharmaco(toxico)cinétiques

Etapes

1 - Absorption 1 - Biodisponibilité

Paramètres PK

Paramètres pharmaco(toxico)cinétiques

2 - Distribution

3 - Métabolisme

4 - Excrétion/Elimination

2 - Volume de distribution,

% de liaison aux protéines plasmatiques

3,4 - Clairance

4 – Temps de demi-vie

L’élimination

18

Pharmacogenetics of metabolism

0 2 4 6 8 10 120

5

10

15

20

25R

es

po

ns

e F

req

ue

nc

y(#

of i

ndiv

idua

ls)

Plasma levels 6 hrs after oral dose

Fast Metabolizers

Harmful Side Effects

Slow Metabolizers

(elevated plasma levels)

Drug Concentration (g/mL)

The emerging field of “Pharmacogenomics” or “Toxicogenomics” offers the potential to identify and protect subsets of people predisposed to toxicity from chemicals or drugs

Typical Population

Identify People with “normal” responses

Identify people with

different chemical/drug

sensitivity

More Sensitive

Less Sensitive

La biodisponibilité

La biodisponibilité décrit comment un principe

actif devient disponible pour produire son action

biologique Quantité disponible

Exprimée en pourcentage de la dose administrée

Vitesse du processus

La biodisponibilité

Lumièreintestinale

Paroiintestinale

Veine porte

Circulationgénérale

intestinal hépatique

fèces

La biodisponibilité par voie orale

foiefoie

METABOLISME

ABSORPTION

ToxicocinétiqueLa relation entre doses externes et expositions internes

La relation qui lietoxicocinétique et toxicodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose = X Exposition interne

Clairance

BiodisponibilitéDose = X AUC

La relation qui lietoxicococinétique et toxicodynamie

Clairance

BiodisponibilitéDose par unité de temps = X Concentration moyenne

Propriétéspharmacodynamiques

Propriétéspharmacocinétiques

La relation issue de l’approche TK/TD :de l’exposition interne observée à la dose externe

Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence

Biodisponibilité

Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)

Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé (NOAEL)

TKTK

TDTD

Clairance

DosebilitéBiodisponiAUC

Paramètre TKespèce/substance

Paramètre TKespèce/substance

Variable TKespèce/substance/voie d’absorption

Variable TKespèce/substance/voie d’absorption

Dose externeDose externe

Dose interneexposition

Dose interneexposition

La relation issue de l’approche TK/TD :de la dose externe observée à l’exposition interne

ToxicocinétiqueQuantification des facteurs d’incertitude

KINETICS DYNAMICSKINETICS DYNAMICS

Différences interspécifiques

Variabilité interindividuelle

Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme moyen et de

l’homme moyen aux sous-groupes de population potentiellement sensible

10 10

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritéde sécurité

Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritéde sécurité

Etudes expérimentales

de TK