Altération des tests hépatiques: attitude diagnostique et prise en

charge

Prof Christophe MorenoService de Gastroentérologie et Hépatopancréatologie

Hôpital ErasmeContacts: Christophe.moreno@erasme.ulb.ac.be

Secrétariat: 02/555.37.14Consultation: 02/555.35.04

Altération des tests hépatiques

• Enzymes de cholestase? Phosphatases alcalines, Gammaglutamyltranspeptidase (γGT)

• Enzymes de cytolyse? Alanine aminotransférase (ALT ou GPT), aspartate aminotransférase (AST ou GOT),+/- γGT

• Atteinte mixte?

• Signes biologiques d’insuffisance hépatique? (albumine, bilirubine, temps de prothrombine)

2 questions…

• Diagnostic? (définir le bilan à réaliser)

• Affection grave? Cirrhose? (évaluation de la fibrose et de la fonction hépatique)

• Aucune valeur des transaminases dans l’évaluation de la sévérité!!!

Approche diagnostique d’une cytolyse hépatique

• Atteinte aiguë ou chronique? Atteinte aiguë en général ALT ≥ 10 N

• ALT > AST?

• Rôle de l’anamnèse, histoire clinique:

– Consommation de médicaments, toxiques, alcool?

– Comportements à risque (actuels et/ou anciens): HBV, HCV?

– Histoire familiale, arthralgies: Wilson, hémochromatose

– Arthralgies, affections auto-immunes? HAI

– Décompensation cardiaque, troubles du rythme… foie cardiaque

– Syndrome métabolique? NAFLD ou hépatopathiedysmétabolique

• Apports de l’examen physique:– Recherche de signes de cirrhose (angiomes stellaires, érythème

palmaire, ictère, flapping…)

– BMI, périmètre ombilical, TA

• Bilan complémentaire biologique:– Signes biologiques d’insuffisance hépatique: PTT, albumine, bilirubine,

GB, plaquettes

– Maladie virale: Ag HBs, sérologie HCV

– Syndrome métabolique: cholestérol, HDL, Triglycérides, glycémie à jeûn

– Ferritine, saturation en transferrine

– IgG, IgA, IgM, auto-Ac

– Céruloplasmine, cuivre urinaire, alpha 1 anti-trypsine

Approche diagnostique d’une cytolyse hépatique

• Échographie hépatique + Doppler: – Morphologie hépatique (très peu sensible pour le diagnostic de

cirrhose)

– Signes d’hypertension portale: splénomégalie, flux porte

– Hyperéchogène? Stéatose

– Veines hépatiques? Foie cardiaque, Budd-Chiari…

– Voies biliaires? Vésicule biliaire?

• Biopsie hépatique:– Préciser les cas idiopathiques

– Estimer la sévérité et les lésions associées

Approche diagnostique d’une cytolyse hépatique

Evaluation de la sévérité d’une maladie hépatique chronique

Toutes les maladies chronique du foie mènent

à la fibrose/cirrhose

Gold standard: Biopsie hépatique

• Précise le degré de fibrose, les lésions associées, et l’étiologie

Approche moderne: Évaluation non invasive de la fibrose hépatique

Quelles techniques?

• Tests sanguins

• Elastographie (Fibroscan®)

• Tests génétiques?

Electronique spécifiqueCarte d'acquisition des ultrasonsTraitement de signal numérique

Ordinateur intégréBase de données patientsMesure de l'élasticité

FibroScan®

2.5 cm

4 cm

1 cm

Volume exploré

La sonde induit une onde mécanique à travers le foie

La sonde mesure la vitesse de propagation de l’onde sur 4 cm de long

PBH: 1/50000 du foieFibroScan: 1/500 du foie

• Les mesures sont réalisées sur le lobedroit du foie par voie intercostale.

• Le patient est allongé sur le dos avecle bras droit relevé derrière la tête.

• La sonde doit être perpendiculaire àla surface de la peau.

• La pression exercée par l'opérateurest contrôlée.

• Réaliser l’examen au moins deuxheures après un repas.

• Si le patient est stressé, il peut être utile de faire les mesures en apnée.

• Ne nécessite peu d’apprentissage(Boursier, AASLD 2006)

L’examen

Comment interpréter une valeur d’élasticité?

Quelles indications?

• Screening: évaluation initiale de la fibrose

hépatique d’une hépatopathie chronique

• Suivi: de l’évolution de la fibrose au cours du

temps, de l’effet d’un traitement

• Screening de signes d’hypertension portale:

peu sensible

Dans quelles pathologies?

• HCV

• Maladie alcoolique du foie

• HBV

• NAFLD

• Autres hépatopathies chroniques

Remarques importantes

• D’autres facteurs que la fibrose influencent les valeurs d’élastographie

• Les cutoffs définissant la présence d’une fibrose significative ou d’une cirrhose varient selon les pathologies

• La combinaison des 2 tests est meilleure que l’utilisation d’un seul test

• Nécessité d’une « consultation de fibrose hépatique »!!!

• Définition: Diminution du débit de bile dans le duodénum; PAL > 2N

• Différencier cholestases intrahépatique et extrahépatique

Approche diagnostique d’une cholestase

Obstacles extra hépatiques

Causes et conséquences

– Lithiase

– Tumeur

– Inflammation

– Cicatrice

– parasitose

– Prolifération

cholangiolaire

– Fibrose

– Cirrhose

biliaire

secondaire

Mécanismes

cholestase intrahépatique

• Atteinte :

– hépatocytes,

– canalicules,

– canaux

– …et vasculaire

• Anamnèse: médicaments?; Histoire familiale?

(cholestase familiale); Autres pathologies auto-

immunes? (CBP); maladie inflammatoire chronique de

l’intestin? (Cholangite sclérosante)

• Examen physique: ictère?; signes cliniques de

cirrhose? Prurit?

• Bilan complémentaire biologique:

– PAL, GGT, AST, ALT, bilirubine totale, conjuguée, non conjuguée

– Auto-Ac (anti-mitochondries), IgG, IgA, IgM

– Signes biologiques d’insuffisance hépatique: PTT, albumine,

bilirubine, GB, plaquettes

Approche diagnostique d’une cholestase

• Échographie hépatique :

– Examen de première intention, non invasif

– Recherche d’une dilatation des voies biliaires

– Sensibilité recherche dilatation: 50 à 90%

• Cholangio-IRM:

– Examen beaucoup plus sensible

– Visualisation des voies biliaires intra- et extra-hépatiques

– Examen de deuxième intention

Approche diagnostique d’une cholestase

CPRM normale Plan coronal

CCK extra-hepatiqueImage de fusion entre la CPRM et la diffusion avec le nodule tumoral au niveau du stop

PSC CPRM plan coronal et axial

• Biopsie hépatique:

– Diagnostic des lésions intra-hépatiques (granulomes? Infiltrat péricanalaire? Destruction canalaire?)

– Signes indirects d’obstacle extra-hépatique

– Évaluation de la sévérité des lésions et de l’importance de la fibrose hépatique

Approche diagnostique d’une cholestase

Évaluation sévérité: rôle des tests non invasifs dans les maladies hépatiques cholestatiques?

• Fibrotest: mal validé

• Fibroscan:

– Bien validé pour la CBP (cholestase intra-hépatique)

– Augmentation des valeurs d’élastographie par la cholestase extra-hépatique!

Augmentation isolée des γGT

• Marqueur de cholestase très sensible (>PAL)

• Stéatose (excès pondéral, diabète): échographie

• Éthylisme chronique

• Médicaments ayant des propriétés d’induction enzymatique

• Hyperthyroïdie: tests thyroidiens

• Chez sujets sains!

• En pratique: anamnèse (OH, médicaments), biologie (TSH…bilan cholestase), échographie, suivi biologique

Cas 1

• Homme 30 ans

• Biologie de « checkup »

• ALT 55 (N<45)

• Hématologie, coagulation, iono, fonction rénale normal, autres enzymes normales

• Anamnèse: sarcome à l’âge de 1 an, traité radio-CT, nécessité transfusion probable

• Alcool occasionnel, pas d’autre antécédent

• Examen clinique:178 cms, 70 kgs, pas d’obésité abdominale, pas de signe de maladie chronique du foie, TA normale

?

Quel bilan?

1. Rien car Transaminases peu élevées, suivi à 3 mois

2. Complément de biologie seul (sérologie HCV, AgHBs, lipides, glycémie, ferritine, IgG, auto-Ac)

3. Échographie du foie seule

4. 2+3

Bilan complémentaire

• Biologie: anti-VHC +, Ag HBs -, Ac anti HBc –

Ferritine normale, lipides nx, glycémie normale, IgG nl, auto-Ac -

• Echo hépatique + Doppler foie: morphologie normale, vaisseaux perméables, rate de taille normale

Anticorps anti-VHC négatifs

• Le patient n’a jamais été infecté

Dépistage : Ce qu’il faut savoir sur les

anticorps anti-VHC

Anticorps anti-VHC positifs

• Quelle signification ?

• Si la sérologie est positive, cela veut-il dire que

• Le patient a été infecté

• Le patient a une infection

chronique ?

• Le patient est guéri ?

• Le patient sera protégé contre une

nouvelle infection

OUI

?

?

NON

Anticorps anti-VHC négatifs

• Le patient n’a jamais été infecté

Dépistage : Ce qu’il faut savoir sur les

anticorps anti-VHC

Anticorps anti-VHC positifs

• Quelle signification ?

• Si la sérologie est positive, cela veut-il dire que

• Le patient a été infecté

• Le patient a une infection

chronique ?

• Le patient est guéri ?

• Le patient sera protégé contre une

nouvelle infection

OUI

Pour savoir si le patient est soit

guéri, soit porteur d’une

infection chronique, la sérologie

devra être suivie d’un test

complémentaire, la PCR.

?

?

NON

Hépatite C : Histoire naturelle de la maladie

9 patients sur 10 sont

asymptomatiques pendant la phase

aiguë de l’infectionInfection aiguë

20 % guérison spontanée 80 % infection persistante

Pas de guérison

spontanée après

passage à la chronicitéHépatite C Chronique

Stable – Non évolutive Variable – Evolutive

FibroseCirrhose

20 % ( après 20 ans)Les facteurs influençant la progression

vers la cirrhose sont : l’âge au moment

de la contamination > 50 ans, la

consommation d’alcool, de tabac1 et de

marijuana2

Décompensation hépatique Hépatocarcinome

5% par an 3% par an

L'infection devient persistante si le

virus est toujours présent 6 mois

après l'infection aiguë

Sévère – Agressive

Bilan complémentaire réalisé

• PCR + génotypage: Génotype 1b

1.000.000 UI/ml

?

1. Pas de bilan complémentaire car maladie n’est pas grave (biologie, échographie, examen physique) et patient jeune

2. Référer à un Gastroentérologue pour avis

3. Fibroscan/fibrotest (« consultation fibrose hépatique »), référer à un gastroentérologue spécialisé en hépatologie pour avis concernant indication traitement

• Fibroscan: 15 kPa

• Fibrotest: 0,88

• Biopsie foie percutanée: A2F4 (cirrhose)

• OGD: pas de varice oesophagienne

Traitement?

• Non, cela ne marche pas et donne plein d’effets secondaires

• Non, c’est trop tard car il a déjà une cirrhose

• Oui, pour empêcher la maladie d’évoluer vers une cirrhose décompensée ou un hépatocarcinome, et espérer une « réversion de la cirrhose »

• L’interféron alpha pegylé :– L’interféron alpha est une cytokine qui inhibe la réplication

virale et active l'élimination des hépatocytes infectés– La conjugaison de l'interféron à du polyéthylène glycol (PEG)

permet d'obtenir une concentration plasmatique stable et prolongée

– Injection sous-cutanée : 1x/semaine

• La ribavirine :– Est un analogue à la guanosine qui exerce une activité antivirale

à large spectre– Prise orale : 2x/jour– La dose doit être adaptée en fonction du poids et du génotype

infectant

Traitement

Le traitement de l’hépatite C repose sur une bi-thérapie :

Manns et al., Lancet 2001

Sustained Viral Response

by genotypes:PegInterferon + Ribavirine

61

48

88

0

20

40

60

80

100

% S

VR

Overall Genotype 1 Genotype 2-3

Adapted from Manns MP et al. Nat Rev Drug Discovery. 2007;6:991-1000.

New Oral Small Molecule Antivirals in Development for the Treatment of HCV

Drug name Drug class Preclinical Phase I Phase II Phase III

MK-0608 (Merck)

R7128 (Pharmasset & Roche)

NIM811 (Novartis)

ITMN-191 (InterMune & Roche)

MK-7009 (Merck)

BI12202 (Boehringer)

R1626 (Roche)

DEBIO-025 (Debiopharm)

Celgosivir (Migenix)

Telaprevir (Vertex Pharmaceuticals)

Boceprevir (Schering-Plough)

TMC435350 (Tibotec & Medivir)

Nucleoside polymerase inhibitor

Nucleoside polymerase inhibitor

Cyclophilin inhibitor

Protease inhibitor

Protease inhibitor

Protease inhibitor

Nucleoside polymerase inhibitor

Cyclophilin inhibitor

a-glucosidase inhibitor

Protease inhibitor

Protease inhibitor

Protease inhibitor

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

X

Boceprevir Lead-in Paradigm Telaprevir Consolidation Paradigm

Sprint 1*

US/Canada/Europe

Prove 1**

US

Prove 2**

Europe

P/R

Control

48 Wk

SVR 12

Lead-in

and 28

wks (P/R

P/R/B)

SVR 24

Lead-in

and 48

wks (P/R

P/R/B)

SVR 12

P/R

Control

48 Wk

SVR 24

P/R/T1

(12+12)

24 Wk

SVR 24

P/R/T2

(12+24)

36 Wk

SVR 24

P/R

Control

48 Wk

SVR 24

P/R/T1

(12+12)

24 Wk

SVR 24

38% 56% 74% 41% 61% 67% 48% 68%

Increase SVR vs. P/R Control

18% 36% 20% 26% 20%

Nouvelles molécules: Résultats

• Admis pour ascite et OMI évoluant depuis 2 mois

• Biologie: PTT 58% bilirubine 2.6 mg/dlAFP 36.9 ng/ml PCR HCV +

• Echograhie hépatique: ascite, Tumeur foie multisegmentaire, thrombose de la veine porte

• Traitement: palliatif

• Pronostic: catastrophique

10 ans plus tard…

Suivi d’une cirrhose

• Biologie / 6 mois: fonction hépatique (PTT, INR,

Bili totale, albumine, plaquettes, fonction rénale),

Alpha-foetoprotéine

• Échographie / 6 mois: tumeur? Ascite?

• OGD / 1-2 ans: varices oesophagiennes?

• Homme de 25 ans, originaire du Vietnam, enfant adopté, vit en Belgique depuis 20 ans

• Son frère et sa soeur ont eu une vaccination contre l’hépatite B à la naissance. Lui ne le sait pas ..

• Pas de plaintes .Souhaite connaître son status Hep B• Anamnèse: Pas d’alcool, pas de comportement à risque, pas

de prise médicamenteuse• Examen physique normal

Cas 2

Bilan biologique complémentaire?

• Anti-HBs seul?

• Transaminases, AgHBe, Ac anti-HBe, Ag HBs, Ac anti-HBs, HBV DNA?

• Transaminases, Ag HBs, Ac anti-HBc, Ac anti-HBs?

• ALT 31 UI/L, Ag HBs +, Ac anti-HBc +, Ac anti-HBs –

• Bilan complémentaire:

– Ag HBe +; Ac anti-HBe -; HBV DNA 109 UI/ml; AFP Nle

– Échographie hépatique: normale

– Fibrotest = 0.04; Fibroscan: 4 kPa

– ALT 6 mois plus tard: 28 UI/L

Bilan biologique complémentaire

A QUOI AVONS-NOUS AFFAIRE ??

1. Porteur sain du virus B ?

2. Un immunotolérant ?

3. Une hépatite chronique B liée au virus

sauvage ?

4. Une hépatite chronique B liée au virus mutant

pre-core ?

PROFIL BIOLOGIQUE DES PORTEURS DU VHB

Porteur sain

Immuno

tolerant

Hep Chron

Virus sauvage

Hep chron mutant precore

Ag HBe - + + -

Anti HBe + - - +

ALT N N

HBV DNA ≤2.000 20.000- 20.109 > 20.000 > 2.000

Traitement? NON parfois OUI OUI

FOLLOW UP !!!!! (profils changeants)

HBV DNA

<300 copies/mL

ALT

normalisation†

HBeAg

seroconversion‡

HBsAg loss

Baraclude 0.5 mg (n=354)

LVD 100 mg (n=355)

80%

87%

31%

5%

39%

79%

26%

3%

Perc

en

t o

f p

ati

en

ts

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100p<0.0001

p=0.0056

p=NS

p=NS

Cumulative confirmed* results for Baraclude showed a

higher rate of undetectable viral load (<300 copies/ml) and

ALT normalisation† vs. lamivudine up to 96 weeks of treatment

Nucleoside-naïve cohort (HBeAg(+) & HBeAg(-)):

1.2% genotypic Baraclude resistance through 6 years

1

N=663

2

N=278

3

N=149

4

N=120

0

5

10

15

Cu

mu

lati

ve p

rob

ab

ilit

y (

%)

0.20.2 0.50.5 1.21.2 1.21.2

5

N=108

1.21.2

Years

• HBV DNA <300 copies/mL in 94% of Year 6 patients (N=99)

• HBV DNA <300 c/mL at last on-treatment visit in 89% of those discontinuing

ETVr*=LVDr* (M204V/L180M) +T184, S202 and/or M250 substitutions

* ETVr = Baraclude resistance LVDr = lamivudine resistance

6

N=99

1.21.2

Adapted from Tenney DJ, et al. Entecavir Maintains a High Genetic Barrier to HBV Resistance Through 6 Years in

naïve Patients. Oral presentation at EASL. April 22 - 26, 2009; Copenhagen, Denmark.

Ishak

fibrosis score

1

2

3

4

88% of patients experienced regression of fibrosis†

with long-term Baraclude treatment*

5

6

Missing

0

N=57

Pati

en

ts (

N)

10

20

30

40

50

60

Baseline Week 48 Long-term*0

* Median time of long-term biopsy: 6 years (range: 3–7 years)

† Ishak Fibrosis Score improvement defined as > 1 point decrease from baseline

Liaw Y-F, et al. AASLD, October 31 - November 4, 2008, San Francisco, USA. Poster 894. Hepatology 2008;48: 706A.

• Femme 61 ans, antécédent de dépression

• Sa soeur souffre d’une hépatopathie X• Pas de plaintes. Notion d’altération des tests hépatiques

depuis 2 ans

• Anamnèse: Pas d’alcool, Citalopram, Xanax, pas de prurit

• Examen physique: BMI 31, pas d’ictère

• Biologie: ALT 38 UI/L (N<34), AST 36 UI/L (N<34), γGT: 400 UI/L (N>40), PAL 724 UI/L (N<240)

Cas 3

Cas 3: cholestase > cytolyseBilan complémentaire

• Biologie: bili T: 1.1 mg/dl (N<1.2), Ig G, IgM, IgA nles, FAN 1/5000, Ac anti-mitochondries: 1/640, PTT nl, plaquettes nles, albumine nle

• Échographie abdominale: Voies biliaires d’aspect normal, morphologie hépatique normale

• CPRM: non réalisée

• Fibroscan: 12 kPa, fibrotest: 0.85

• Biopsie foie: présence de granulomes, destruction canalaire et infiltration des canaux biliaires par des cellules inflammatoires, fibrose avancée (F3)

Diagnostic retenu: cirrhose biliaire au stade précirrhotique

Traitement: acide ursodésoxycholique 15 mg/kg/jour

Suivi: biologique, évolution fibrose

• Jeune fille de 25 ans revenant d’un voyage en Inde d’1 mois avec son compagnon

• Depuis 8 jours: nausées, diarrhées et pyrexie 39°C, puis ictère

• Pas d’antécédent particulier, pas de prise médicamenteuse sauf paracétamol 1g/jour depuis 1 semaine

• Examen physique: ictère, pas d’organomégalie ni adénopathies

Cas 4

• Interrogatoire policier:– Prise de médicaments, toxiques, drogues…?

– Comportement à risque pour hépatite virale?

– Comment va son compagnon?

– Histoire personnelle ou familiale d’affection auto-immune?

• Biologie:– ALT: 1000 → 4000 → 5500 UI/L

– Bilirubine totale: 3,5 → 5 → 9 mg/dL

– PAL 1.5 N, GGT 1.5 N

– Hémogramme normal

– PTT: 80 → 60 → 40%

– IgM anti-HAV neg, AgHBs neg, IgM anti-HBc neg, anti-HCV neg, auto-Ac neg

• Echographie hépatique + Doppler: normal

Cas 4

Que faire???

• Hospitaliser la patiente dans un centre de Transplantation hépatique

• Compléter la mise au point: exclure hépatite herpétique, interrogatoire policier pour les médicaments, bilan auto-immun complet, rechercher Wilson, exclure foie cardiaque

• Biopsie de foie transveineuse à envisager

Cas 4: que faire???

BIOPSIE DE FOIE PAR VOIE TRANSVEINEUSE

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

18

/09

/20

07

19

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/20

07

20

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/20

07

21

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23

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07

24

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25

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27

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28

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29

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/20

07

30

/09

/20

07

1/1

0/2

00

7

2/1

0/2

00

7

3/1

0/2

00

7

4/1

0/2

00

7

5/1

0/2

00

7

6/1

0/2

00

7

7/1

0/2

00

7

8/1

0/2

00

7

9/1

0/2

00

7

10

/10

/20

07

11

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13

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23

/10

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07

24

/10

/20

07

25

/10

/20

07

ASAT

ALAT

EVOLUTION DES ALT ET DES AST

Penser à l’Hépatite virale E : 50 % des hépatites virales en Inde ; possible chez les autochtones en Belgique ,France ,Hollande ….Incubation : 2-8 semainesFulminante avec décès ds 1-3 % , 25 % chez femme enceinteRésolution en 6 semaines; chronicité si immunodépression∆∆ avec Hep A

Elevation aigue des ALT

Checker facteurs • virus A,B,C,E

de risque • toxiques ,médicts• alcool• calculs biliaires• foie cardiaque

US foie,vésicul,voies biliaires

ALT > 10 LSN ALT > 50-100 LSN ALT < 10 LSN

• hepatite virale• hepatite médict.• foie cardiaque• migration lithiasique• steatoe microvacuol.• Budd-Chiari• Wilson• Hépatite auto-immune

• paracetamol• virus herpès• foie cardiaque• Amanite phalloide

• hepatitie C,E, CMV, EBV• hepatite alccool/médict.• hépatite autoimmune

• stéatose macrovacuol. • Wilson• hemopathie, métastases

LSN= limite sup.de la normale

Conclusions

• Toute altération des tests hépatiques mérite un complément de mise au point

• En aucun cas, le taux des transaminases n’évalue la sévérité de la maladie!!!

• Dans la mise au point, outre l’origine de l’altération des tests hépatiques, le degré de sévérité de la maladie doit être évalué (tests non invasifs)

Merci de votre attention

Questions?