TRANSCRIPTION DES DÉBATS · métastases hépatiques du cancer colorectal. Ce registre s’est fait dans 10 centres et a inclus 397 patients ayant des métastases hépatiques du cancer

CNEDiMTS Du 5 novembre 2019

THERASPHERE - Microsphères de verre d’yttrium-90 (6082) - Demande de modification des conditions d’inscription (LPP)

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TRANSCRIPTION DES DÉBATS

HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ

CNEDiMTS

Mardi 25 septembre 2018

AVERTISSEMENT En application des articles L. 1451-1-1 et R. 1451-6 du code de la santé publique, la HAS réalise un enregistrement des séances de la commission de la transparence (CT), de la Commission d’évaluation des dispositifs médicaux et des technologies de santé (CNEDIMTS) et de la Commission évaluation économique et santé publique (CEESP). Pour en faciliter la communication et la compréhension, la HAS a fait le choix de recourir à une transcription des débats par l’intermédiaire d’une société prestataire. Cette prestation associe une saisie directe des débats par sténotypie et une transcription assistée par ordinateur ainsi qu’une relecture médicale. L’objet de cette transcription est de permettre de tracer le déroulé des débats dans un souci de transparence et non de fournir une information scientifique validée. En effet, malgré le professionnalisme de cette prestation, il peut persister dans le texte final des incongruités ou des inexactitudes liées à l’usage d’un vocabulaire hautement spécialisé ou à la nature même des échanges verbaux. La HAS n’effectue aucune validation de ces documents. La HAS rappelle que les seuls documents validés et opposables sont le procès-verbal de la séance et l’avis définitif de la Commission qui sont mis en ligne sur le site de la HAS. Pour la publication des transcriptions, et dans un but de protection du secret industriel et commercial, certains mots peuvent avoir été occultés. Les occultations éventuelles sont de la responsabilité de l’entreprise exploitant le produit évalué. Toute reprise d’un ou plusieurs extraits d’une transcription doit être accompagnée d’une mention en précisant la source et respecter la législation sur la publicité. Les membres des commissions s’expriment à titre personnel dans le cadre de leur mission d’expertise. Les agents de la HAS (chefs de service, adjoints, chefs de projet) représentent l’institution et s’expriment en son nom. La HAS rappelle que la connaissance des propos tenus en séance par les membres des commissions et les agents de la HAS ne peut en aucun cas justifier des contacts directs de quelque nature que ce soit avec ces personnes, lesquelles sont tenues à une obligation de confidentialité conformément à l’article R. 161-85 du code de la sécurité sociale.

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HAUTE AUTORITÉ DE SANTÉ

CNEDiMTS

Mardi 5 novembre 2019

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1. THERASPHERE - Microsphères de verre d’yttrium-90 (6082) - Demande de modification des conditions d’inscription (LPP)

Mme LE PRÉSIDENT.- Il s’agit d’un dispositif médical que nous avions déjà vu : THERASPHERE.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Il s’agit, pour le dispositif dont il est question, de microsphères en verre injectées par voie intra-artérielle à l’aide d’un cathéter, destinées à être implantées dans la tumeur. Ces microsphères sont non métabolisées donc restent de façon permanente une fois implantées.

Cette technique est appelée radioembolisation ou technique de radiothérapie sélective interne consistant à introduire les sources radioactives au contact voire au sein même de la tumeur grâce à ces microsphères.

THERASPHERE a été inscrit avec une indication dans le carcinome hépatocellulaire en 2018. Aujourd’hui, il s’agit d’une demande de modification d’inscription, en demandant 3 nouvelles indications, que je vais vous décliner par la suite, dans les métastases hépatiques du cancer colorectal et deux indications en 1ère et en 2ème ligne dans le cholangiocarcinome intrahépatique.

La première indication revendiquée est dans les métastases hépatiques du cancer colorectal en échappement thérapeutique. Les patients doivent répondre à l’ensemble des critères suivants : • Des métastases hépatiques du cancer colorectal, MHCCR, à prédominance intrahépatique ; • Un état général conservé (indice fonctionnel ECOG = 2) ; • Une charge tumorale < 50 % ; • Des patients réfractaires ou intolérants à un traitement systémique par chimiothérapie.

La progression sous chimiothérapie doit être documentée

L’ASA revendiquée dans cette indication est de niveau IV. Le comparateur est la prise en charge palliative sans chimiothérapie par un traitement symptomatique adapté.

La deuxième indication indiquée est dans le cholangiocarcinome intrahépatique non résécable au diagnostic ou lors d’une récidive après résection avec ou sans association à une chimiothérapie chez des patients présentant : • Un état général préservé ; • Un dysfonctionnel ≤ 1 lorsqu’ils sont traités par THERASPHERE en association à une

chimiothérapie concomitante ou un dysfonctionnel ≤ 2 lorsqu’ils sont traités par THERASPHERE seul ;

• Une absence de diffusion extrahépatique significative documentée ; • Une charge tumorale< 50 % ;

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• Un stade Child Pugh A ou B.

L’ASA revendiquée dans cette indication est de niveau III. Le comparateur est la chimiothérapie ou le traitement symptomatique adapté pour les patients non éligibles à une chimiothérapie.

La troisième indication est toujours dans le cholangiocarcinome intrahépatique dans le traitement palliatif de deuxième ligne des cholangiocarcinomes intrahépatiques, réfractaires à la chimiothérapie, non résécables au diagnostic ou lors d’une récidive après résection, sans association, chez des patients présentant : • Un état général préservé (indice fonctionnel ≤1) ; • Une charge tumorale ≤ 25 % et bilirubinémie ≤ 2 mg/dL.

L’ASA revendiquée est de niveau III. Le comparateur est la prise en charge palliative sans chimiothérapie par un traitement symptomatique adapté.

Le fabricant revendique l’encadrement de THERASPHERE en 2018 pour le carcinome hépatocellulaire. Il ajoute la mention qui apparaît ici en rouge, en proposant le même encadrement avec l’ajout d’une RCP spécialisée dans le cholangiocarcinome intrahépatique.

Je vais vous refaire l’historique des avis de la Commission puisque, actuellement, il y a deux produits qui sont des microsphères chargées en yttrium – THERASPHERE et SIR-SPHERES – pour lesquels la Commission a déjà rendu plusieurs avis successifs.

SIR-SPHÈRES est le premier dispositif vu par la Commission en 2009 qui lui a octroyé un SA insuffisant ainsi qu’en 2010, insuffisant. En 2015, il a obtenu un Service Attendu suffisant ainsi qu’en 2018 également.

En 2011, THERASPHERE a obtenu un Service Attendu insuffisant et en 2018 un SA suffisant dans le carcinome hépatocellulaire.

Je vous synthétise ici les avis rendus pour SIR-SPHÈRES qui est venu en 2009 avec une revendication de plusieurs indications, dont les métastases hépatiques du cancer colorectal. Les données étaient composées de 5 études dans le MHCCR, dont 2 randomisées, multicentriques, chez 74 et 21 patients à 3 ans et 26 mois. Le premier essai comparait une chimiothérapie intra-artérielle hépatique plus de la radioembolisation vs de la chimiothérapie intra-artérielle hépatique seule ; l’autre étude comparait la chimiothérapie plus radioembolisation vs chimiothérapie seule. Il y avait également 3 études non comparatives. La commission avait octroyé un Service Attendu insuffisant.

Ils sont revenus en 2010 dans les mêmes indications de métastase hépatique du cancer colorectal avec 4 nouvelles études dans le MHCCR, dont :

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• 1 étude randomisée, ouverte, avec 44 patients comparant la chimiothérapie associée à de la radioembolisation vs la chimiothérapie seule ;

• 1 étude comparative non randomisée de 2 cohortes appareillées ; • 1 étude non comparative ; • 1 étude ouverte de phase 1.

La commission avait octroyé un Service Attendu insuffisant avec une prise en charge dérogatoire par l’article L.165-1-1.

En 2015, le laboratoire revendique de nouveau l’indication des métastases hépatiques du cancer colorectal et a obtenu un Service Attendu suffisant avec une ASA IV par rapport aux traitements symptomatiques adaptés. Ils avaient 6 nouvelles études dans le MHCCR, dont : • 1 étude comparative, rétrospective, non appareillée, radioembolisation vs symptômes

adaptés, meilleur support ; • 4 études rétrospectives non comparatives ; • 1 étude prospective monocentrique non comparative.

En 2018, SIR-SPHÈRES a également obtenu l’indication du traitement palliatif des carcinomes hépatocellulaires avec un Service Attendu suffisant et une ASA IV par rapport aux traitements symptomatiques adaptés.

THERASPHERE a obtenu de la Commission un Service Attendu insuffisant dans le carcinome hépatocellulaire en 2011. En 2008, il a obtenu un Service Attendu suffisant dans le traitement palliatif du carcinome hépatocellulaire du stade BC avec une ASA IV par rapport aux traitements symptomatiques adaptés. Il revient aujourd’hui, avec 3 nouvelles indications, dont les métastases hépatiques du cancer colorectal, octroyé pour SIR-SPHÈRES dans l’indication affichée à l’écran avec une demande d’EPI pour le renouvellement.

Données non spécifiques

Les données fournies aujourd’hui pour THERASPHERE sont des données d’abord non spécifiques. Nous avons des revues systématiques et des méta-analyses. Je reprends ici la revue systématique ZHEN dans le cholangiocarcinome intrahépatique non résécable. Les autres revues systématiques et méta-analyses dans les métastases du cancer colorectal avaient pour objectif de comparer différents traitements et ne permettaient pas de conclure au traitement optimal.

Pour le cholangiocarcinome intrahépatique, nous avons d’autres revues systématiques moins récentes. Celle-ci est la plus récente et incluait 16 publications qui n’étaient que des études non comparatives rapportant une survie globale de 14,3 mois et un taux de réponse de 77,2 mois.

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Les données intégrées sont de faible qualité méthodologique puisque ce sont des études uniquement non comparatives et majoritairement rétrospectives et avec une population de patients très hétérogène.

Nous avons à disposition également le registre SIRT. Le laboratoire nous a fourni la publication White et al., reprenant les données de ce registre qui avait été demandé par le NICE pour les métastases hépatiques du cancer colorectal. Ce registre s’est fait dans 10 centres et a inclus 397 patients ayant des métastases hépatiques du cancer colorectal. Majoritairement, les patients avaient un indice ECOG de 0-1 et pas de métastases extrahépatiques dans presque 80 % des cas, ils avaient reçu 2 ou 3 lignes de chimiothérapie. La survie globale rapportée par ce registre est de 7,6 mois et la survie sans progression de 3 mois.

Le registre apporte également des données dans le cholangiocarcinome intrahépatique, mais elles ne figurent pas dans cette publication.

En termes de recommandations dans les métastases hépatiques du cancer colorectal, nous avons des recommandations françaises récentes, de 2019, indiquant : « La place de la radioembolisation dans la stratégie thérapeutique est en situation palliative en cas de maladie hépatique prédominante résistante à la CT systémique »

Il y a également des recommandations européennes de 2016, considérant que « la radioembolisation doit être envisagée chez les patients avec une maladie limitée au foie et résistant aux traitements disponibles par chimiothérapies ».

Les recommandations du NICE sont plus anciennes, de 2013, et indiquaient que pour les MHCCR non résécables, la radiothérapie interne sélective a un bénéfice potentiel en échappement thérapeutique, mais que des données complémentaires sont nécessaires pour démontrer son efficacité. Elle ne devrait être utilisée que dans un contexte de recherche clinique.

Des recommandations européennes de 2016 indiquent que « la radioembolisation doit être considérée comme un traitement palliatif chez les patients avec CCi non opérable (après 1ère ligne de chimiothérapie). Les patients doivent par ailleurs être encouragés à participer à des essais cliniques ».

Les recommandations européennes EASL de 2016 disent que « la radioembolisation ne peut être recommandée comme un traitement standard dans le CCi inopérable ».

Enfin, le thésaurus de cancérologie digestive de 2014 dit que « des résultats de phase II suggèrent l’efficacité et la tolérance de la RE chez des patients en échec de CT. Ces résultats doivent être confirmés par des études prospectives randomisées. »

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Données spécifiques

Dans la première indication pour les métastases hépatiques du cancer colorectal en échappement thérapeutique, nous disposons de 3 études comparatives.

Étude Mulcahy : étude non comparative, prospective, monocentrique, réalisée chez 72 patients ayant tous des MHCCR non résécables. Une majorité avait • Un indice fonctionnel ECOG ≤ 1 ; • Une charge tumorale majoritairement ≤ 25 % dans 78 % des cas ; • Une présence de métastases extrahépatiques dans 40 % des cas ; • Tous avaient des antécédents de traitement par chimiothérapie systémique ou thérapie ciblée.

Les résultats sont sur une durée médiane de 26,2 mois. La survie globale rapportée est de 14.5 mois. Dans cette étude, les taux de réponse sont rapportés selon les critères OMS.

Étude Lewandowski : étude non comparative, prospective, monocentrique, réalisée chez 214 patients ayant : • Des MHCCR non résécables et réfractaires aux chimiothérapies ; • Le score ECOG était un indice fonctionnel majoritairement ≤ 1 ; • Une charge tumorale ≤ 25 % ; • La présence de métastases extrahépatiques dans 40 % ; • Des antécédents de traitement par chimiothérapie, ou thérapie ciblée, traitement

locorégional.

Le suivi n’est pas rapporté pour cette étude. La survie globale rapportée est de 10,6 mois.

Étude Hichey : étude non comparative, rétrospective, multicentrique dans 8 centres. Elle reprenait notamment les résultats de la précédente étude que je viens de présenter avec 214 patients. Les patients avaient : • Des MHCCR non résécables, réfractaires aux chimiothérapies ; • Un Indice fonctionnel ECOG majoritairement ≤ 1 ; • Une charge tumorale ≥ 25 % dans la majorité des cas ; • Dans 40 %, les patients avaient des métastases extrahépatiques et avaient des antécédents de

traitement par chimiothérapie ou thérapie ciblée.

Le suivi n’est également pas rapporté et la survie globale est la même que précédemment c’est-à-dire 10,6 mois.

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Dans la deuxième indication revendiquée de cholangiocarcinomes intrahépatiques en 1ère ligne chez les patients naïfs, non résécables ou lors d’une récidive après résection avec ou sans chimiothérapie.

3 études sont fournies, dont 2 études non comparatives et 1 étude comparative non randomisée.

Étude Edeline de 2015 : cohorte rétrospective, monocentrique de 24 patients traités par radioembolisation ayant : • Un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable • Une diffusion extrahépatique absente ou limitée ; • Un ECOG ≤ 1 ; • Une charge tumorale ≤ 50 % ; • Sans cirrhose ou avec un Child-Pugh A.

Ces patients sont comparés à un groupe contrôle d’une sélection de 33 patients issus de l’étude ABC-02 dans le bras qui ne recevait que la chimiothérapie sur 200 cas d’un des deux bras de l’étude ABC-02.

Cette étude rapporte une survie globale non atteinte dans le groupe traité avec une survie globale de 17,7 mois dans le groupe chimiothérapie. Une survie sans progression de 16 mois dans le groupe radioembolisation plus chimiothérapie, et une survie sans progression de 11,3 mois. Cependant compte tenu de la méthodologie de cette étude, la comparabilité des groupes n’est absolument pas assurée. Il y a un biais de sélection donc les résultats sont difficilement interprétables.

Étude Rayar : étude ayant pour objectif de montrer l’intérêt dans le downstaging c’est-à-dire la recherche d’une réduction du volume de la tumeur pour permettre une résection secondaire chez des patients initialement non résécables. Cette étude rapporte que 5 patients sur les 45 initiaux ont pu subir une résection secondaire dans une autre indication que celle qui est revendiquée.

Étude Edeline - MISPHEC : étude non comparative, rétrospective, monocentrique. Les patients avaient • Un cholangiocarcinome non résécable ; • Une tumeur < 2 cm ; • Des diffusions extrahépatiques absentes ou limitées ; • Un ECOG ≤ 1 ; • Une charge tumorale non rapportée.

Le suivi est de 24 mois, la survie globale de 22 mois, la survie sans progression de 14 mois. Le taux de réponse est de 39 % par les critères RECIST.

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En traitement palliatif de 2ème ligne des cholangiocarcinomes réfractaires à la chimiothérapie, 2 études non comparatives de 2013 et 2018 sont fournies.

Etude Mouli : étude non comparative, rétrospective, monocentrique réalisée avec 46 patients ayant un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable. La charge tumorale et l’indice fonctionnel sont reportés. Le Suivi était de 29 mois. La survie globale et la survie sans progression ne sont pas rapportées. Les taux de réponse tumorale sont rapportés selon les critères OMS.

Étude Gangi : étude non comparative, rétrospective, monocentrique, réalisée chez 85 patients ayant • Un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable ; • Un indice fonctionnel essentiellement ≤ 1 ; • Une charge tumorale ≤ 25 % ; • Des métastases extrahépatiques absentes dans 60 % des cas et présentes dans 40 % environ.

Les résultats sont sur un suivi de 9,8 mois. La survie globale est de 12 mois rapportée et les taux de réponse sont rapportés selon les critères RECIST.

En termes d’événements indésirables, je vous rapporte ici les plus fréquemment rapportés au cours du suivi dans les métastases hépatiques du cancer colorectal, à savoir : • Une asthénie ; • Des douleurs abdominales ; • Des nausées ; • Une toxicité biologique.

Pour les événements indésirables les plus fréquemment rencontrés dans ces séries, dans l’indication du cholangiocarcinome intrahépatique, il s’agit de : • Une asthénie ; • Des douleurs abdominales ; • Des nausées ; • Une ascite ; • Une anémie ; • Une toxicité biologique.

Pour conclure, il s’agit d’une modification d’inscription dans 3 nouvelles indications :

1ère indication : Les métastases hépatiques du cancer colorectal en échappement thérapeutique. Ont été fournies 3 études spécifiques observationnelles, non comparatives, réalisées chez 72, 214 et 531 incluant les 214 patients. Les Patients avaient des métastases non résécables réfractaires à la chimiothérapie. La survie globale varie de 10,6 mois à 14,5 mois dans les séries. Nous n’avons

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pas d’étude comparant THERASPHERE et SIR-SPHÈRES dans cette indication ni d’étude comparant THERASPHERE à un traitement symptomatique adapté. Je vous rappelle que SIR-SPHÈRES a cette indication dans les métastases hépatiques du cancer colorectal.

2ème indication : le traitement palliatif du cholangiocarcinome en 1ère ligne. Ont été fournies : • Une étude comparative, radioembolisation plus chimiothérapie vs chimiothérapie seule. Les

groupes sont difficilement interprétables puisque nous n’avons pas la comparaison des groupes ;

• Une étude non comparative, rétrospective, monocentrique, montrant l’intérêt dans le downstaging ;

• Une étude non comparative, multicentrique, prospective avec 45 patients rapportant une survie globale de 22 mois et une survie sans progression de 14 mois.

Aucune étude ne compare THERASPHERE à la chimiothérapie en 1ère ligne.

3ème indication : le traitement palliatif du cholangiocarcinome en 2ème ligne. 2 études non comparatives, rétrospectives, monocentriques ont été fournies, avec 46 et 85 patients pour lesquels la survie globale est rapportée dans une des études à 12 mois.

Aucune étude ne compare THERASPHERE à un traitement symptomatique adapté.

J’avais mis l’étude EPOCH en cours, mais en réalité, je pense que nous avons des résultats. De toute façon, ce n’est pas une étude dans l’indication revendiquée puisqu’elle comparait THERASPHERE avec de la chimiothérapie vs de la chimiothérapie seule chez les patients ayant des métastases hépatiques du cancer colorectal en 1ère ligne de traitement.

Voilà les données dont nous disposons dans ces trois indications.

Mme LE PRÉSIDENT.- Merci pour cette présentation très complète et nécessaire au regard des revendications de l’industriel par rapport à ces trois indications.

Je passe la parole aux membres.

M. Le Dr DESAUW.- Effectivement, merci beaucoup, parce que c’est un dossier un peu compliqué, avec deux pathologies qui ne sont pas très comparables. Je trouve cela un petit peu rude parce que cela va entraîner pas mal de perturbation dans les analyses. Nous allons forcément avoir les remarques des méthodologistes, puisque les études sont assez discutées, discutables en tout cas.

Dans la situation des métastases hépatiques exclusives, en clinique, nous avons besoin d’alternatives. Nous en avons, d’autres techniques existent, soit SIR-SPHÈRES, soit la chimioembolisation. Certains patients ont une maladie évolutive et ne peuvent pas recevoir ou ne tolèrent pas la chimiothérapie.

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Indépendamment de la comparaison entre les techniques, au final, hors de ces essais, des patients ne peuvent pas avoir de chimiothérapie parce qu’ils ont eu une maladie de Hodgkin lorsqu’ils étaient jeunes, et dans cette situation, refaire de la chimiothérapie au bout de 3-4 semaines ou quelques mois, ce n’est plus possible. C’est un tout petit sous-groupe de patients, mais c’est une réalité que nous voyons au quotidien. À force d’avoir guéri les hématos des patients, nous les avons 20 ou 30 ans après et cela fait même partie, en tout cas pour les cholangiocarcinomes par exemple, un peu pour le cancer du côlon, des deuxièmes cancers, notamment dans les Hodgkin. Quelque part, nous avons cette situation-là qui n’est pas une situation au quotidien, mais pour laquelle nous avons besoin de réponses. Elles existent déjà et THERASPHERE se propose, même si ce n’est pas leur demande initiale. On voyait une persévérance puisque depuis 10 ans, le dossier revient avec quelques petites touches successives.

Il est vrai que le cholangiocarcinome et le cancer du côlon ont la particularité de pouvoir, non pas sur une maladie localisée, envisager un traitement hépatique parce que certaines formes de ces maladies ont un tropisme hépatique prolongé. C’est ce qui fait d’ailleurs la place de la chirurgie hépatique en soi où on peut faire de la chirurgie métastase et cela se fait très régulièrement dans le cancer du côlon ; c’est valable également dans le cholangiocarcinome. Cela ne le serait pas dans le cancer de l’ovaire ou du sein, donc cela reste adapté. Mettre le cholangiocarcinome et le carcinome colorectal dans la même analyse de dossier est un peu compliqué puisque ce n’est pas du tout les mêmes choses.

Ensuite, les différentes techniques proposées ne nécessitent pas du tout le même plateau technique. Pour la chimioembolisation, c’est le radiologue seul. Là, il y a besoin du médecin-nucléariste, d’une autorisation spécifique de l’ASN et nous aboutissons à une très forte hétérogénéité d’accès au niveau des traitements. Sur l’échantillon de la population cible, cela va être un peu compliqué puisqu’aujourd’hui, même sur SIR-SPHÈRES, de nombreux établissements n’ont pas l’autorisation, n’ont pas encore finalisé la démarche.

Ce qui me dérange également sur les différentes études, ce sont les revendications de 50 % de charge tumorale au niveau hépatique ; dans certaines études, pour un mode disruptif, c’était 25 %. Finalement, 50 % sont annoncés, mais dans plus de 80 % des patients ou au moins 78 % des patients, en général, sont avec 25 % de charge tumorale. Finalement, qu’avons-nous comme résultat ? Avons-nous vraiment des résultats pour les patients ayant plus de 25 %, ce n’est pas si évident ?

Les données prospectives sont très anciennes. Quand je vois, pour SIR-SPHÈRES, des études, nous étions avant les anti-angiogéniques, avant les anti-EGFR. Si nous restons sur THERASPHERE, en réalité, la quasi-moitié des patients n’ont pas eu de traitement 5-FU oxaliplatin irinotecan. Donc,

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le présenter, comme on le fait, après l’ensemble des thérapeutiques, ne correspond pas aux données fournies. Une fois sur deux, les patients sont en cours de traitement et d’autres alternatives ont pu être utilisées après.

Dans l’hétérogénéité, il y a effectivement aussi les lésions extrahépatiques. C’est également le cas dans la chirurgie hépatique, un patient ayant des lésions thoraciques peu évolutives pour lesquelles on pourra proposer un traitement locorégional ne va pas être exclu d’une chirurgie hépatique. Néanmoins, ici, finalement, on se retrouve dans des situations où 45 %-50 % des patients ont des lésions extra hépatiques alors que lorsqu’il y a un essai randomisé avec stratification, ce n’est pas ces patients-là qui en bénéficient. C’est un peu compliqué de vouloir les mettre dans le même panier par rapport à cela.

Sur la demande par rapport à l’encadrement, notamment le fait que ce soit une RCP hépatique dédiée, c’est tout à fait cohérent puisque pour la prise en charge de la chirurgie hépatique, ces différentes techniques sont déjà en place et quasiment tous les corps de métier sont proposés : médecin nucléariste, radiologue, chirurgien, hépatologue et oncologue. Par contre, la présence d’un médecin de soins palliatifs doit être exceptionnelle ; cela ne sera pas simple. C’est probablement vertueux de le demander, au même titre que demander qu’un oncogériatre assiste systématiquement à la RCP, mais écrire qu’il doit y avoir un médecin de soins palliatifs, aujourd’hui, ce n’est pas le cas ; cela va être un peu compliqué. Surtout que les données de qualité de vie, pour rebondir, il s’agit de patients pour lesquels c’est probablement la question principale. Si c’est pour partir sur une chimiothérapie très mal tolérée ou difficile à gérer sur le plan hémato, nous aurions besoin en premier de la qualité de vie.

On nous donne les données de survie globale sur des cohortes très sélectionnées et autre ; très bien, nous ne pouvons pas en faire grand-chose, mais les données de qualité de vie s’appliqueraient énormément. C’est intéressant, c’est-à-dire que pour un cholangiocarcinome, le patient va venir à J1, à J8, pose à J15 ; il va venir quasiment toutes les semaines avec une prise de sang au préalable. Il va faire son traitement pour cholangiocarcinome métastatique sur 12 mois pendant 4, 5 ou 6 mois en moyenne. Là, on peut imaginer qu’il y a un temps de préparation, on gère les shunts ; on fait l’injection la fois suivante, et si nous avions un essai comparatif l’un vs l’autre qui nous montre que nous avons le même résultat, voire même parfois un peu inférieur, pourrait avoir un intérêt, mais nous n’avons pas ces données-là.

C’est un besoin, c’est certain ; c’est un peu embêtant. Et ensuite, quel comparateur ? Le comparateur est BEST SUPPORTIVE CARE, alors qu’un autre est déjà disponible, ce n’est pas simple non plus. Cela ne doit pas être simple pour tout le monde de prendre une décision.

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Mme LE PRÉSIDENT.- Merci de votre intervention. Très clairement, nous allons faire 3 votes séparés. Comme vous l’indiquez, il ne faut pas des méli-mélo avec des amalgames entre les indications.

M. Le Pr LE FEUVRE.- Je regrette qu’il n’y ait pas plus de données sur la qualité de vie parce que lorsque l’on voit des médianes de survie à moins de 1 an, je trouve qu’il serait intéressant de voir si on aggrave ou si on améliore les patients en termes de qualité de vie.

Sur les métastases hépatiques du cancer colorectal, c’est là où les données sont les moins mauvaises. Dans les recommandations professionnelles, est-il fait une différence dans la radioembolisation par SIR-SPHÈRES ou THERASPHERE ou est-ce une ligne globale ?

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Nous en avions discuté. Une partie cite SIR-SPHÈRES comme traitement possible parce qu’ils disent que ce produit a l’AMM aujourd’hui dans cette indication, même si c’est un marquage CE – c’est un autre problème.

Par contre, après, il y a un chapitre dédié à la place des traitements locorégionaux où la radioembolisation est citée de manière globale chez les patients chimiothérapies réfractaires et ayant une prédominance hépatique des métastases.

M. Le Dr DESAUW.- Il y a un chapitre où ils vont aborder les billes à base de résine, les SIR-SPHÈRES, mais on a l’impression que parce que les données étaient validées, il y a eu l’autorisation par rapport à ce produit. C’est aussi ceux qui ont un peu plus de données prospectives ce qui a amené à ce que cela soit cité initialement.

Ensuite, il y a un autre chapitre sur les techniques locorégionales au niveau hépatique avec la chimiothérapie avec un cathéter, la chimioembolisation et la radioembolisation ; il n’y a plus de différenciations entre résine ou billes de verre, c’est pareil. En pratique, le cathéter de chimioembolisation reste une situation assez différente puisque c’est plutôt réservé, pour l’instant, dans les situations où il y a une atteinte hépatique importante et où nous espérons rendre le patient opérable dans un second temps. Nous ne sommes pas sur un échec multiple de chimiothérapie en dernier recours.

Les autres techniques, la radioembolisation et la chimioembolisation avec les billes chargées sont présentées à peu près de manière équivalente dans les recommandations ; en pratique, cela va dépendre du plateau technique. Il est plus pratique de mettre en place la filière (inaudible) puisque c’est déjà une technique utilisée pour le CHC, simplement avec une molécule différente et cela ne dépend que du radiologue ; il n’y a pas d’autorisation spécifique. Pour la radioembolisation, il y a un dossier au niveau de l’ASN qui est à mettre en place.

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Entre THERASPHERE et SIR-SPHÈRES, c’est en tête de chapitre dans les recommandations.

Mme COSTAGLIOLA.- Oui, je crois qu’il n’y avait pas besoin de méthodologiste pour dire du mal des études parce que vous avez dit aussi des choses sur les patients et les traitements auxquels ils avaient été exposés auparavant. Nous n’avons pas besoin de le répéter, comme d’habitude.

Personnellement, la réflexion que j’aurais faite – mon voisin en est témoin – c’est que dans une maladie très, très grave, les études ne sont pas super clean, etc., mais elles pourraient tout de même être prospectives. Nous manquons de données de qualité de vie parce que là, les gens ont une survie modeste, si c’est en plus pour la leur pourrir, franchement, à quoi bon ? Je trouve qu’il y a un vrai souci. Alors qu’ils essaient depuis longtemps, comment est-ce possible de ne pas avoir une malheureuse étude prospective, multicentrique, avec un peu de données de qualité de vie ? C’est ce qui est le plus gênant, je trouve.

M. Le Dr DESAUW.- Sur les molécules, au niveau des médicaments, elles sont systématiquement disponibles. Dans cette situation-là, des thérapeutiques per os sont disponibles, ont forcément la qualité de vie. Quand il était question de faire la chirurgie, dans les chirurgies et autres, on peut toujours dire que c’est sous-groupe également, nous avons les données de qualité de vie. C’est un standard.

Mme COSTAGLIOLA.- C’est anormal.

Mme LE PRÉSIDENT.- Pour SIR-SPHERES, sauf erreur de ma part, nous avons demandé à l’identique, nous avons fait les mêmes réflexions et nous avons demandé des études de qualité de vie.

Mme COSTAGLIOLA.- Sur SIR-SPHÈRES, nous avons un peu répondu. Finalement, là, il y a plutôt moins de données et dans SIR-SPHÈRES, il y en avait un plus de prospectives ?

M. Le Dr DESAUW.- Dans SIR-SPHÈRES, il y a aussi des données en 1ère ligne et plus de données prospectives.

Mme LE PRÉSIDENT.- Dans les nouvelles études ayant déclenché l’avis suffisant, il y a 4 études rétrospectives et 1 seule étude prospective, monocentrique, non comparative.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Il s’agissait chaque fois d’un cumul d’études. Déjà en 2010, il y avait une étude randomisée ouverte de 44 patients, d’ailleurs prise en compte dans les recommandations, comparant chimiothérapie. 44 patients, c’est vraiment un très faible effectif. Elle a été réalisée avec SIR-SPHERES.

Mme LE PRÉSIDENT.- D’un côté, c’est avec de la résine et de l’autre côté, ce sont des billes de verre.

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M. Le Dr DESAUW.- Il y a une petite différence de diamètres, entre 20 à 30 pour les billes de verre et 20 à 40 pour la résine. Pour les billes chargées, par exemple, il y a une variation dans les diamètres, mais cela n’a pas été retenu comme étant…

Mme LE PRÉSIDENT.- Sinon, l’yttrium est à l’identique ?

M. Le Dr DESAUW.- C’est le même niveau d’irradiation.

Mme LE PRÉSIDENT.- Vous sentez-vous capable de voter ?

Réponse affirmative

Nous allons passer dans l’ordre les 3 indications.

Première indication : « Métastases hépatiques du cancer colorectal (MHCCR) en échappement thérapeutique ».

Sur la planche, sont indiqués les éléments et les critères indispensables pour la prise en charge dans cette indication. Vous les avez au tableau, je ne le relis pas. Ce n’est pas que l’indication, il faut répondre à l’ensemble des critères sur la planche.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- La deuxième planche était pour mettre en parallèle les deux indications, puisque SIR-SPHÈRES a déjà eu dans les métastases intrahépatiques et pour montrer que THERASPHERE demande une indication légèrement plus large que SIR-SPHERES. Ils demandent des métastases à prédominance intrahépatique alors que pour SIR-SPHÈRES, c’est en absence de localisation extrahépatique. La charge tumorale demandée pour THERASPHERE est < 50 % alors qu’elle était de 25 % pour SIR-SPHÈRES.

Mme COLLIGNON, pour la HAS.- Dans les études que nous avons, les populations sont plus proches du libellé d’indication de SIR-SPHÈRES en termes de charge tumorale.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Les patients étaient majoritairement dans l’indication de SIR-SPHÈRES, tout à fait.

Mme LE PRÉSIDENT.- En fait, nous vous proposons à demi-mot, dans l’indication des métastases hépatiques du cancer colorectal, de se caler sur les critères restrictifs de SIR-SPHÈRES et non pas sur ceux qui sont revendiqués puisque c’était ceux qui étaient dans l’étude. Nous ne les remarquons pas, mais ils sont indiqués sur la deuxième diapositive, c’est-à-dire non pas prédominance intrahépatique, mais absence de localisation extrahépatique et une absence d’envahissement tumoral important < 25 %.

Le Chef de Projet, pour la HAS.- Le troisième changement étant qu’ils ne demandent que par rapport à des patients réfractaires ou intolérants à un traitement systémique, alors qu’il y a des

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traitements oraux, le Xeloda. SIR-SPHÈRES indiquait que c’était après chimiothérapie IV ou par voie orale.

Mme LE PRÉSIDENT.- Nous sommes sur l’indication SIR-SPHÈRES. Nous allons nous prononcer sur une indication beaucoup plus limitative comme elle est indiquée sur la planche qui vous a été présentée, et non pas celle qui a été revendiquée par l’industriel.

Sur une indication ressemblant terriblement à celle de SIR-SPHÈRES, qui est pour un SA suffisant ?

Il est procédé au vote à main levée.

SA suffisant : 19 voix

Abstention : 3

Nous continuons sur ce vote. Il est revendiqué une ASA de niveau IV par rapport au traitement symptomatique adapté. C’était le cas pour SIR-SPHÈRES.

Mme COLLIGNON, pour la HAS.- Dans les scénarios alternatifs, nous pouvons discuter de la comparaison avec SIR-SPHERES…

Mme LE PRÉSIDENT.- Nous n’avons pas d’étude à ce jour donc nous ne pouvons pas comparer les deux. À terme, cela bougera. SIR-SPHÈRES, dans cette indication, c’est depuis donc c’est encore récent. Pour des études comparatives, c’est un peu court.

Nous restons sur ce comparateur. Qui est pour une ASA de niveau IV ?


ASA IV : 6 voix

ASA V : 13 voix

Abstention : 3

Ce sera une ASA de niveau V.

Au regard de tout ce qui a été dit, je suppose que nous demandons une étude de qualité de vie, comme nous l’avons fait pour SIR-SPHÈRES.

Mme COSTAGLIOLA.- Prospective, mais bicentrique !

Mme LE PRÉSIDENT.- Nous verrons le protocole.

La durée d’inscription pour SIR-SPHÈRES était de 5 ans ; je propose de faire la même chose.

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Deuxième Indication : « Traitement palliatif de 1ère ligne des CCi, non résécables au diagnostic ou lors d’une récidive après résection, avec ou sans association à une chimiothérapie, chez des patients présentant [les critères indiqués sur la planche] ».

Qui est pour un SA suffisant ?


SA insuffisant : 21 voix

Abstention : 1

Troisième indication : « Traitement palliatif de deuxième ligne des cholangiocarcinomes intrahépatiques, réfractaires à la chimiothérapie, non résécables au diagnostic ou lors d’une récidive après résection, sans association, chez des patients présentant [les critères indiqués sur la planche] ».

Qui est pour un SA suffisant ?


SA insuffisant : 21 voix

Abstention : 1

Documents

TRANSCRIPTION DES DÉBATS · métastases hépatiques du cancer colorectal. Ce registre s’est fait dans 10 centres et a inclus 397 patients ayant des métastases hépatiques du cancer