Améliorer le traitementde la dépendance à l’alcool

nouvelles options enpharmacothérapie

Montréal, le 5 septembre 2007

Prof. I. Pelc (M.D., Ph. D.) Université Libre de Bruxelles

Laboratoire de Psychologie Médicale, Alcoologie, Toxicomanies

Campral®

Un agent novateur pour le traitement de

la dépendance alcoolique

Campral – Tableau chronologique mondial

• Début des années 1980 – Mise au point d’une molécule synthétique, l’acamprosate, pour traiter la dépendance alcoolique

• 1987 – Autorisation de commercialisation accordée en

France

• 1995 – Nouveau lancement du produit par Merck Santé

• 1996 à 1998 – Lancement en Europe

• 2004 – Lancement aux États-Unis

• 2007 – Homologation et lancement au Canada

Campral®

Comprendre le fondement neurobiologique de la dépendance alcoolique

et le mode d’action de Campral

L’acamprosate

CH3

O

NH S

O-

OO

O

NH2

OH

O

OH

Structure similaire à celles des acides aminés et d’autres ligands des récepteurs NMDA et GLU

N-acétyl homo taurine

Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d’action de Campral

Effets aigus de l’alcool

Adaptation à la consommation

chronique d’alcool

Sevrage alcoolique

• Potentialisationdes récepteurs neuroinhibiteurs(taurine, GABA)

• Inhibitiondes récepteurs neuroexcitateurs(glutamate, aspartate)

Régulation négative

Régulation positive

Hyperexcitabilité neuronale

Libération de glutamate

+Inh Exc Inh Exc Inh

Exc

Réf. : De Witte; Littleton

Fondement neuropharmacologique du sevrage alcoolique et mode d’action de Campral

Effets aigus de l’alcool

Adaptation à la consommation

chronique d’alcool

Sevrage alcooliqueBesoin - Signes

• Potentialisationdes récepteurs neuroinhibiteurs(taurine, GABA)

• Inhibitiondes récepteurs neuroexcitateurs(glutamate, aspartate)

Régulation négative

Régulation positive

Hyperexcitabilité neuronale

Libération de glutamate

Campral®

+

-

- Inh Exc

Réf. : De Witte; Littleton

Neuroanatomie du système de récompense cérébral

Noyau accumbens

Cortex préfrontal

Noyau arqué

Aire tegmentale ventrale

D’après Nestler E.J., Malenka R.C. Sci Am 2004;290:78-85.

Effets de l’alcool sur divers systèmes de neurotransmetteurs

Aire tegmentale ventrale Noyau accumbens

Parcours de la -endorphine provenant du noyau arqué

L’alcool libère des peptides opioïdes qui stimulent la libération de dopamine.

D’après Chao J., Nestler E.J. Annu Rev Med 2004;55:113-132.

Neurotransmetteurs et récepteurs liés à la dépendance alcoolique

Neurotransmetteur Récepteur

Acide gamma-aminobutyrique

Glutamate

Dopamine

Sérotonine (5-HT)

Opioïdes endogènes

Récepteurs GABAA et GABAB; l’alcool agit principalement sur les GABAA.

Récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate), récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthylisoazol-4-propionique) et récepteurs KA (acide kaïnique)

Récepteurs D1, D2, D3 et D4

Plusieurs récepteurs, principalement les 5-HT3

Récepteurs opioïdes , ,

EFFETS DE CAMPRAL® SUR LACONSOMMATION VOLONTAIRE D’ALCOOL

0

10

20

30

40

Eau Alcool (à 10 %)

Co

ns

om

ma

tio

n v

olo

nta

ire

d’a

lco

ol

(mL

)

Paradigme du libre choix (jours)

SEVRAGEM

otili

té c

hez

le r

at /

12 h

Réf. : De Witte

p < 0,05

SEVRAGES SUCCESSIFS

Sevrages successifs

Mo

rtal

ité

ch

ez le

s a

nim

aux

(%) Test de Mantel-Haenzel : p = 0,0001

Dahchour A., De Witte P. Acamprosate reduces mortality during repeated experimental withdrawal in rats. Alcoologie Addict., 2001, 23.3:437-440

Mort

Vivant

Sevrage d’alcool+ acamprosate

(200 mM)TémoinSevrage d’alcool

L’acamprosate diminue les lésions cérébrales durant le sevrage d’alcool chez le rat.

Nécrose cellulaire révélée par l’iodure de propidium sur des tranches d’hippocampe de rat en culture

Réf. : J. Littleton; M. Prendergast

Exposition de 10 joursà l’alcool (50 ou 100

mM)

1 jour de sevrage(coloration de cellules mortes)

Campral sur les modèles animaux

Aucun effet sur les animaux non dépendants et n’ayant pas de préférence pour l’alcool

Suppression de la dépendance alcoolique chez les animaux dépendants (effet de la consommation et de la privation d’alcool)

Suppression du sevrage alcoolique (libération de glutamate et motilité)

Maintien en vie des animaux dépendants lors de sevrages successifs (propriétés neuroprotectrices)

Réf. : De Witte; Spanagel; Koob

16

Campral® Études cliniques

17

Données générales

ANALYSE DE DONNÉES COMBINÉES

• 11 études multicentriques à double insu, comparatives avec placebo

• 8 pays européens

• 3338 patients atteints de dépendance alcoolique

Âge moyen 42,8 ans ± 9,3

Sexe : féminin 19 %

Score moyen au test MAST 31,8 ± 10,9

Score moyen au test CAGE 3,5 ± 0,76

18

B, 96F, 85 S, 93B, 92 G, 96F, 95

A, 96S, 98 I, 00

RU, 00 ES, 01I, 97PB, 97P, 97 B, 97

F, 95G, 96

A, 96P, 97

PB, 97B, 97

I, 97RU, 00

I, 00

S, 93 G, 96 S, 98P, 97 PB, 97 B, 97 I, 97 I, 00 30 jours 90 jours 180 jours 360 jours

Nbre de jours avant une première rechute

Durée cumulative de l’abstinence (%)

Taux d’abstinence totale (%)

Campral – Essais européens à double insu sur la consommation d’alcool

Nbre de consommations par semaine

0

5

10

15

20

25

0

10

20

30

40

50

60

70

80

20

10

30

40

50

60

0 0

40

80

120

160

15 études avec traitement et témoins placebo

19

Taux d’abstinence continue

100

54

3120

14 12

63

43

3125 22

100

0102030405060708090

100

0 30 60 150 270 360

Placebo Acamprosate

Jours

Analyse de survie

Ta

ux

d’a

bs

tin

en

ce

(%

)(A

uc

un

e c

on

so

mm

ati

on

d’a

lco

ol)

Mesures de l’abstinence continue :• Temps écoulé avant la première rechute• Abstinence absolue

Remarque : Cette méthode ne tient pas compte des périodes d’abstinence subséquentes; il s’agit d’un simple paramètre d’évaluation des résultats.

%

20

Taux de participation

0102030405060708090

0 30 90 180 270 360

Acamprosate Placebo

Différence au chapitre du taux d’abandon entre les groupes de traitementRemarque : Le taux d’abandon observé durant les essais naturalistes pourrait être un paramètre objectif d’évaluation de l’efficacité du traitement.

Jours

Tau

x d

e p

arti

cip

atio

n (

%)

*

* * *

21

PopulationBienfait relatif du traitement (IC à 95 %)

3 mois 6 mois 12 mois

Ensemble des essais

(n = 17)

1,33 (1,20 – 1,47) 1,47 (1,29 – 1,69) 1,95 (1,58 – 2,42)

Essais de 1 an

(n = 5)1,39 (1,20 – 1,54) 1,50 (1,25 – 1,82) 1,95 (1,54 – 2,40)

Valeurs à tous les moments de l’évaluation : p < 0,001

Maintien de l’abstinence avec Campral (Morgan, 2003)

22

0 100 200 300 400 500 600

Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All

Data expressed as Relative Benefit 95% CI

0 100 200 300 400 500 6000 100 200 300 400 500 600

Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All

Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All

Pelc 1992 Ladewig 1993Borg 1994Paille 1995Roussaux 1996Sass 1996Whitworth 1996Barrias 1997Geerlings 1997Pelc 1997 Poldrugo 1997Besson 1998Chick 2000Tempesta 2000Gual 2001Namkoong 2003Kiefer 2003All

Data expressed as Relative Benefit 95% CI

Campral exerce un effet significatif sur l’abstinence continue après 6 mois.

Données exprimant le bienfait relatif (IC à 95 %)

Toutes les études

23

Campral prolonge significativementla durée d’abstinence stable.

0 20 40 60 80 100

CAMPRAL

Placebo

p = 0,021

Dernière rechute

Jours

64 jours

48 jours

Réf. : Étude ADISA

24

Abstinence absolue après 6 mois de traitement lors de 2 études belges

0

10

20

30

40

50

CAMPRAL SANS suivi psychosocial

CAMPRAL AVEC suivi psychosocial

14 %

32 %

Ab

sti

ne

nc

e a

bs

olu

e

(% d

e p

ati

en

ts) Étude CAPRISO

0

10

20

30

40

50

Pelc et al. 1992

Ab

sti

ne

nc

e a

bs

olu

e

(% d

e p

ati

en

ts)

4 %

24 %

Placebo CAMPRAL

25

Taux d’abstinence complète après désintoxicationÉTUDE CAPRISO

Étude comparative avec répartition aléatoire et

placebo*

Étude avec répartition aléatoire portant sur le

suivi psychosocial**

N = 104 N = 100

*Acamprosate in the treatment of alcohol dependence: A 6-month post-detoxification study. (L’acamprosate dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude de 6 mois après désintoxication). Professeur I. Pelc et collaborateurs, 1992

* * Étude CAPRISOProfesseur I. Pelc et collaborateurs, 2001

Placebo Acamprosate

4 % 24 %

Acamprosate

SANS AVEC SP SP

14 % 32 %

26

Comparaison des différents typesde psychothérapies

Données non corrigées pour tenir compte des différences entre les facteurs pronostiques

n.s. n.s.

DCA (%) : Durée cumulative de l’abstinenceAC (%) : Abstinence complète

1289 patients

Études d’observation, sans répartition aléatoire, du programme NEAT (Pelc et al. 2003)

Types de psychothérapies

27

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

FP RP RE FS SM EV DP SG MS

Valeurs de départAprès 3 mois de traitementAprès 6 mois de traitement

Campral et la qualité de vie (SF-36)

FP Fonctionnement physiqueRP Limitations des rôles dues à des problèmes physiquesRE Limitations des rôles dues à des problèmes émotionnelsFS Fonctionnement social

SM Santé mentaleEV Énergie et vitalitéDP Douleur physique SG Perception de l’état de santé généralMS Modification de l’état de santé au fil du temps

Population de référence normative (R.-U.)Réf. : Données regroupées - programme d’études NEAT

28

D’après E. Tempesta et al. Alcohol & Alcoholism, vol. 35, no 2.

Campral and relapse prevention in the treatment of alcohol dependence: a placebo-controlled study.(Campral et la prévention des rechutes dans le traitement de la dépendance alcoolique : une étude comparative avec placebo)

1

1,05

1,1

1,15

1,2

1,25

1,3

1,35

1,4

1,45

1.5

0 30 60 90 120 150 180

Fré

qu

ence

- S

core

mo

yen

Période de traitement (jours)

n = 330

* p < 0,05

Fréquence – Score : 0 = aucune consommation1 = jusqu’à 2 fois par semaine

3 = chaque jour de la semaine

*

*

*

**

Placebo

CAMPRAL ®

2 = de 3 à 6 fois par semaine

Fréquence de la consommation d’alcoolchez les patients qui ont rechuté

Réf. : Étude TEMPESTA

29

Nombre de consommations par jour de consommation chez les patients qui ont rechuté

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

Départ Semaine 28

Un

ités d

'alc

oo

l p

ar

jou

r Groupe A Groupe B Groupe C Valeurs moyennes

GROUPE A : Campral + consultation médicale (6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28) GROUPE B : Campral + traitement minimal

• 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28• Plus 3 séances de motivation de 20 minutes chacune données par un médecin aux semaines 2, 3 et 4

GROUPE C : Campral + traitement bref• 6 visites de 10 minutes chacune aux semaines 2, 4, 10,16, 22 et 28• Plus 7 séances de thérapie comportementale cognitive de 60 minutes données par un travailleur social ou un psychologue aux semaines 2, 3, 4, 5, 6, 7 et 8

Seuil d’alcoolisme social

(3 consommations par jour)

Réf. : Étude MICADO

04/11/23 03:30 30

Résultats des analyses d’innocuité groupées

Tube digestif

Dermatologie

Musculature

Neurologie/psychologieAppareil génito-urinaire/fonction sexuelle

Cœur et poumons

Fatigue

25,1 %

9,1 %

8,3 %

37,5 %

16,4 %

7,6 %

12,8 %

18,4 %

9,4 %

6,5 %

35,2 %

11,2 %

7,1 %

10,8 %

0,001

n.s.

n.s.

n.s.

0,003

n.s.

n.s.

Campral®

(n = 839)Placebo(n = 784)

p

Effets indésirables durant le premier mois de traitement

04/11/23 03:30 31

Campral et les patients présentant des risques

• Patients atteints d’insuffisance hépatique :

Aucune modification des paramètres pharmacocinétiques de Campral; aucun ajustement posologique n’est donc nécessaire.

• Patients atteints d’insuffisance rénale :

Corrélation linéaire entre les valeurs de la clairance de la créatinine et le temps de séjour moyen de Campral dans l’organisme

Emploi contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine ≤ 30 mL/min)

32

Modes de consommation liés à l’alcoolisme

1. CONSOMMATION SOCIALE :

dans un contexte social

2. HABITUDE :

par habitude, pour le goût

3. STRESS :

pour échapper à des difficultéspsychologiques

4. DÉPENDANCE PHYSIQUE :

pour éviter les symptômes de sevrage

5. STIMULATION :

comme stimulus à la pratique d’une activité,pour se donner de l’assurance

Chaque mode est coté sur une échelle à 4 niveaux.

Échelle validée en fonction du temps et du coefficient d’objectivité :

0 = jamais1 = rarement2 = parfois3 = souvent

33

9,47(0,53)

8,93 (1,14)

9,33 (0,71)

5,13 (1,62)

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

Serial recall Alphabetical RecallCondition

Controls

Alcoholics

*

Comparaison des résultatsaux tâches de rappel sériel et alphabétique

du test de mémoire alpha span

Effet de groupe : F1,58 = 43,6, p < 0,001; Effet de condition : F1,58 = 90,9, p < 0,001;Interaction groupe–condition : F1,58 = 54,6, p < 0,001* Une analyse ultérieure a révélé que les patients alcooliques ont obtenu des résultats inférieurs seulement à la tâche de rappel alphabétique (p < 0,01).

Rés

ult

ats

Témoins

Alcooliques

34

Nombre moyen d’erreurs commises par les alcooliques et les témoins au test de Hayling

0,2

4,2

0,23

8

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Initiation (Section A) Inhibition (Section B)Condition

Controls

Alcoholics

***

Remarque : *** = p < 0,001

Erreurs

Témoins

Alcooliques

Alcoolisme

Stratégies de traitement (I)

Entourage Patient

1. Écouter 1. Écouter

2. Comprendre :

3. Soigner :

2. Aide de support

Évaluation motivationnelle

Type de consommation (occasionnelle, excessive, dépendance)

Situations de consommation

Co-morbidité et difficultés psychosociales

Informer

Sevrage

Suivi

Alcoolisme

Stratégies de traitement (II)

Sevrage

Suivi

Lever la pharmacodépendance

- Valium (Diazépam) ou Tiapridal (Tiapride) en substitution

- Vitamines B

- Hydratation (jus de fruits sucrés)

- Acamprosate (4 à 6 par jour à partir du 3è jour)

- Contrôle de l’abstinence (consommation contrôlée ?)

- Acquisitions de comportements alternatifs à la boisson

- Psychothérapie spécifique

- Acamprosate pendant 1 an, y compris pendant les rechutes

au domicile ou à l’hôpital

Médico-Psycho-Social

Alcoolisme

Stratégies de traitement (III)

Cas clinique

Boisson : D’abord en contact social occasionnel, ensuite plus régulièrement et finalement consommation excessive. Depuis 1999 (38 ans) : signes de manque, dépendance psychologique +, dépendance physique ++, perte de contrôle.

• 1ère demande de traitement (en 2000, elle a 39 ans) : bilan médical : N, sauf γGT 85 (N<36) psychologique : troubles relationnels majeurs avec son mari, fille anorexique T.S. social : N Cure de sevrage (hôpital) efficace, Acamprosate durant 1 an (333 mg 6 fois par jour). Suivi ambulatoire, psychothérapie individuelle (assertivité) et familiale. Stabilisation pendant 6 ans.

• Rechute (en 2006, elle a 45 ans) : en relation avec la situation de crise avec son mari.

Sevrage (à domicile) : efficace, reprise Acamprosate. Suivi : troubles dysthymiques, antidépresseurs, décision de séparation conjugale.

• Stabilisation (2007… 46 ans)

Madame D. née en 1961, études universitaires, mariée, 3 enfants (2 garçons, 1 fille), travail régulier.