Analgésie et antihyperalgésieUne prévention est-elle possible en postopératoire ?

Dominique FletcherDAR Raymond Poincaré-Ambroise Paré

•Physiologie de l’hyperalgésie ?

•L’hyperalgésie postopératoire est une réalité

•Quels moyens de prévention ?

•Quelques définitions

Allodynie, hyperalgésie

• ALLODYNIE : douleur pour un stimulus non douloureux– Contact du drap avec un coup de soleil– On mesure le seuil de douleur– Le seuil de douleur est réduit

• HYPERALGESIE : douleur accrue pour un stimulus douloureux– Claque dans le dos avec coup de soleil– On mesure la réponse à une stimulation au dessus du seuil de douleur– La réponse au dessus du seuil est augmentée

Hyperalgésie secondaire/centrale - Pas d’inflammation - Allodynie mécanique - Sensibilisation centrale

Primaire ou secondaire ?

Hyperalgésie primaire/périphérique - Inflammation - Allodynie mécanique et thermique - Nocicepteurs sensibilisés

Secondaire : proche et à distance

Algomètre Von

frey

Des signes d’hyperalgésie plus au

moins spécifiques• Les seuls critères stricts = mesure seuil et supraliminaire

– Mesure du seuil de douleur : poils de Von Frey, Algomètre– Mesure de l’hyperalgésie mécanique : Algomètre; thermique : thermode

• Mais il existe de nombreux signes indirects– Phase aiguë

» Niveaux de douleur» Consommation d’antalgique» Fonction : mobilité articulaire, marche

– Phase chronique» Douleur résiduelle

Au total

• Les définitions sont strictes• On différencie allodynie, hyperalgésie, les stimulus• On différencie primaire et secondaire• Hyperalgésie = mesure clinique• L’hyperalgésie = hyperexcitabilité du système nerveux

POUR SIMPLIFIER ET COMMUNIQUEROn regroupe sous le terme d’hyperalgésie

les signes de l’hyperexcitabilité du système nerveux

•Physiologie de l’hyperalgésie ?

•L’hyperalgésie postopératoire est une réalité

•Quels moyens de prévention ?

•Quelques définitions

Lésion tissulaireInflammation

Sensibilisation périphérique PG,

cytokines…Morphiniques +

Hyperalgésie postopératoire

Sensibilisation centrale NMDA, NK1…

Douleurpréopératoire +

Gabapentine -Kétamine -Néfopam -

Blocs -

Consommationmorphinique

Douleur provoquée Douleur chronique

Variabilité interindividuelle de l’hyperalgésie secondaire postop

Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.

Réflexe RIII après chirurgie

Preop.

Postop.

Seuil doul (mA)

10.2 ± 3.4 7.6 ± 2.0*

Seuil RIII (mA)

12.8 ± 3.3 11.3 ± 3.1*

EVA stim supralim (mm)

21 ± 10 30 ± 17*

* P < 0.05

Dahl et al. Br J Anaesth 1992;69:117-21.

Hyperalgésie primaire préopératoire

et morphine postopératoire

Morphine PCA prédite par l’hyperalgésie préop au chaud

- PTG- Tests nociceptifs mécaniques et thermiques- Pré et postopératoire- Genou inflammatoire avec HA au chaud- Valeur prédictive sur la consommation PCA

postop- Corrélation faible (Rho = 0,63; P = 0,01)

Martinez Anesth Analg 2007 in press

L’hyperalgésie préopératoire prédit la douleur postopératoire

Granot M, Anesthesiology 2003;98:1422-6

Césarienne (n = 58)

Évaluation préopératoire : seuil / supraliminaire, chaudCorrélation avec douleur postopératoire ?

Corrélation douleur repos/mvt avec douleur préop (48

degrés)

L’hyperalgésie postopératoire prédit la

douleur chronique

Eisenach et al RAPM 2006;31: 1-3

Zone d’allodynie péricicatricielle

Valeur prédictivesur la douleur résiduelle

Au total

• On peut identifier l’allodynie et l’hyperalgésie après chirurgie • Globalement cette hyperalgésie influence la DPO

• C’est un facteur préop et postop prédictif de douleur• L’hyperalgésie est aussi prédictive de DCPC

•Physiologie de l’hyperalgésie ?

•L’hyperalgésie postopératoire est une réalité

•Quels moyens de prévention ?

•Quelques définitions

Analgésie préventive ou preemptive ?dans les deux cas on prévient

l’hyperalgésie• Analgésie preemptive

– On prévient la sensibilisation du système nerveux– Pour cela le moment d’administration est important– Question de l’avant ou après la chirurgie– Effet preemptif : AINS, Anesthésiques locaux

• Analgésie préventive– L’effet analgésique dure très longtemps– Au delà de 5 demies vies du produit– Question d’une durée d’effet analgésique– Effet préventif: kétamine

Comment limiter l’hyperalgésie

postopératoire ?• Limiter les causes de l’hyperalgésie

– Réduire les doses de morphininique» Anesthésie et analgésie balancée

– Réduire les influxs nociceptifs» Anesthésique local, analgésie préemptive, préventive» Réduire l’inflammation : inhibiteur cyclooxygénase

• Traiter l’hyperalgésie : ce n’est pas analgésier– C’est limiter la sensibilisation du système nerveux

» Antihyperalgésique• Kétamine, gabapentine• Néfopam, paracétamol, tramadol• Lidocaine

Hyperalgésie morphinique postop

KETAMINE

Aire

sou

s d’h

yp

era

lgésie

0

10

20

30

40

morphinique faible

morphinique Fort

morphinique Fort + K

Joly et al. Anesthesiology 2005 103 147

Rémif 0.05- 0.40 µg.kg-1.min-1

Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h

Ketamine et tolérance

Ketamine0.15 mg/kg, 2 µg.kg-1.min-1

P < 0.05

Guignard et al. Anesth Analg 2002;95:103-8

Inhibiteurs de COX-2: prévention des douleurs chroniques postchirurgicales

Douleur à 1 an: 30 vs. 10% dans le groupe celecoxib

Reuben et al. Reg Anesth Pain Med 2006;31:6-13.

• Chirurgie du rachis• Prélèvement de greffon iliaque• Les patients reçoivent ou pas du celecoxib 7 jours en

postop• Mesure de la DPO et DCPC

Analgésie péridurale peropératoire

et DCPC après colectomie

Lavand'homme Anesthesiology 2005 103 813

Chirurgie colique (n=85)Péridurale pré ou postop; kétamine IV

Traitement de 72 heures

Effet préventif PERI perop ou postop sur l’hyperalgésieEffet préventif de la PERI perop sur la douleur à 1 an

Température

Oedème

Blocs nerveux péripheriquesréduisent l’inflammation

Martin F Anesthesiology 2008; 109:484–90

Lidocaine IV peropératoire

Abdourahaman Anesthesiology 2007 106 11

ColectomieLidocaine IV; bolus 1.5 mg/kg (2 mg/kg/h peropératoire)Perfusion postop 1.33 mg /kg/h 24 h postopératoire

Efficacité analgésique sur les scores de douleur, DCMEfficacité fonctionnelle sur le transit : 28 vs 51hImpact économique: durée de séjour : 2 vs 3j

PTHLidocaine IV perop et 1h postopPas d’effet sur HA mécaniquePas d’effet analgésique

Lidocaine IV et hyperalgésie

Martin F Anesthesiology 2008; 109:118

Au total

• Les AINS peuvent peut être réduire la DCPC

• La lidocaine IV est analgésique en chirurgie colique• Son effet sur l’hyperalgésie n’est pas démontré

• La peridurale perop a un effet prolongé sur la douleur et l’HA• Les blocs périphériques peuvent réduire l’inflammation

Elia N Pain 2005; 113: 61

Etude globale sur 53 étudesDose moyenne de kétamine : bolus unique de 0.4 mg/kgEVA moyenne postopératoire 4/10

Épargne morphinique de 16 mgRéduction prolongée de l’EVA

- 25 % H 6 postop- 20 % H 24 postop

Kétamine préventive analyse quantifiée

Elia N Pain 2005; 113: 61

Kétamine préventive analyse quantifiée

Pas d’impact sur les effets secondaires morphiniques

Incidence des hallucinations liées à la morphine- Rare si AG : 1 patient / 257- Fréquent si simple sédation : 1/20-30

0

5

10

15

20

25

30

D1 D2 D3

VA

S (

mm

) *

*

Nuit

0

5

10

15

20

25

30

35

D1 D2 D3V

AS

(m

m)

*

*

Marche

0

5

10

15

20

25

30

D1 D2 D3

CONT Group

KET Group

*

*

Ket: 0.15 mg/kg

Jour

* P < 0.01

Les deux groupes : Intraar. Bupi + MorNaproxen 550 mg X 2Di-Antalvic en secours

Menigaux Anesth Analg 2001; 93: 606

Kétamine perop en ambulatoire

Ketamine perop et ligamentoplastie

Menigaux et al. Anesth Analg 2000;90:129-35.

05

101520

25303540

4550

Kn

ee fl

exio

n (

°)

Ket Pre

Ket Post

Control

*P < 0.05 vs. Control

* * Flexion à J1

Ket: 0.15 mg/kg

Kétamine et SSPI

Titration morphine SSPIEchec- Dose > 0,1 mg/kg- EVA > 6

Reprise titration- Morphine 30 mcg/kg- Morph 20 mcg + kéta 250 mcg/kg- Trois bolus max en 10 min

Kétamine- Efficacité - Meilleure tolérance : SpO2, RR

Weinbroum AA et al Anesth Analg 2003;96:789-95.

Kétamine ou néfopam si échec de la titration

Kapfer et al. Anesth Analg 2005;100:169-74.

Echec titrationmorphine > 9 mg

Bolus uniqueKetamine 10 mgNefopam 20 mgPlacebo

Efficacité similaireKétamine : sédationNéfopam : tachycardie, sueurs

Sveticic G, AAS 2005; 49: 870

Tolérance de la kétamine PCA

PCA morphine/kétamine (1/1)Cohorte prospective 1026 patientsPas de contrôle

Durée de traitement : 3 joursEffets secondaires : global / arrêt- Hallucinations : 6,2 % / 2,1 %- Dep resp : 1,5 % / 0,5 % - Nausée : 23,5 % / 3 % - Sédation : 21,4 % / 0,7 %

Kétamine perop ou

per et postop ?

Zakine et al. Anesth Analg 2008;106:1856.

Chirurgie abdominale; 81 patients

Bolus 0.5 mg/kg/perfusion peropversus+ perfusion continue 48 heures: 2 mcg/kg/minversus Placebo

DCM réduite 28 mg vs 49mg (per) / 50 mg (placebo)VAS réduit dans groupe per et postopMoins de NVPO dans le groupe per + post

Kétamine et rééducation

Adam et al. Anesth Analg 2005;100:475-80.

Prothèse de genouBloc nerveuxKétamine pdt 48 heuresAngles de flexion à 90°

0

20

40

60

80

100

Hyperalgésie et douleur résiduelle

G1 : cont; G2 G3 : kéta IV; G4 G5 : kéta péri

Hyperalgésie at D3 (cm2)

200

150

100

50

0

G1 G2 G3 G4 G5 G1 G2 G3 G4 G5

Pas de douleurDouleur résiduelle à 6 mois (n)

20

10

5

0

15

De Kock et al Pain 2001;92: 373-80

Péridurale perop +/ kétamine perop

Kétamine, péridurale et DCPC

Chirurgie colique, équipe de De Kock

Pas d’importance de la péridurale postop sur DCPC

Impact de la kétamine peropératoire sur DCPC

66% sans DCPC à 6 mois si péridurale perop seuleDe Kock Anesthesiology 2001 92 373

100% sans DCPC à 6 mois si péridurale perop + kétamineLavand'homme Anesthesiology 2005 103 813

Au total

• La kétamine perop à faible dose (< 0,5 mg/kg) est- efficace sur l’analgésie postop pdt 24-48 h et DCPC- bien tolérée- a un effet sur la fonction

La kétamine postop est moins bien toléréeElle peut être utilisée en secours: SSPI, perfusion continue

Kétamine IV. recommandations

PCA IV : bolus de 1 mgBolus IV peropératoire : 0,15 - 0,50 mg/kg, perf. de 2µg.kg-1.min-1 Perfusion IV postopératoire : 1 µg.kg-1.min-1 durant 24 à 36hDose plafond ? 30 mgr/jour (Bell 2006)

Dose – taux sanguins

• Concentration efficace : 20-100 ng/ml• Bolus unique

– 0.1-0.15 mg/kg = 60-90 ng/ml– 0.5 mg/kg = 300 ng/ml

• Bolus répétés– 20 mg/6h = 20 ng/ml– 100 mg/6h = 100 ng/ml

• Perfusion continue– 1 mcg/kg/min = 30 ng/ml

Guignard B Sfar 2006

Clonidine – prevention de l’HA et DCPC

De Kock et al. Anesth Analg 2005;101:566-72.

ColectomiePreop intrathecal - Clonidine (300 µg)- Bupi (10 mg)- Placebo.

Hyperalgésie à 72h et douleur à 6 moisréduits avec la clonidine

P < 0,05 vs. saline

% de patients sans douleur résiduelle à 6 mois

Clonidine

Placebo Bupi

Effet analgésique de clonidine

Gabapentine: variabilité des données

Nom

bre

étu

des

Nbre RCT Douleur H6 Douleur H24Antalgique H24

Délai demandeantalgique

1200 mg GBP< 1200 mg GBPDoses multiples GBP

Ho et al Pain 2006; 52: 230

La GBP 1200 mgr réduit la douleur à H6 et

H24

En faveur GBP

placebo

0-5-10 5 10

Total H6 143 142 -16,55 (-25,66,-7,44)

P < 0,00001

GBP

En faveur placebo

DMP IC 95%

Total H24 90 90 -10,87 (-20,90,-0,84)

Ho et al Pain 2006; 52: 230

La GBP 1200 mgr donne une épargne

morphinique

En faveur GBP

placebo

0-50-100 50 100

N total 65 65 -27,90 (-31,52,-24,29)

P < 0,00001

GBP

En faveur placebo

DMP IC 95%

Ho et al Pain 2006; 52: 230

Autres effets périopératoires

• Effet sur le délais de demande d’antalgique (Ho 2006)

– Effet non significatif cliniquement : -7 minutes

• Effet anxiolytique (Ménigaux 2005)

– Effet anxiolytique quand prise de 1200 mg de GBP préopératoire– EVA sur l’anxiété préop (pas de premédication)

» 28 ± 16 mm versus 66 ± 15 mm

– Utilisé dans les attaques de panique; pas d’effet amnésiant

Effets secondaires et GBP

• Réduction de l’incidence des vomissements– Diminution de 40-50%

• Effet sédatif confirmé de la GBP – Risque x 3-4

• Incidence accrue de malaise, vertiges– Risque x 2– Fréquence accrue en ambulatoire 24% vs 4% (Turan 2004)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Jour 1 Jour 2

Max Active

Flexion (°)

Placebo

Gabapentine1200

mg préop

Menigaux et al. Anesth Analg (in press).

* *

* P < 0.02

Gabapentine : impact fonctionnel

Effet sur la douleur chronique

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Placebo Gabapentine

Pat

ien

ts w

ith

pai

n (

%)

HysterectomieGabapentin 400 mg / 6 hrs; preop and 5 jours postop

Pain 1 monthPain 1 monthafter surgeryafter surgery

Fassoulaki et al. Eur J Anaesth 2006;23:136-41

**

* P < 0.002

Pas d’effet s

ur la D

PO

Prévention de l’hyperalgésie en 2009

Identifier les patients à risqueDouleur préop, morphiniques préop

Limiter les morphiniques perop

Utiliser les anesthésiques locaux : peri, bloc

Gabapentine: 600 mg premedication

Kétamine perop bolus +/- postop

Le futur de l’hyperalgésie postop

Autres études sur les conséquences de l’HA

Tests standardisés pour prédire l’hyperalgésie- Tests nociceptifs; facteurs génétiques

Nouveaux traitement pour l’hyperalgésie- minocycline et lésion nerveuse- régime sans polyamine- anesthésiques locaux à LP- néfopam- traitement anti hyperalgesique multimodal

ConclusionL’hyperalgésie a une définition préciseL’hyperalgésie existe en clinique; on peut la mesurer en

postopératoireCette hyperalgésie a deux causes principales

- Morphiniques, douleur inflammatoireLes mécanismes sont périphériques et centraux

Elle a des conséquences immédiates et retardées- Douleur, fonction, douleur chronique

Pour la prévenir il faut - Limiter les deux causes : morphiniques, inflammation- Traiter l’hyperalgésie: kétamine, gabapentine, Alcx