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Actualités pharmaceutiques n° 492 Janvier 2010

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Série inflammation-douleur

Analgésiques morphiniquesAntalgiques antipyrétiquesAnesthésiques locaux

Les analgésiques antipyrétiques non

salicylés, dont le principal représentant

est le paracétamol, peuvent être

considérés comme des antalgiques

de première ligne en raison de leur bonne

tolérance habituelle. Ces antalgiques

appartiennent au palier I de la classification

de l’Organisation mondiale de la santé

(OMS) et sont donc réservés au traitement

des douleurs légères à modérées.

De nombreuses molécules présentent des proprié tés antalgiques, antipyrétiques, voire anti-inflammatoires (tableau 1). Les anti-inflam-

matoires non stéroïdiens (AINS) comme l’ibuprofène sont également antalgiques pour de faibles doses alors que leur dose anti-inflammatoire est générale-ment beaucoup plus élevée.Les seuls antalgiques commercialisés et dépourvus d’activité anti-inflammatoire sont le paracétamol, la floctafénine et le néfopam ; les autres comme la phénylbutazone ou noramidopyrine ont été retirés du marché en raison de leurs effets indésirables immuno-allergiques graves (de type agranulocytose).Synthétisé pour la première fois par Northrop Morse en 1878, le paracétamol ou para-acétyl-amino-phénol est

commercialisé en France depuis 1957. Les antalgiques stricts ne sont plus représentés que par la floctafénine (Idarac®), dérivé de l’amino-4-quinoléine. Le néfopam est quant à lui un antidépresseur possédant des effets analgésiques d’origine centrale non morphiniques.

Mode d’action et propriétés pharmacologiquesLes antalgiques antipyrétiques présentent une acti-vité centrale (centre de thermorégulation au niveau de l’hypo tha la mus pré-optique) et une action périphérique, plus modeste, au niveau du site lésionnel. Bien que largement utilisé depuis plusieurs décennies, le paracé-tamol conserve encore une large part de mystère quant aux mécanismes exacts de son action analgésique. Tout comme les AINS, les analgésiques dits “purs” et les analgésiques antipyrétiques auraient en commun leur mécanisme d’action d’inhibition des cyclo-oxy-génases (COX), diminuant la production de prosta-glandines participant entre autres aux phénomènes inflammatoires et aux influx nociceptifs. Précisément, le paracétamol serait inhibiteur de la prosta glandine H2 synthase qui comporte notamment un site actif COX,

Dans de nombreux pays, le paracétamol

est appelé acetaminophen, du nom

chimique N-acétyl-para-aminophénol.

HN

O

OH

Paracétamol.

À noter

Analgésiques antipyrétiques

Tableau 1 : Principaux antalgiques antipyrétiques (liste non exhaustive)DCI Spécialité Présentation Posologie Demi-vie (h)Paracétamol Doliprane®, Dolko®, Efferalgan® Comprimés séc. 500 ou 1 000 mg Nourrisson > 3 kg,

enfant, adolescent et adulte < 50 kg 15 mg/kg de paracétamol par administration, jusqu’à 4 fois par jour. Respecter un intervalle d’au moins 4 heures entre deux administrations. La dose maximale journalière ne doit pas excéder 60 mg/kg (sans dépasser 3 g). Adulte et adolescent > 50 kg 1 g de paracétamol par administration, jusqu’à 4 fois par jour. Respecter un intervalle d’au moins 4 heures entre deux administrations. La dose maximale journalière ne doit pas excéder 4 g.

2 à 3

Claradol®, Doliprane® Comprimés effervescents 500 ou 1 000 mg

Doliprane®, Dafalgan® Gélules 500 mg

Doliprane® Suppositoires 150, 200, 300 et 1 000 mg

Efferalgan®, Doliprane® Poudre pour suspension buvable en sachets 100, 150, 200, 300, 500 et 1 000 mg

Efferalgan pédiatrique®, Doliprane sans sucre® Suspension buvable 2,4 ou 3 %

Dolipraneoro®, Efferalganodis®, Paralyoc® Comprimés orodispersibles 250 ou 500 mg

Perfalgan® RSH Sol. inj. 1 g/100 mL

Floctafénine Idarac® Comprimé 200 mg Adulte 200 mg toutes les 4 à 6 heures (maximum 800 mg/jour).

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Néfopam Acupan® Sol. inj. 20 mg/2 mL 20 mg en intramusculaire profonde ou intraveineuse lente (15 minutes) toutes les 4 à 6 heures (maximum 120 mg/jour)

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cible de la majorité des AINS, et un site peroxydase (ou POX), sur lequel agirait le paracétamol. Ainsi, le paracétamol n’aurait pas d’action directe sur les COX-1 ou 2, mais exercerait son effet inhibiteur sur une autre isoforme appelée COX-3, ce qui expliquerait pourquoi le paracétamol réduit la fièvre et la douleur tout en étant dénué d’activité anti-inflammatoire ou antiplaquettaire.Le mécanisme d’action du néfopam passerait par l’inhibition de la recapture de neurotransmetteurs comme la noradrénaline, la sérotonine et la dopamine. Son efficacité antalgique est cependant notable puis-que, à dose identique, il présente une efficacité de l’ordre de 20 % de celle de la morphine et serait dix fois plus actif que l’aspirine.

Propriétés pharmacologiquesParacétamol :

– antalgique d’effet rapide ;– antipyrétique.

Floctafénine et néfopam : antalgique.

PharmacocinétiqueL’absorption du paracétamol par voie orale est complè te et rapide. Le pic de concentration plasma-tique est atteint entre 15 minutes (comprimé efferves-cent) et 30 à 60 minutes (comprimé et gélule) après la prise. Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau hépatique par glycurono- et sulfo-conjugai-son, mais également par le cytochrome P450 (CYP2E1, CYP1A2, CYP3A4) qui aboutit à la formation d’un métabolite hépatotoxique appelé N-acétyl p-benzo-quinone imine. Ce métabolite est normalement rapi-dement éliminé par réaction avec le glutathion réduit, puis évacué dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l’acide mercaptopurique. L’élimination du paracétamol est à 90 % urinaire.

IndicationsLes antalgiques antipyrétiques sont indiqués dans le traitement symptomatique des états fébriles, des douleurs de faible ou moyenne intensité, des céphalées, des douleurs dentaires, des douleurs des règles, des douleurs de l’appareil loco moteur, des douleurs de l’arthrose, des traumatismes bénins.La floctafénine et le néfopam sont utilisés dans le traitement symptomatique des douleurs d’intensité légère à modérée.

Contre-indicationsHormis l’hypersensibilité connue au produit, des contre-indications spécifiques existent pour les diffé-ren tes molécules.

– insuffisance hépatocellulaire ;– maladie de Gilbert (affection bénigne, parfois asympto matique mais fréquente, due à une diminu-tion de l’UDP-glycuronyltransférase, pouvant générer un ictère).

insuffisance cardiaque sévère et cardio pathies ischémiques.

– antécédents de troubles convulsifs ;– risque de rétention urinaire lié à des troubles prosta-tiques ;– risque de glaucome par fermeture de l’angle irido-cornéen.

Grossesse et allaitementLes études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène ou fœtotoxique du paracétamol. En clinique, les résultats des études épidémiologiques semblent exclure un effet malfor-ma tif ou fœtotoxique particulier du paracétamol. Ainsi, l’administration de paracétamol pendant la grossesse et l’allaitement est possible en cas de nécessité.Cependant, la floctafénine ne doit pas être utilisée pendant ces mêmes circonstances.

Certains anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) sont présentés

comme des antalgiques “purs” à posologie réduite. Ils n’en restent

pas moins de véritables AINS, avec les mêmes effets secondaires

et contre-indications. Il est donc nécessaire d’être très vigilant,

en particulier chez les patients ayant recours à l’automédication.

À savoir

La posologie du paracétamol doit être réduite et la biologie

hépatique surveillée en cas d’alcoolisme, d’insuffisance

hépatique, de dénutrition, de déshydratation ou de traitement

par phénobarbital.

À noter

ImportantComme antalgique ou comme antipyrétique, le paracétamol

est largement préféré à l’aspirine, surtout chez l’enfant,

les hémophiles et en cas d’antécédents d’ulcère gastroduodénal.

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uesEffets indésirables

Les effets indésirables restent exceptionnels aux doses thérapeutiques usuelles :– souvent bénins : dyspepsie, douleurs abdominales, éruptions cutanées ;– rarement plus graves : hépatite, manifestations immuno-allergiques de type asthme ou thrombo pénie, justifiant l’arrêt définitif.En cas de surdosage (plus de 8 à 10 g chez l’adulte), une nécrose hépatique dose-dépendante peut surve-nir. Dans ce cas, l’administration la plus précoce possi ble de l’antidote, la N-acétylcystéine (Fluimucil®), est recommandée. En effet, la N-acétylcystéine, habi-tuellement utilisée comme fluidifiant des sécrétions bronchiques, est, comme le glutathion, donneur de groupements -SH, mais capable, quant à elle, de traver ser les membranes cellulaires.

De même, les effets indésirables imputables à la flocta fénine sont essentiellement de nature allergique et peuvent prendre toutes les formes jusqu’au choc analphylactique.

Les effets secondaires sont peu importants à type de nausées, sueurs, somnolences et quelques réactions de type atropiniques (sécheresse buccale, tachy-cardie, rétention urinaire, irritabilité).

Interactions médicamenteusesGénéralement, le paracétamol n’interfère pas avec d’autres médicaments. Des précautions d’emploi doivent être prises avec les anticoagulants oraux en raison du risque d’augmentation de l’effet de l’anti-coagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/jour) pendant au moins 4 jours. Il convient donc d’adapter la posologie de l’anticoagulant oral pendant le trai-tement par le paracétamol et après son arrêt et de contrôler l’INR plus fréquemment.Le probénécide (Bénémide®) entraîne une diminution de près de la moitié de la clairance du paracétamol en inhibant sa conjugaison à l’acide glucuronique.

Une diminution de la dose de paracétamol par voie injectable est à envisager en cas d’association au probénécide.Une attention particulière doit être exercée en cas de prise concomitante d’inducteurs enzymatiques.Les bêtabloquants sont contre-indiqués avec la flocta-fénine. En effet, en cas de choc ou d’hypotension à la floctafénine, ils peuvent réduire les réactions cardio-vasculaires de compensation.De nombreux médicaments ou substances (dérivés morphiniques, neuroleptiques, barbituriques, benzo-diazépines, méprobamate, hypnotiques, antidépres-seurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, antihy-pertenseurs centraux, baclofène, thalidomide, alcool et médicaments contenant de l’alcool) peuvent addi-tionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central à celui du néfopam et contribuer à diminuer la vigilance. L’altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l’utilisation de machines.

AssociationsLes antalgiques de palier I comme le paracétamol sont classiquement associés à des molécules de palier II comme la codéine (Codoliprane®, Efferalgan codéine®…) ou le tramadol (Ixprim®, Zaldiar®) ou de pallier III comme l’opium (Lamaline®). Des substances adjuvantes comme la caféine (Claradol caféine®) ou l’acide ascorbique (Doliprane vitamine C®) peuvent être également présentes dans des associations fixes.Le paracétamol est aussi fréquemment associé avec des vasoconstricteurs (pseudo-éphédrine) ou des anti-histaminiques pour la prise en charge des affec-tions ORL (Actifed®, Fervex®, Rhinofébral®…).

Quelles sont les modalités de prescription ?Un traitement antipyrétique doit être envisagé lorsque la température corporelle dépasse 38,5 °C. Pour cela, le paracétamol est une molécule efficace et fiable, en particulier chez les enfants, les personnes âgées et polymédiquées.Chez l’adulte, il n’est généralement pas nécessaire de dépasser 3 g de paracétamol par jour en prises de 1 g au maximum, espacées de 4 à 6 heures.Cependant, en cas de douleurs plus intenses, la posologie maximale quotidienne peut être augmen-tée jusqu’à 4 g.Pour éviter un risque de surdosage, il est impératif de vérifier l’absence de paracétamol dans la composition d’autres médicaments associés.

Avec le paracétamol, une toxicité hépatique potentielle,

avec notamment un risque de cytolyse aiguë, souvent mortelle,

en cas de prise supérieure à 10 grammes, peut survenir.

À retenir

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En raison de la présence de sodium en quantité importante dans les formes effervescentes (jusqu’à plus de 0,5 g selon les spécialités), cette forme n’est pas recommandée chez les patients hypertendus ou soumis à un régime hyposodé.Les poudres pour suspension buvable contien-nent fréquemment du saccharose (jusqu’à 4 g par sachet). C’est pourquoi cette forme est à déconseiller chez les patients diabétiques ou suivant un régime hypocalorique.La forme injectable constituée de paracétamol très dilué pour pouvoir le solubiliser (Pergalgan®) est uti-lisée lorsqu’une action plus rapide est recherchée. En revanche, elle ne procure pas d’action plus intense.

La solution injectable de paracétamol s’administre en perfusion intraveineuse de 15 minutes.L’efficacité du néfopam est augmentée lorsqu’il est administré par voie parentérale (intraveineuse ou intra-musculaire). Ainsi, par voie intramusculaire, il démon-tre un rapport d’efficacité de 0,6 par rapport à la morphi ne. La recherche d’un effet analgésique supé-rieur requiert alors l’utilisation d’un morphinique. �

Sébastien Faure

Maître des conférences des Universités,

Faculté de pharmacie, Angers (49)

sebastien.faure@univ-angers.fr

Conseil à l’officineEn cas de fièvre, assurez-vous que le patient ne revient pas d’un voyage à l’étranger dans des pays à risque (Asie, zones

tropicales…). Dans ce cas, il est préférable de l’orienter vers un médecin afin de procéder à un examen plus approfondi.

Dans les autres cas, vous conseillerez à vos patients de :

– bien choisir leur thermomètre et noter l’évolution de la température ;

– ne pas conseiller d’aspirine chez les enfants ;

– ne pas alterner ni associer différents antipyrétiques ;

– se reposer et rester au chaud ;

– boire au moins 1,5 litre d’eau par jour pour compenser la déshydratation engendrée par la fièvre ;

– bien s’alimenter même si la sensation de faim est souvent diminuée ;

– se rafraîchir et éponger la sueur ;

– ne pas trop se couvrir ;

– penser à aérer les pièces de vie.

Vous pouvez également rassurer vos patients en leur disant qu’une température corporelle élevée n’est pas systématiquement

signe de gravité.

Toutefois, si un enfant fiévreux a déjà eu des convulsions, recommandez aux parents de surveiller la fièvre et de la traiter avec

du paracétamol.

Retenir l’essentiel pour la pratique

le paracétamol.

il dispose d’une grande sécurité d’emploi.

(traitement des affections ORL...) avant de délivrer toute boîte

de paracétamol, en particulier en cas de demande spontanée.

et d’éventuels impacts hépatiques.

chez la femme enceinte, de manière occasionnelle.

à l’âge du patient.

À noter pour la délivranceLe paracétamol seul n’est pas inscrit au répertoire

des génériques. Ainsi, en l’absence de prescription

en dénomination commune internationale,

le pharmacien n’est pas tenu de délivrer

une forme générique.