ANNEXE I CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2001/20010206408… · et exercice physique ne sont pas suffisants pour ... (UKPDS) a permis

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ANNEXE I

CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT PRÉSENTÉS PAR L'EMEA

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CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES RÉSUMÉ GÉNÉRAL DE L’ÉVALUATION SCIENTIFIQUE DE Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (voir annexe II) - Qualité Les sections pharmaceutiques du RCP ont été harmonisées, à l’exception des sections concernant les autorisations nationales de mise sur le marché (Nature et contenu de l’emballage, Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché, Numéro au registre communautaire des médicaments, Date de première autorisation/du renouvellement de l’autorisation de mise sur le marché, Date de mise à jour du texte). La durée de conservation proposée de 5 ans a été considérée comme acceptable. - Efficacité La metformine est un biguanide possédant des effets antihyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d’insuline et par conséquent ne provoque pas d’hypoglycémie. La metformine peut agir par le bais de trois mécanismes : une réduction de la glucogénèse hépatique, un accroissement de la sensibilité à l’insuline dans le muscle/ augmentation de l’absorption et de l’utilisation de glucose périphérique et un retard à l’absorption intestinale de glucose. Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme des lipides. Le dossier soumis confirme que la metformine est indiquée dans le traitement de patients adultes atteints de diabète de type 2, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque régime alimentaire et exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l’équilibre glycémique. La metformine peut être utilisée en monothérapie ou en association avec d’autres antidiabétiques oraux ou avec l’insuline. L’étude prospective randomisée (UKPDS) a permis d’établir le bénéfice à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2.

L’analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré : - une réduction significative du risque absolu de tout type de complication lié au diabète dans

le groupe metformine (29,8 événements/1000 patients-années), par rapport au régime seul (43,3 événements/1000 patients-années), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et par insuline (40,1 événements/1000 patients-années), p=0,0034;

- une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements/1000 patients-années, régime seul 12,7 événements/1000 patients-années, p=0,017;

- une réduction significative du risque absolu de mortalité globale: metformine 13,5 événements/1000 patients-années, par rapport au régime seul 20,6 events/1000 patients-années (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamide hypoglycémiants et insuline (18,9 événements/1000 patients-années, (p=0,021);

- une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde: metformine 11 événements/1000 patients-années, régime seul 18 événements/1000 patients-années (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamides hypoglycémiant, le bénéfice clinique n’a pas été démontré. La documentation destinée à étayer l’utilisation de la metformine dans le traitement du diabète de type 1 en tant qu’adjuvant de l’insuline ne répond pas aux exigences usuelles pour une indication thérapeutique et le bénéfice de l’addition de metformine dans le traitement du diabète de type 1 n’a pas été totalement établi pour le contrôle de la glycémie. Cependant, compte tenu de certaines pratiques actuelles et de certaines données sur l’économie d’insuline lorsqu’elle est associée à la metformine, il faudrait préciser dans la section 5.1 du RCP que l’association a été utilisée chez certains patients.

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Conformément à la pratique établie, une augmentation progressive de la posologie peut réduire le problème d’intolérance gastro-intestinaleet la dose maximale est de 3 g/jour lorsque la metformine est utilisée seule ou en association avec d’autres agents administrés par voie orale (ou avec de l’insuline). Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire avec une répartition régulière de l’apport glucidique au cours de la journée. Les patients présentant une surcharge pondérale doivent continuer leur régime hypocalorique. Comme la metformine est éliminée par le rein, le taux de créatinine sérique doit être déterminé avant l’instauration du traitement puis régulièrement pendant le traitement. La metformine est contre-indiquée en cas d’insuffisance rénale ou d’altération de la fonction rénale, même modéré, ainsi que dans les affections aigues susceptibles d’altérer la fonction rénale. Les contre-indications comprennent également l’insuffisance hépatique et les maladies aiguës ou chroniques susceptibles d’entraîner une hypoxie tissulaire. - Sécurité L’incidence de l’acidose lactique chez les patients diabétiques traités par la metformine est très faible (0,03 cas/1000 patients-années). Les cas signalés d’acidose lactique chez des patients sous metformine concernaient essentiellement des diabétiques présentant une insuffisance rénale significative. Cette incidence peut et doit être réduite grâce à une évaluation des facteurs de risque associés. Si une acidose métabolique est suspectée, le traitement par la metformine doit être interrompu et le patient doit immédiatement être hospitalisé. Comme la metformine est dialysable, il est recommandé de mettre rapidement les patients présentant une acidose lactique due à la metformine sous hémodialyse afin de corriger l’acidose et d’éliminer la metformine accumulée. Les principaux effets indésirables sont des symptômes gastro-intestinaux de type nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales et perte d’appétit (>10%). Une sensation de goût métallique a également été signalée. Une diminution du taux sérique de vitamine B12 a été observée chez des patients traités à long terme par la metformine et il semble qu’elle n’a généralement pas de signification clinique (<0,01%). Les données précliniques, basées sur des études classiques de sécurité pharmacologique, de toxicité d’administrations réitérées, de génotoxicité, de potentiel cancérigène et de toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun danger particulier pour l’homme. Analyse bénéfice/risque Une longue expérience, couvrant une période de 40 ans, a été acquise sur l’utilisation clinique et la sécurité de la metformine. En se fondant sur la documentation soumise par les titulaires d’autorisation de mise sur le marché et sur la discussion scientifique qui a eu lieu au sein du Comité, le CPMP a considéré que le rapport bénéfice/risque de la metformine est favorable pour les indications acceptées.

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MOTIFS DE LA MODIFICATION DES RÉSUMÉS DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT. Considérant que, - la saisine portait sur l’harmonisation des résumés des caractéristiques du produit, - le résumé des caractéristiques du produit proposé par les titulaires d’autorisation de mise sur

le marché a été examiné en se fondant sur la documentation soumise et sur les discussions scientifiques qui ont eu lieu au sein du comité,

le CPMP a recommandé la modification des autorisations de mise sur le marché pour lesquelles le résumé des caractéristiques du produit figure à l’annexe III pour Glucophage/Glucophage Forte/Risidon/Dianben (voir annexe II).

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ANNEXE II

LISTE REPRENANT LES NOMS, FORME PHARMACEUTIQUES, DOSAGES DES MÉDICAMENTS, VOIE D’ ADMINISTRATION, TITULAIRES DE L’AUTORISATION DE

MISE SUR LE MARCHÉ, CONDITIONNEMENT PRIMAIRE ET TAILLES DE L’EMBALLAGE DANS LES ÉTATS MEMBRES

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ANNEXE II

Etat membre Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché

Nom de fantaisie

Dosage

Forme pharmaceutique

Voie d’administration Conditionnement

Taille de l’emballage

AUTRICHE Merck GmbH Austria Zimbagasse 5 A 1147 WIEN

Glucophage 500 mg comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/aluminium)

40


Glucophage 500 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/aluminium)

200



30



100

BELGIQUE Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE


60



60



100

DANEMARK Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON


100

DANEMARK Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON


100

FINLANDE Lipha Santé 37, rue Saint Romain

Glucophage 500 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée

50

7

69008 LYON (PVC/aluminium) FINLANDE Lipha Santé

37, rue Saint Romain 69008 LYON


100

FRANCE Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON


30



50



100



500



1000



10



30



50



60



100

FRANCE Lipha Santé Glucophage 850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette 300

8

37, rue Saint Romain 69008 LYON

thermoformée (PVC/aluminium)

ALLEMAGNE Merck KGaA Frankfurter Str.250 67293 DARMSTADT


30



120



600


Glucophage 500 mg Comprimé pelliculé Voie orale Flacon (polypropylene)

600



30



120



600



600

GRÈCE N. Petsiavas S.A. 11 Nicodimou St. & Voulis ATHENS 105 58


30

9

IRLANDE Lipha Pharmaceuticals Ltd Harrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG


9



21



84



100



500



8



14

10



56



60



300

ITALIE Lipha SpA Via Garibaldi 80/82 50041 CALENZANO FIRENZE


30

ITALIE Lipha SpA Via Garibaldi 80/82 50041 CALENZANO FIRENZE

Glucophage Forte

850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/aluminium)

40

LUXEMBOURG Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE


60

LUXEMBOURG

Merck Belgolabo nv Brusselsesteenweg, 288 3090 OVERIJSE


100

PORTUGAL Laquifa S.A. Rua Alfredo Da Silva, 3 C 1300 LISBOA


20



50

11


Risidon 850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/aluminium)

20


Risidon 850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/aluminium)

60

ESPAGNE Roche S.A. Josefa Valcárcel, 42 28027 MADRID

Dianben 850 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée (PVC/aluminium)

50

SUÈDE Lipha Santé 37, rue Saint Romain 69008 LYON


1(x100)



100



400



1(x100)



100



200

PAYS-BAS Merck Nederland BV Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM


50



90

PAYS-BAS Merck Nederland BV Postbus 8198

Glucophage 500 mg Comprimé pelliculé Voie orale Plaquette thermoformée

100

12

1005 AD AMSTERDAM (PVC/aluminium) PAYS-BAS Merck Nederland BV

Postbus 8198 1005 AD AMSTERDAM


90



100

ROYAUME-UNI Lipha Pharmaceuticals Ltd Harrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG


9



21



56



84



100

ROYAUME-UNI Lipha Pharmaceuticals Ltd Harrier House, High Street Yiewsley


500

13

WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG



9



21



56



84

ROYAUME-UNI

Lipha Pharmaceuticals Ltd Harrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG


60

ROYAUME-UNI

Lipha Pharmaceuticals Ltd Harrier House, High Street Yiewsley WEST DRAYTON, Middlesex UB7 7QG


300

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ANNEXE III

RÉSUMÉ DES CARACTÉRISTIQUES DU PRODUIT

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT GLUCOPHAGE 500 mg, comprimé pelliculé. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de chlorhydrate de metformine, correspondant à 390 mg de metformine base. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Traitement du diabète de type 2 chez l’adulte, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique. GLUCOPHAGE peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l’insuline. Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir 5.1. Propriétés pharmacodynamiques). 4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux - La posologie initiale usuelle est d’un comprimé 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la

fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d’améliorer la tolérance gastro-

intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour. - Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d’arrêter la

thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l’insuline La metformine et l’insuline peuvent être associées afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle de metformine est d’un comprimé 2 à 3 fois par jour, et l’insuline sera adaptée en fonction de la glycémie. Sujet âgé : Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir 4.4). Enfant : En l'absence de données, GLUCOPHAGE ne doit pas être administré chez l'enfant.

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4.3. Contre-indications • Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l’un des excipients. • Diabète acidocétosique, précoma diabétique. • Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (par ex., créatininémie > 135 µmol/l chez

l’homme et > 110 µmol/l chez la femme). • Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que :

- Déshydratation, - Infection grave, - Choc, - Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir 4.4 Mises en garde et

précautions particulières d'emploi). • Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

- Insuffisance cardiaque ou respiratoire - Infarctus du myocarde récent - Choc

• Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme • Allaitement 4.4. Mises en garde et précautions particulières d'emploi Acidose lactique. L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d’acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d’une insuffisance rénale significative. L’incidence de l’acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu’un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie. Diagnostic : L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d’un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates / pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence. (voir section 4.9). Fonction rénale : Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement : * Au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale, * Au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés. Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s’altérer, comme par exemple lors de la mise en place d’un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu’au début d’un traitement par un AINS. Administration de produits de contraste iodés L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d’explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen, pour n’être réintroduite que 48 heures après, et après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale.

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Intervention chirurgicale Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l’intervention. Autres précautions : - Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de

l’apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre le régime hypo-calorique.

- Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

- La metformine administrée seule ne provoque jamais d’hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu’elle est utilisée en association avec l’insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.

4.5. Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Associations déconseillées Alcool Risque majoré d’acidose lactique lors d’intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas : - de jeûne ou de dénutrition, - d’insuffisance hépatique. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Produits de contraste iodés Survenue éventuelle d’une insuffisance rénale, liée à l’injection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entrainer une accumulation de metformine et exposer à un risque d’acidose lactique.

La metformine doit être suspendue avant ou au moment de l’examen, pour n’être réintroduite que 48 heures après, et après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Associations nécessitant des précautions d’emploi Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2, et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d’en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de l’antidiabétique au cours du traitement par l’autre médicament, et après son arrêt. Les IEC peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, adapter la posologie de l’antidiabétique au cours du traitement par l’autre médicament, et après son arrêt. 4.6. Grossesse et de l'allaitement Il n’existe à ce jour aucune donnée épidémiologique disponible. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir également section 5.3). Lorsqu’une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine. En revanche, l’insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales. Chez le rat, la metformine est excrétée dans le lait. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou du traitement par metformine, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

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4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines GLUCOPHAGE en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Par contre, en association avec d'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, répaglinide), il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie. 4.8. Effets indésirables - Les symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs

abdominales et perte d’appétit sont très fréquents (> 10 %). Ils surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

- Un goût métallique est fréquemment observé (3 %). - Un érythème léger a été signalé chez certaines personnes présentant une hypersensibilité.

L’incidence de ce type d’événements est considérée comme très rare (< 0,01 %) - Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques a été

observée chez des patients traités à long terme par la metformine. Elle semble généralement sans signification clinique (< 0,01 %).

- L’acidose lactique est très rare (0,03 cas pour 1000 années-patients) (voir 4.4. Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

4.9. Surdosage Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine ou l’existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l’élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques ANTIDIABÉTIQUES ORAUX (A10BA02 : appareil digestif et métabolisme) La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d’hypoglycémie. La metformine peut agir par l’intermédiaire de trois mécanismes : (1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. (2) Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l’utilisation périphérique du glucose. (3) Enfin, en retardant l’absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d’études contrôlées à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides. Efficacité clinique :

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L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d’établir le bénéfice à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. L’analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré : - Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le

groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034.

- Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017 ;

- Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021) ;

- Une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n’a pas été démontré. Dans le diabète de type 1, l’association de la metformine avec l’insuline a été utilisé chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n’a pas été formellement démontré. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption : Après une administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2 h 30. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %. Après une administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales. L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue. Distribution : La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen est compris entre 63 et 276 l. Métabolisme : La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme. Élimination :

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La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d’élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. 5.3. Données de sécurité précliniques Les données de sécurité précliniques, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Noyau : Povidone K 30 Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose 6.2. Incompatibilités Sans objet 6.3. Durée de conservation 5 ans 6.4. Précautions particulières de conservation Aucune précaution particulière de conservation. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur {Voir Annexe II} 6.6. Instructions pour l'utilisation et la manipulation, et l'élimination Aucune exigence particulière 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ {Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ; Voir Annexe II} 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

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10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

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1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON 850 mg comprimé pelliculé. 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 850 mg de chlorhydrate de metformine, correspondant à 662,9 mg de metformine base. Pour les excipients, voir 6.1. 3. FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé. 4. DONNÉES CLINIQUES 4.1. Indications thérapeutiques Traitement du diabète de type 2 chez l’adulte, en particulier en cas de surcharge pondérale, lorsque le régime alimentaire et l’exercice physique ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique. GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON peut être utilisé en monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux ou avec l’insuline. Une réduction des complications liées au diabète a été observée chez des patients diabétiques de type 2 en surcharge pondérale traités par la metformine en première intention, après échec du régime alimentaire (voir 5.1. Propriétés pharmacodynamiques). 4.2. Posologie et mode d'administration

En monothérapie ou en association avec d'autres antidiabétiques oraux - La posologie initiale usuelle est d’un comprimé 2 à 3 fois par jour, administré au cours ou à la

fin des repas. Au bout de 10 à 15 jours, la posologie sera adaptée en fonction de la glycémie. Une augmentation progressive de la posologie peut permettre d’améliorer la tolérance gastro-

intestinale. La dose maximale recommandée de metformine est 3 grammes par jour. - Si une substitution à un autre antidiabétique oral est envisagée, il convient d’arrêter la

thérapeutique hypoglycémiante précédente, et de la substituer par la metformine à la posologie indiquée ci-dessus.

En association avec l’insuline La metformine et l’insuline peuvent être associées afin d’obtenir un meilleur contrôle glycémique. La posologie initiale usuelle de la metformine est d’un comprimé 2 à 3 fois par jour, et l’insuline sera adaptée en fonction de la glycémie. Sujet âgé : Compte tenu de la diminution éventuelle de la fonction rénale chez le sujet âgé, la posologie de metformine doit être adaptée à la fonction rénale, et un contrôle régulier de celle-ci est nécessaire (voir 4.4). Enfant : En l'absence de données, GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON ne doit pas être administré chez l'enfant.

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4.3. Contre-indications • Hypersensibilité au chlorhydrate de metformine ou à l’un des excipients. • Diabète acidocétosique, précoma diabétique. • Insuffisance rénale ou altération de la fonction rénale (par ex., créatininémie > 135 µmol/l chez

l’homme et > 110 µmol/l chez la femme). • Affections aiguës susceptibles d’altérer la fonction rénale, telles que :

- Déshydratation, - Infection grave, - Choc, - Administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir 4.4 Mises en garde et

précautions particulières d'emploi). • Maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que :

- Insuffisance cardiaque ou respiratoire - Infarctus du myocarde récent - Choc

• Insuffisance hépatocellulaire, intoxication alcoolique aiguë, alcoolisme • Allaitement 4.4. Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi Acidose lactique. L'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave (mortalité élevée en l'absence de traitement précoce), qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d’acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine, sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d’une insuffisance rénale significative. L’incidence de l’acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu’un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie. Diagnostic : L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d’un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactacidémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates / pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence. (voir section 4.9). Fonction rénale : Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être mesurée avant la mise en place du traitement, et contrôlée ensuite régulièrement : * Au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale, * Au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés. Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s’altérer, comme par exemple lors de la mise en place d’un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu’au début d’un traitement par un AINS. Administration de produits de contraste iodés L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d’explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, la metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l’examen, pour n’être réintroduite que 48 heures après, et après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale.

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Intervention chirurgicale Le chlorhydrate de metformine doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale, et ne doit en règle générale être repris que 48 heures après l’intervention. Autres précautions : - Tous les patients doivent poursuivre leur régime alimentaire, avec une répartition régulière de

l’apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent continuer le régime hypo-calorique.

- Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.

- La metformine administrée seule ne provoque jamais d’hypoglycémie. Cependant, des précautions doivent être observées lorsqu’elle est utilisée en association avec l’insuline ou les sulfamides hypoglycémiants.

4.5. Interaction avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Associations déconseillées Alcool Risque majoré d’acidose lactique lors d’intoxication alcoolique aiguë, en particulier en cas : - de jeûne ou de dénutrition, - d’insuffisance hépatique. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l’alcool. Produits de contraste iodés Survenue éventuelle d’une insuffisance rénale, liée à l’injection intravasculaire de produits de contraste iodés, pouvant entrainer une accumulation de metformine et exposer à un risque d’acidose lactique.

La metformine doit être suspendue avant ou au moment de l’examen, pour n’être réintroduite que 48 heures après, et après s’être assuré de la normalité de la fonction rénale.

Associations nécessitant des précautions d’emploi Les glucocorticoïdes (par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2, et les diurétiques ont une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d’en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, adapter la posologie de l’antidiabétique au cours du traitement par l’autre médicament, et après son arrêt. Les IEC peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, adapter la posologie de l’antidiabétique au cours du traitement par l’autre médicament, et après son arrêt. 4.6. Grossesse et de l'allaitement Il n’existe à ce jour aucune donnée épidémiologique disponible. Les études chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets nocifs sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement postnatal (voir également section 5.3). Lorsqu’une grossesse est envisagée ou pendant la grossesse, le diabète ne doit pas être traité par la metformine. En revanche, l’insuline doit être utilisée pour maintenir une glycémie aussi normale que possible, afin de minimiser les risques de malformations fœtales induites par des glycémies anormales. Chez le rat, la metformine est excrétée dans le lait. Des données similaires ne sont pas disponibles chez la femme. Une décision doit être prise quant à l’interruption de l’allaitement ou du traitement par metformine, en tenant compte de l’importance du traitement pour la mère.

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4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines GLUCOPHAGE/GLUCOPHAGE FORTE/DIANBEN/RISIDON en monothérapie n'entraîne pas d'hypoglycémie, et n'a donc pas d'effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Par contre, en association avec d'autres antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants, insuline, répaglinide), il convient d'attirer l'attention du patient sur les risques de survenue d'hypoglycémie. 4.8. Effets indésirables - Les symptômes gastro-intestinaux, notamment nausées, vomissements, diarrhée, douleurs

abdominales et perte d’appétit sont très fréquents (> 10 %). Ils surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement, et régressent spontanément dans la plupart des cas. Pour prévenir ces troubles digestifs, il est recommandé d'administrer la metformine en deux ou trois prises dans la journée, au cours ou à la fin des repas. Une augmentation progressive de la posologie peut aussi permettre d’améliorer la tolérance gastro-intestinale.

- Un goût métallique est fréquemment observé (3 %). - Un érythème léger a été signalé chez certaines personnes présentant une hypersensibilité.

L’incidence de ce type d’événements est considérée comme très rare (< 0,01 %) - Une diminution de l’absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques a été

observée chez des patients traités à long terme par la metformine. Elle semble généralement sans signification clinique (< 0,01 %).

- L’acidose lactique est très rare (0,03 cas pour 1000 années-patients) (voir 4.4. Mises en garde et précautions particulières d'emploi).

4.9. Surdosage Il n'a pas été observé d'hypoglycémie même avec des doses de metformine atteignant 85 g. Toutefois, une acidose lactique est survenue dans ces conditions. Un surdosage important de metformine ou l’existence de risques concomitants peuvent conduire à une acidose lactique. L’acidose lactique est une urgence médicale, et doit être traitée en milieu hospitalier. Le traitement le plus efficace est l’élimination des lactates et de la metformine par hémodialyse. 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES 5.1. Propriétés pharmacodynamiques ANTIDIABÉTIQUES ORAUX (A10BA02 : appareil digestif et métabolisme) La metformine est un biguanide possédant des effets anti-hyperglycémiants, réduisant la glycémie basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline, et par conséquent ne provoque pas d’hypoglycémie. La metformine peut agir par l’intermédiaire de trois mécanismes : (1) en réduisant la production hépatique de glucose en inhibant la néoglucogenèse et la glycogénolyse. (2) Au niveau musculaire, en augmentant la sensibilité à l'insuline, en favorisant la captation et l’utilisation périphérique du glucose. (3) Enfin, en retardant l’absorption intestinale du glucose. La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène, en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de tous les types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT). Chez l'homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets favorables sur le métabolisme lipidique. Ceci a été démontré à doses thérapeutiques au cours d’études contrôlées

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à moyen ou long terme : la metformine réduit le cholestérol total et le LDL cholestérol, ainsi que les taux de triglycérides. Efficacité clinique : L'étude prospective randomisée UKPDS a permis d’établir le bénéfice à long terme d’un contrôle intensif de la glycémie dans le diabète de type 2. L’analyse des résultats chez des patients en surcharge pondérale, traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré : - Une réduction significative du risque absolu de tout type de complication liée au diabète dans le

groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients), par rapport au régime seul (43,3 événements pour 1000 années-patients), p=0,0023, et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients), p=0,0034.

- Une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul 12,7 événements pour 1000 années-patients, p=0,017 ;

- Une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul 20,6 événements pour 1000 années-patients (p=0,011), et par rapport à des groupes combinés de monothérapies par sulfamides hypoglycémiants et insuline 18,9 événements pour 1000 années-patients (p=0,021) ;

- Une réduction significative du risque absolu d’infarctus du myocarde : metformine 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul 18 événements pour 1000 années-patients (p=0,01).

Lorsque la metformine a été utilisée en seconde intention en association avec un sulfamide hypoglycémiant, le bénéfice clinique n’a pas été démontré. Dans le diabète de type 1, l’association de la metformine avec l’insuline a été utilisé chez certains patients, mais le bénéfice clinique de cette association n’a pas été formellement démontré. 5.2. Propriétés pharmacocinétiques Absorption : Après une administration par voie orale de metformine, le Tmax est atteint en 2 h 30. La biodisponibilité absolue d’un comprimé de metformine de 500 mg ou de 850 mg est d'environ de 50 à 60 % chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30 %. Après une administration orale, l’absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l’absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes en 24 à 48 heures, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales. L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40 %, une diminution de 25 % de l'AUC (aire sous la courbe), et un allongement de 35 minutes du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La traduction clinique de la diminution de ces paramètres reste inconnue. Distribution : La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique, et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen est compris entre 63 et 276 l. Métabolisme :

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La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme. Élimination : La clairance rénale de la metformine est supérieure à 400 ml/mn, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures. En cas d’altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d’élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. 5.3. Données de sécurité précliniques Les données de sécurité précliniques, basées sur des études conventionnelles portant sur la sécurité pharmacologique, la toxicité après des doses répétées, la génotoxicité, le pouvoir cancérigène, et la toxicité sur la reproduction, ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme. 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES 6.1. Liste des excipients Noyau : Povidone K 30 Stéarate de magnésium Pelliculage : Hypromellose 6.2. Incompatibilités Sans objet 6.3. Durée de conservation 5 ans 6.4. Précautions particulières de conservation Aucune précaution particulière de conservation. 6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur {Voir Annexe II} 6.6. Instructions pour l'utilisation et la manipulation, et l'élimination Aucune exigence particulière 7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ {Nom et adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché ; Voir Annexe II} 8. NUMÉRO(S) D’ AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

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9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Documents

ANNEXE I CONCLUSIONS SCIENTIFIQUES ET …ec.europa.eu/health/documents/community-register/2001/20010206408… · et exercice physique ne sont pas suffisants pour ... (UKPDS) a permis