Antidépresseurs. Classifications

Antidépresseurs. Classifications

Antidepressants. ClassificationH. Lôo *, A. Galinowski, M.-F. Poirier, F. Chauchot, F. Hartmann,M.-O. Krebs, J.-P. OliéService hospitalo-universitaire de santé mentale et de thérapeutique, centre hospitalier Sainte-Anne,1, rue Cabanis, Paris cedex 14, France

MOTS CLÉSAntidépresseurs ;Classification ;Mécanisme d’action ;Choix thérapeutique

KEYWORDSAntidepressants;Classification;Mechanism of action;Therapeutic choice

Résumé Les antidépresseurs peuvent être classés selon leur structure chimique (tricy-cliques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase [IMAO]), ou selon leur âge d’apparitiondans la pharmacopée (antidépresseurs de seconde génération). Ils sont aussi classés selonleurs mécanismes biochimiques d’action (action monoaminergique spécifique ou nonspécifique, action pré- ou post-synaptique, inhibition de la recapture de la sérotonine),ou selon leurs effets biochimiques (action anticholinergique, antihistaminique ou alpha-adrénergique). La classification thérapeutique (sédatifs, médians, stimulants) est utilepour guider le choix thérapeutique, anticiper le mode d’action et prévoir les effetssecondaires.© 2004 Publié par Elsevier SAS.

Abstract Antidepressant drugs may be distributed according to their chemical structure(tricyclic agents, monoamine-oxidase inhibitors), or according to the date of theirintegration into the pharmacopedia (2nd generation antidepressant drugs). They may bealso distributed according to their mechanism of action (specific or non-specific monoa-minergic activity, pre- or post-synaptic activity, serotonin recapture inhibition), oraccording to their biochemical effects (anticholinergic, antihistaminic, or alpha-adrenergic activity). The therapeutic classification (sedative agents, medians, stimulantagents) is useful in anticipating the mode of action and potential adverse effects.© 2004 Publié par Elsevier SAS.

Introduction

Les classifications des antidépresseurs s’effectuentselon :

• la structure chimique ;• le mode d’action biochimique ;• le spectre thérapeutique.Seule la classification thérapeutique est réelle-

ment utile à la prescription.

Classification chimique

Elle a d’abord opposé les IMAO définis par uneaction biologique commune, l’inhibition de lamonoamine-oxydase et les antidépresseurs tricycli-ques dérivés de l’imipramine réunis par une struc-ture chimique identique.1

Antidépresseurs tricycliques

Ils constituent une famille chimique homogène,possédant une parenté structurale avec les phéno-thiazines. L’imipramine diffère de la chlorproma-

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : [email protected] (H. Lôo).

EMC-Psychiatrie 1 (2004) 246–254

www.elsevier.com/locate/emcps

1762-5718/$ - see front matter © 2004 Publié par Elsevier SAS.doi: 10.1016/j.emcps.2004.06.004

zine par la substitution d’un pont éthylène au sou-fre du cycle médian de la phénothiazine : le cyclede l’imipramine est donc heptagonal.Les imipraminiques comprennent :

• les dérivés de l’iminodibenzyle :C imipramine (Tofranil®),C désipramine (Pertofran®),C clomipramine (Anafranil®)C trimipramine (Surmontil®) ;

• du dibenzocycloheptadiène : amitriptyline (La-roxyl®, Élavil®) ;

• du dibenzoxépine : doxépine (Quitaxon®) ;• du dibenzothiépine : dosulépine (Prothiaden®) ;• du dibenzoxazépine : amoxapine (Défanyl®) ;• du dibenzothiazépine : tianeptine (Stablon®).

Inhibiteurs de la monoamine-oxydase

Sans constituer une famille homogène au plan chi-mique, certains IMAO ont une analogie structurellecomportant une fonction hydrazine. Ainsi, sont dis-tingués :

• les IMAO hydraziniques : iproniazide (Marsilid®) ;• les IMAO non hydraziniques : tranylcypromine(Tylciprine®) de structure proche de l’amphéta-mine (retirée du commerce) ;

• les inhibiteurs spécifiques de l’IMAO A ou B :C clorgyline (sélectif IMAO-A),C déprényl (sélectif IMAO-B) ;

• des molécules bloquant les monoamine-oxydases d’une façon rapidement réversible àl’arrêt du traitement ont été synthétisées : cesont les IMAO réversibles comme la toloxatone(Humoryl®) et le moclobémide (Moclamine®) quisont des IMAO spécifiques A.

Antidépresseurs non IMAO et nontricycliques dits antidépresseurs de secondegénération ou nouveaux antidépresseurs

Ils ont des formules chimiques très diverses.

Maprotiline (Ludiomil®)C’est une substance quadricyclique apparentée audihydroanthracène. Son profil thérapeutique et seseffets latéraux anticholinergiques l’apparententaux tricycliques.

Nouveaux antidépresseurs qui ne sont pasapparentés aux tricycliques et ne sont pasdes inhibiteurs spécifiques de la recapturede la sérotonine1

• La viloxazine (Vivalan®) provient d’une recher-che sur les bêtabloquants, c’est un dérivé aminédu pyrocatéchol.

• La miansérine (Athymil®) est considérée commequadricyclique et a une structure pipérazinoa-zépine.

• Le milnacipran (Ixel®) est dérivé du cyclo-propane.

• La venlafaxine (Effexor®) dérive de la phénylé-thylamine ;2

• La mirtazapine (Norset®) bloque les récepteursalpha 2 présynaptiques augmentant la libérationde noradrénaline (NA) et de sérotonine (5-HT).

Deuxième groupe des antidépresseursde seconde générationIl est constitué par les inhibiteurs spécifiques derecapture de la sérotonine (ISRS) qui ont des formu-les chimiques très diversifiées :

• la fluvoxamine (Floxyfral®) est un dérivéd’arakylcétone ;

• la fluoxétine (Prozac®) provient de la phénoxy-propylamine ;

• la paroxétine (Deroxat®) est un dérivé de laphénylpipéridine ;3

• le citalopram (Séropram®) est du groupe duphénylphtalane ;

• la sertraline (Zoloft®) est un dérivé de la naphty-lamine.4,5

Ces inhibiteurs spécifiques sont dépourvus d’ef-fets anticholinergiques.

Antidépresseurs en voie de développementou non encore commercialisés en France

Plusieurs molécules ont démontré dans les essais devéritables propriétés antidépressives mais ne sontpas encore commercialisées :

• le bupropion (Zyban®) est un dérivé aminoké-tone qui agit essentiellement sur la recapture dela dopamine et a un profil stimulant. En France,il a reçu l’autorisation de mise sur le marchédans le sevrage tabagique ;

• l’escitalopram (Séroplex®

), dérivé du citalopramdont il représente un énantiomère. Les étudescliniques ont objectivé son efficacité antidé-pressive ;6

• la néfazodone (Serzone®) appartient aux phé-nylpipéraziniques. C’est un puissant antagonistedes récepteurs 5HT2A et un inhibiteur de recap-ture de la sérotonine ;7

• l’agomélatine est un agoniste des récepteursmélatoninergiques MT1 et MT2, ainsi qu’un an-tagoniste des récepteurs 5HT2c.8 Les premièresétudes cliniques tendent à démontrer ses pro-priétés antidépressives ;9

• la réboxétine, un inhibiteur sélectif de la recap-ture de la NA, semble efficace dans la dépres-sion ;10

• la brofaromine est un nouvel IMAO-A réversi-ble.11

247Antidépresseurs. Classifications

Antidépresseurs potentiels

Ce sont des substances non tricycliques et non IMAOdont les propriétés antidépressives ne sont pasformellement établies et qui, de toute façon, sontmoins constantes que celles des antidépresseurs deréférence.Les sels de lithium : carbonate (Téralithe®) et

gluconate (Neurolithium®) pourraient être effica-ces dans certains types cliniques ou biologiques dedépressions bipolaires12 mais leur propriété antidé-pressive est moins évidente que leurs propriétésantimaniaque et thymorégulatrice.Le lithium pourrait potentialiser l’effet des anti-

dépresseurs notamment tricycliques13 et exercersur eux un effet starter de raccourcissement dudélai d’action.La carbamazépine (Tégrétol®) est un anticonvul-

sivant dont l’efficacité est bien objectivée dans lesmanies. Des résultats favorables ont été rapportésdans certaines dépressions.14

L’acide valproïque (Dépakine®) ), le divalproatede sodium (Dépakote) et le valpromide (Dépa-mide®) sont essentiellement des agents antimania-ques, parfois utilisés comme thymorégulateurs.Une action favorable du Dépamide®) dans les dé-pressions a pu être rapportée.14

La lamotrigine (Lamictal®) est efficace sur lestroubles maniaques et mixtes de la maladie bipo-laire mais pourrait l’être également sur les épiso-des dépressifs.7

Les triazolobenzodiazépines comme l’alprazo-lam (Xanax®) posséderaient des propriétés antidé-pressives.15,16 L’alprazolam a pu se montrer dansdes études identique à des composés tricycliquesde référence chez des déprimés.17

Les bêtastimulants noradrénergiques pourraienten théorie constituer des agents antidépresseurs.La majorité des antidépresseurs désensibilise lesbêtarécepteurs ou réalise un découplage du com-plexe bêta et les agonistes, par cette propriété,pourraient s’avérer antidépresseurs. Le salbutamol(Ventoline®) et le clenbutérol ont été jugés parl’équipe de Simon équivalents à la clomipramine.18

Les précurseurs des monoamines : L.dopa, tryp-tophane, 5-hydroxytryptamine (5HTP), en stimu-lant la synthèse des monoamines, pourraient êtreefficaces dans certaines variétés de dépression ;leur efficacité est en réalité inconstante.19,20

Les agonistes dopaminergiques : bromocriptine(Parlodel®) et piribédil (Trivastal®) seraient effica-ces dans certaines dépressions inhibées.19

Des produits inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la dopamine comme la minaprine(Cantor®) et la bazinaprine sont en cours d’évalua-tion.7,16

Certains composés qui agissent sur les récepteursà la sérotonine pourraient être utiles dans les dé-pressions :

• la buspirone, agoniste 5HT1A, développéecomme anxiolytique, aurait des propriétés anti-dépressives, comme la gépirone. La buspironepourrait potentialiser l’activité des inhibiteursspécifiques de la recapture de la sérotonine(ISRS) ;7

• les effets antidépresseurs sont discutés pour desantagonistes 5HT1D7 5HT2 (ritansérine) et5HT3.16

Les antagonistes des neurokinines et notammentles antagonistes de la substance P pourraient cons-tituer des antidépresseurs nouveaux. Dans uneétude, un antagoniste de la substance P s’avèresupérieur au placebo et aussi efficace que la pa-roxétine.22

Des recherches sont menées sur les antagonistesNK1 (substance P), NK2 et même NK3.7

Les antiglucocorticoïdes pourraient être effica-ces dans les dépressions. Il existe une hyperactivitécorticotrope dans l’état dépressif. Tous les antidé-presseurs semblent accroître l’activité BDNF alorsque les glucocorticoïdes la réduisent. De plus, lesantidépresseurs pourraient agir en augmentant lasensibilité des récepteurs aux glucocorticoïdes, fa-vorisant ainsi le feed-back inhibiteur de l’axehypothalamo-hypophyso-surrénalien. Plusieurssubstances de cette catégorie (métyrapone, kéto-conazole, mifépristone) ont été utilisées chez desdéprimés avec quelques succès.22,23

Enfin, les œstrogènes pourraient améliorer l’hu-meur des femmes après la ménopause.

Classification biochimique

Les applications thérapeutiques des classificationsbiochimiques ne sont pas démontrées. Seule laclassification selon la puissance d’activité anticho-linergique permet d’opposer les antidépresseurs àactivité anticholinergique comportant des contre-indications particulières aux antidépresseurs dé-pourvus de cet inconvénient.

Première classification biochimiquedes antidépresseurs

La première classification découle de la découvertede Glowinski et Axelrod24 qui démontrent que l’imi-pramine et ses dérivés inhibent la recapture présy-naptique de la NA en aigu. Puis, il fut ensuiteobjectivé que les tricycliques en aigu inhibent éga-lement la recapture présynaptique de la sérotonine(5-HT).

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La première classification s’établit sur l’activitédes antidépresseurs en aigu sur les monoaminescérébrales 5-HT et NA et elle oppose les tricycli-ques imipraminiques qui inhibent la recapture pré-synaptique des monoamines et les IMAO qui s’oppo-sent à leur catabolisme.Ainsi, par des mécanismes biochimiques diffé-

rents, les deux familles d’antidépresseurs augmen-tent les taux intrasynaptiques des neuromédia-teurs. Une hypothèse étiopathogénique desdépressions, contestable et non démontrée, étaitl’insuffisance cérébrale en monoamines ou leur dé-séquilibre l’une par rapport à l’autre.

Classification biochimique des tricycliques

Elle fut établie en référence à l’activité en aigu desantidépresseurs sur les monoamines cérébrales : NAet 5-HT, après la découverte de la capacité del’imipramine et de ses dérivés à inhiber la recap-ture présynaptique de la NA.Parmi les tricycliques, deux groupes sont indivi-

dualisés, en référence à leur activité monoaminer-gique prévalente et à leur structure chimique :

• les amines tertiaires diméthylées (imipramine,clomipramine, amitriptyline, doxépine) inhi-bent plus la recapture de la 5-HT que celle de laNA ;

• les amines secondaires monométhylées (dési-pramine, nortriptyline) inhibent préférentielle-ment la recapture de la NA.Depuis cette première classification sont appa-

rus :• des antidépresseurs (amineptine retirée, bupro-pion) qui favorisent essentiellement la transmis-sion dopaminergique ;

• des antidépresseurs spécifiques agissant exclu-sivement sur une voie monoaminergique, parti-culièrement 5-HT (fluvoxamine, fluoxétine, pa-roxétine, citalopram, sertraline).

Classification monoaminergique actuelledes antidépresseurs

Cette classification repose sur la nature de l’acti-vité monoaminergique des antidépresseurs en aiguet sur leur éventuelle spécificité d’action.Elle distingue deux catégories d’antidépresseurs.

Antidépresseurs à activité monoaminergiquenon spécifiqueLes antidépresseurs à activité mixte avec :

• les IMAO qui agissent sur les trois monoaminescérébrales potentiellement en cause dans lesdépressions : dopamine (DA), NA et 5-HT ;

• la venlafaxine et le milnacipran qui agissent surNA et 5-HT ; la venlafaxine agit à un moindredegré sur la DA.7

Les antidépresseurs non spécifiques mais à acti-vité 5-HT prédominante : ce sont les tricycliquesamines tertiaires.Les antidépresseurs non spécifiques mais à acti-

vité NA prédominante : ce sont les tricycliquesamines secondaires et la maprotiline.

Antidépresseurs à activité monoaminergiquespécifique aux doses thérapeutiquesSur la DA : bupropion, agonistes dopaminergiques.Sur la NA : viloxazine et miansérine. La miansé-

rine est un bloqueur des récepteurs alpha 2 nora-drénergiques présynaptiques et mérite ainsi de fi-gurer dans ce groupe mais elle pourrait égalementagir sur certains récepteurs 5-HT perdant ainsi saspécificité.Sur la 5HT : c’est le groupe le plus vaste avec :

• les inhibiteurs spécifiques de recapture de5-HT : fluvoxamine, fluoxétine, paroxétine, ci-talopram et sertraline ;

• la tianeptine en aigu agit sur la 5-HT mais àl’inverse des produits précédents, elle aug-mente la recapture présynaptique de 5-HT.25

La classification monoaminergique est résuméedans le Tableau 1.1

Tableau 1

AD spécifiques AD non spécifiques5-HT NA DA NA = 5-HT 5-HT > NA NA > 5-HTfluvoxamine viloxazine bupropion venlafaxine amines II amines IIfluoxétine miansérine agonistes DA milnacipran maprotilineparoxétine bêtastimulantscitalopramsertraline mirtazapine (?)

miansérine (?)

tianeptine


Stahl7 dans son excellent ouvrage « Psychophar-macologie essentielle » distingue deux catégoriesdans les antidépresseurs non spécifiques :

• les produits inhibiteurs de la recapture de lasérotonine et de la noradrénaline représentéspar la venlafaxine et le milnacipran ;

• « les produits à double effet sérotoninergique etnoradrénergique » via l’antagonisme alpha 2. Lanoradrénaline entrave sa libération en agissantsur les autorécepteurs présynaptiques alpha 2 etcelle de la sérotonine en agissant sur les hétéro-récepteurs des neurones 5-HT. On conçoit ainsiqu’un antagoniste alpha 2 puisse libérer la sé-crétion de NA et celle de 5-HT.

Classification des antidépresseursen référence à la notion de large spectreou d’effet spécifique en pré-et en post-synaptique26

Puech, dans sa remarquable synthèse sur ce su-jet,26 rappelle que les cibles des antidépresseurs sesituent :

• au niveau présynaptique sur le recaptage desmonoamines et sur les autorécepteurs NA et5-HT sur les corps cellulaires ;

• et au niveau post-synaptique où ils agissentcomme antagonistes, notamment des récep-

teurs muscariniques, histaminergiques H1, adré-nergiques alpha 1 et sérotoninergiques, surtout5-HT2.En considérant la spécificité ou la non-spécificité

en pré- et en post-synaptique, quatre groupes peu-vent être individualisés. Puech représente ainsi cesquatre groupes (la colonne de gauche illustrant leseffets pré-synaptiques et le colonne de droite leseffets post-synaptiques):26

• non spécifiques – non spécifiques : Tableau 2 ;• spécifiques – spécifiques : Tableau 3 ;• spécifiques – non spécifiques : Tableau 4. Puechprécise que la mirtazapine stricto sensu est unnon spécifique puisqu’elle agit sur la NA et sur la5-HT mais qu’il a choisi de la faire figurer à côtéde la miansérine car les deux produits sont trèsproches, essentiellement des antagonistes alpha2 ;

• non spécifiques – spécifiques : Tableau 5.

Classification des inhibiteurs spécifiquesde la recapture de la sérotonine

Les ISRS peuvent être classés en fonction de leurpuissance sur la recapture de la 5-HT et de leursélectivité en comparaison de leur activité sur laNA. Le Tableau 6 donne les résultats du travailexpérimental de Johnson.

Tableau 2 Non spécifiques – non spécifiques.

NA 5-HT DA AntagonisteH1 Ach Alpha 1 5-HT2

amitriptyline +++ +++ +++ +++ +++ +++imipramine +++ +++ ++ ++ ++ +clomipramine +++ +++ ++ ++ ++ +

Tableau 3 Spécifiques-spécifiques.

NA 5HT DA AntagonisteH1 Ach Alpha 1 5-HT2

viloxazine +++reboxétine +++IRS +++amineptine +++bupropion +++

À noter que l’amineptine est retirée du commerce.

Tableau 4 Spécifiques – non spécifiques.

NA 5HT DA AntagonisteH1 Ach Alpha 1 5-HT2

désipramine +++ + +++ ++ ±maprotiline +++ +++ + ++ ±miansérine +++ +++ 0 ++ +++néfazodone +++ +++ +++ 0 ++ +++mirtazapine +++ ++ ++ 0 + +++

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Classification selon les modalités d’actionsur les systèmes monoaminergiques

On peut distinguer :• les inhibiteurs de la recapture présynaptiquedes monoamines : les tricycliques et la plupartdes nouveaux antidépresseurs, notamment lesISRS, le milnacipran et la venlafaxine ;

• les inhibiteurs du catabolisme : les IMAO ;• les stimulants de la recapture présynaptique : latianeptine ;

• les stimulants de la synthèse : les précurseurs ;• les stimulants directs des récepteurs ;

C présynaptiques : miansérine, mirtazapine,C post-synaptiques : viloxazine, bêtastimulantsnoradrénergiques.

Pertinence des classificationsmonoaminergiques

La validité des classifications monoaminergiquesest discutable et la pertinence n’est pas établie.Tous les antidépresseurs, quelle que soit leur

activité monoaminergique en aigu, ont des consé-quences biologiques communes en administrationprolongée : diminution des récepteurs bêta-adrénergiques, diminution des récepteurs 5-HT2mais avec augmentation du « firing » post-synaptique, augmentation de la sensibilité des ré-cepteurs GABA-B, diminution de sensibilité des ré-cepteurs 5-HT1A et des autorécepteurs. La baissede sensibilité des bêtarécepteurs sous l’effet desantidépresseurs nécessite, expérimentalement,l’intégrité des systèmes sérotoninergiques. La 5-HT

semble moduler la sensibilité des bêtarécepteurs àleurs agonistes. Il y a un couplage fonctionnel desdeux systèmes monoaminergiques.Cependant, tous les antidépresseurs n’entraî-

nent pas toutes ces modifications biochimiques aulong cours. Ainsi, certains antidépresseurs ne dimi-nuent pas le nombre des bêtarécepteurs comme lamiansérine, mais diminuent la production del’acide adénosine monophosphorique (AMP) cycli-que induite par la NA : c’est le découplage.D’autres antidépresseurs n’ont aucune répercus-

sion morphologique ou fonctionnelle sur les bêtaré-cepteurs : trimipramine, tianeptine, ISRS, milnaci-pran par exemple.Les antidépresseurs spécifiques et les non spéci-

fiques ont une efficacité globale identique.Peut-être chaque groupe est-il mieux adapté

dans des types particuliers de dépression mais lestravaux n’ont rien démontré à ce niveau et lanotion spécifique-non spécifique demeure théori-que, sans incidence pratique.

Classification selon l’activitéanticholinergique

Cette classification a une incidence pratique enraison des troubles secondaires et des contre-indications liées à l’activité anticholinergique. Lesantidépresseurs ont des affinités très diverses pourles récepteurs anticholinergiques et peuvent êtreclassés selon l’importance de cette affinité,27,28 lespremiers tricycliques étant les plus anticholinergi-ques, particulièrement l’amitriptyline.26

Certains antidépresseurs, particulièrement ceuxde nouvelle génération, sont dépourvus d’activité

Tableau 5 Non spécifiques – spécifiques.

NA 5-HT AntagonisteDA H1 Ach Alpha 1 5-HT2

venlafaxine +++ +++milnacipran +++ +++IMAO +++ +++ +++

Les tableaux ci-dessus proviennent de l’article d’A. Puech « Antidépresseurs à large spectre d’action et antidépresseursspécifiques » édité dans le Séminaire de Psychiatrie Biologique de l’hôpital Sainte-Anne à Paris.26

Tableau 6

Composé 3H sérotonine 9H noradrénaline ki ratio (Naisker)citalopram 2,6 3900 1500fluoxétine 25,0 500 20fluvoxamine 6,2 1100 180clomipramine 7,4 96 13paroxétine 1,1 3500 320sertraline 7,3 1390 190amitriptyline 87 79 0 j.

Puissance et sélectivité des principaux ISRS. Etude in vitro sur les synaptosomes de rat (Ki nmol/l). Plus le Ki est petit, plus lapuissance est grande, plus le ki ratio est grand, plus la sélectivité est grande.


anticholinergique et peuvent être prescrits dans lespathologies qui contre-indiquent les antidépres-seurs à activité anticholinergique (glaucome fermé,hypertrophie prostatique). Ce sont les IMAO, latianeptine, les ISRS, la viloxazine, la miansérine, lamirtazapine, la venlafaxine et le milnacipran.

Classification selon l’activitéantihistaminique

Il existe une certaine corrélation biologico-clinique. Les propriétés sédatives d’un antidépres-seur sont, en partie, liées à son pouvoir antihista-minique.27 Cependant, deux antidépresseurs ayantla même puissance antihistaminique, n’entraînentpas nécessairement la même sédation en clinique.En effet, l’activité anticholinergique centrale d’unantidépresseur est responsable d’une stimulationdopaminergique qui s’oppose à ses propriétés séda-tives. Ainsi, la miansérine a la même action anti-H1que certains tricycliques mais elle est plus sédativecar dépourvue d’action anticholinergique.27

Les antidépresseurs ayant une forte affinité pourle récepteur H1 sont la doxépine, la trimipramine,l’amitriptyline, la maprotiline, la miansérine, lamirtazapine et dans une moindre mesure, l’imipra-mine et la clomipramine.D’autres antidépresseurs sont dépourvus d’affi-

nité pour les récepteurs H1 comme la viloxazine, latianeptine, les ISRS, la venlafaxine et le milnaci-pran.

Classification selon l’activitéalpha-adrénergique

L’activité alpha-adrénolytique participe aussi auprofil sédatif des antidépresseurs ; ainsi, parmi lestricycliques, les amines tertiaires sont plus adréno-lytiques que les amines secondaires.Les antidépresseurs les plus adrénolytiques sont

la doxépine, la trimipramine, l’amitriptyline, lamaprotiline, la miansérine et, à un moindre degré,l’imipramine, la clomipramine et la mirtazapine.26

Les antidépresseurs dépourvus d’activité adré-nolytique sont les IMAO, la viloxazine, la tianep-tine, les ISRS, la venlafaxine et le milnacipran.

Intérêt des classifications biochimiques

Elles peuvent s’envisager à trois niveaux.

Orienter le choix thérapeutiqueTous les antidépresseurs, quelles que soient leursactivités biochimiques, notamment monoaminergi-ques, sont globalement équivalents mais il paraît

pertinent, devant l’absence de réponse à un anti-dépresseur, de recourir à un autre d’action monoa-minergique différente, par exemple passer d’unspécifique à un non spécifique ou d’un sérotoniner-gique à un noradrénergique.1 Cette modalité deprescription suggère implicitement qu’il pourrait yavoir des dépressions qui répondraient mieux auxnoradrénergiques et d’autres qui répondraientmieux aux sérotoninergiques. Cette notion n’estpas démontrée.Il s’agirait également d’adapter le profil biochi-

mique de l’antidépresseur à la sémiologie de ladépression sur des présupposés tout à fait théori-ques. Les dépressions avec tristesse profonde, trou-bles des conduites alimentaires et du sommeil etpropensions suicidaires pourraient mieux répondreaux antidépresseurs sérotoninergiques. Cette opi-nion se fonde sur le constat de taux de 5 hydroxy-indol acétique, catabolite de la 5-HT, abaissé dansle liquide céphalorachidien des déprimés suicidai-res et sur le fait que les systèmes sérotoninergiquesapparaissent particulièrement impliqués dans la ré-gulation de l’humeur, du sommeil, de l’appétit etdes comportements agressifs, auto- et hétéroagres-sifs.Les dépressions avec fatigue, inhibition psycho-

motrice, répondraient mieux aux antidépresseursd’action noradrénergique.Mais rien n’est réellement démontré à ce niveau.

Prédire le profil thérapeutiqueTrois activités biologiques semblent sous-tendre leprofil thérapeutique d’un antidépresseur et per-mettent de le prévoir en pharmacologie : les acti-vités antihistaminiques et adrénolytiques alpha1 sous-tendent les propriétés sédatives, alors quel’activité anticholinergique favorise la stimulation.Le profil sédatif, médian ou stimulant d’un anti-

dépresseur est pour une part la résultante de cestrois activités.

Prévoir les effets secondairesIl semble exister une assez bonne corrélation entrel’importance de certaines activités biologiques etcelle des troubles secondaires :1,27

• le blocage des récepteurs cholinergiques musca-riniques est responsable de bouche sèche, cons-tipation, dysurie, voire rétention d’urine, visionfloue, tachycardie, augmentation de la pressionintraoculaire, voire glaucome ;

• le blocage des récepteurs à l’histamine H1 sous-tendrait la sédation et favoriserait peut-être laprise de poids ;

• le blocage des alpha 1 récepteurs entraîneraithypotension, tachycardie, sédation.C’est au niveau de la prévention primaire des

effets indésirables que l’intérêt de la caractérisa-

252 H. Lôo et al.

tion biochimique des antidépresseurs est le plusmanifeste.

Classification thérapeutique

Tous les antidépresseurs ont en commun leur apti-tude à corriger l’humeur dépressive dans un délaide 15 jours à quelques semaines. Les antidépres-seurs peuvent dans certains cas, dépassant leurbut, entraîner un virage de l’humeur dans le sensd’une euphorie pathologique hypomaniaque ou ma-niaque.

Autres propriétés des antidépresseurs

À côté de la propriété antidépressive ou thymoana-leptique, les antidépresseurs possèdent d’autrespropriétés cliniques latérales, d’intensité variéeselon le composé, qui se manifestent dès le débutdu traitement. Ces actions thérapeutiques non spé-cifiques, doublant l’action sur l’humeur, sont dedeux types :

• sédative ou anxiolytique pour certains composésdits antidépresseurs sédatifs ;

• psychostimulante, pour d’autres composés ditsantidépresseurs désinhibiteurs ou psychotoni-ques ou psychostimulants ;

• certains antidépresseurs possèdent des proprié-tés sédatives et désinhibitrices d’intensité mo-dérée et variable selon les sujets ; ces antidé-presseurs, dits intermédiaires ou médians, serévèlent plutôt sédatifs chez certains dépriméset plutôt stimulants chez d’autres. Ce sont parexemple, pour les tricycliques, l’imipramine etla clomipramine.Les antidépresseurs sédatifs sont indiqués dans

les dépressions à sémiologie anxieuse ou agitéeprévalente et les antidépresseurs psychotoniquesdans les dépressions où dominent l’asthénie et l’in-hibition psychomotrice.

Différentes classifications thérapeutiques

La première classification thérapeutique des anti-dépresseurs tenant compte des trois propriétésthérapeutiques : antidépressive, désinhibitrice etanxiolytique, est due à Kielholz.21

D’autres classifications ont été proposéescomme celle de Deniker et Ginestet.29

Une classification des antidépresseurs en troisgroupes peut être proposée en incluant l’ensembledes composés antidépresseurs commercialisésavec :

• les antidépresseurs psychotoniques : IMAO, vi-loxazine, désipramine, bupropion ; dans ce

groupe peuvent se ranger la L-dopa et les ago-nistes dopaminergiques ;

• les antidépresseurs intermédiaires : imipra-mine, clomipramine, tianeptine, ISRS, venla-faxine, milnacipran. Le spectre thérapeutiquedes antidépresseurs intermédiaires varie selonles sujets et peut-être selon les posologies, serévélant plutôt sédatif ou plutôt psychotonique.La clomipramine est jugée psychotonique parcertains auteurs et plutôt sédative pard’autres ;21,29

• les antidépresseurs anxiolytiques sédatifs :doxépine, amitriptyline, maprotiline, trimipra-mine, miansérine et mirtazapine.Certaines molécules sont encore difficiles à clas-

ser de façon formelle comme l’agomélatine, nonencore sur le marché.La position des antidépresseurs dans la classifi-

cation thérapeutique bipolaire provient essentiel-lement d’un consensus entre les prescripteurs quiprennent en compte l’action thérapeutique, séda-tive ou stimulante, et les effets latéraux qui peu-vent accompagner cette propriété : fatigue, som-nolence dans le premier cas, irritabilité, tensionémotionnelle, insomnie et résurgence anxieuse,voire agitation dans le second cas. Ce positionne-ment peut également s’étayer sur les scores facto-riels aux échelles d’évaluation obtenus en début detraitement.

Composés de transition

Certaines molécules possèdent des propriétés phar-macologiques et cliniques communes entre les anti-dépresseurs et d’autres psychotropes sans êtred’authentiques antidépresseurs par la constance del’action thymoanaleptique ; certaines sont considé-rées comme des antidépresseurs et d’autres appar-tiennent à une classe thérapeutique différente. Cesont les composés de transition. Le terme « transi-tion » rend compte de la place intermédiaire entredeux catégories de médicaments psychotropes.Ainsi, le sulpiride, le chlorprothixène, substan-

ces neuroleptiques, ont pu se révéler efficaces dansles syndromes dépressifs et égaler des antidépres-seurs vrais dans des études en double aveugle ; lespropriétés désinhibitrices du sulpiride et sédativesdu chlorprothixène rendent peut-être compte desrésultats thérapeutiques favorables dans les dé-pressions.Les substances qui peuvent être considérées

comme composés de transition des antidépresseursavec d’autres groupes thérapeutiques sont :

• avec les neuroleptiques désinhibiteurs : le sulpi-ride, l’amisulpride, la minaprine et le prazinil ;

• avec les neuroleptiques sédatifs : le chlorprothi-xène et le flupentixol ;


• avec les tranquillisants : probablement les tria-zolobenzodiazépines.

Conclusion

La classification chimique sert surtout à individua-liser les IMAO, les tricycliques et les « nouveaux »antidépresseurs, chaque groupe ayant ses règles deprescription et ses contre-indications propres.L’intérêt thérapeutique des classifications bio-

chimiques reste à démontrer, hormis la distinctiondes antidépresseurs avec ou sans activité anticholi-nergique.La classification thérapeutique paraît utile pour

adapter l’antidépresseur à la sémiologie de la dé-pression, permettant d’obtenir une améliorationimmédiate de certains symptômes et de meilleuresconditions pour attendre le délai nécessaire à l’ac-tion antidépressive.

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Documents

Antidépresseurs. Classifications