De l ’Aspirine aux Antiviraux! Part I Chimie au Quotidien.pdf · Bon broncodilatateur sans action sur la pression sanguine, ... L’amphétamine a été pour la première fois synthétisée

Stéphane QUIDEAU, Ph.D.LCSV - Université Bordeaux I

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SYNTHESE ET ACTIVITESDES SYSTEMES NATURELS

LABORATOIRE DE CHIMIEDES SUBSTANCES VEGETALES

De lDe l ’ ’Aspirine aux Antiviraux!Aspirine aux Antiviraux!Part IPart I

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Centre de Recherche en Chimie Moléculaire


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Comment découvre-t-on un médicament ?

Platon

Aristote

L’Ecole d’Athènes (Raphaël, 1510-1511 AD)


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1. Criblage ou « screening » des substances naturelles

Trois façons d’y arriver !

Près de 60% des médicaments aujourd ’hui sur le marchésont issus ou dérivés de substances naturelles, pour la

plupart d ’origine végétale (« l ’or vert »)...

2. Design moléculaire (« Rational drug design »)

3. Approche combinatoire ⇒ Le meilleur des deux autres approches !?

Logique ⇒ Etablissement de la structure de la molécule idéale « the magic bullet » à partir des données structurales sur les biomolécules cibles...

Hasard ⇒ Recherche systématique de toutes les molécules naturelles issues des plantes, des animaux et des microoragnismes terrestres et marins pouvant donner lieu à une application thérapeutique éventuelle...


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Il y a plus de 2000 ans, les Sumériens utilisaient des feuilles desaule (Salix alba) comme antidouleur

Hippocrate (460-377 BC) préconisait une décoction d’écorce desaule blanc pour soulager les douleurs de l’accouchement et fairebaisser la fièvre

En 1835, Karl J. Löwig isole et identifie l’acide salicyliquecomme principe acif d’une autre plante à propriétésantipyrétiques, la reine des prés (Spirea ulmaria)

Salix alba

CO2HOH

Acide salicylique


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L’acide salicylique a des effets secondaires trop prononcés(mauvais goût, irritation de la bouche et de l’estomac)

Une réaction chimique permet d’obtenir un dérivé tout aussiactif, mais moins désagréable; il s’agit de l’acide acétylsalicylique(Charles Gerhardt, 1853)

Plus connu sous le nom de:

CO2HO

O

CH3

Aspirine

A- pour acétyl etspirine de Spireaulmaria


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Synthèse mis au point par Hoffmann en 1897 et commercialisation par Bayer (1899).

Premier médicament commercialisé dérivé d’une substance naturelle.

En 1997, 40 000 tonnes de cet anti-inflammatoire sont produits dans le monde.

CO2HO

O

CH3

C’est aussi un antiagrégant plaquettaire préconisé pour le traitement de l’infarctus du myocarde.


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Autre plante, autre molécule… Capable du meilleur comme du pire!

Papaver somniferum

Les Sumériens utilisaient déjà cette plante en 3400 BC commeanalgésique et drogue euphorisante… « La fleur du Bonheur »

Elle contient un substance naturelle de la famille des opioïdes, lamorphine qui fut isolée par Friedrich Serturner en 1805 à partird’opium !

HO

O

HO

NMeHmorphine

Qu’est-ce que l’opium ?


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La morphine est la première substance naturelle commercialisée comme médicament(E. Merck, 1826)

HO

O

HO

NMeH

AcO

O

AcO

NMeH

Héroine

Il reste le pire...

Première synthèse par Gates en 1956

Elle constitue l’un des analgésiques les plus pluissants, toujours largement utilisé enmédecine.


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Un autre dérivé de la morphined’intérêt pharmacologique : la codéine

MeO

O

HO

NMeH

Analgésique ou antalgique stupéfiantEmpirin® (codéine + aspirine)

Tylenol® (codéine + paracetamol)

Utilisé aussi contre la touxPhenergan® (codéine + promethazine)Robitussin AC (codéine + guaifenesin)

Codéine


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Penicilline et Morphine au secours des GIs...

HO

O

HO

NMeH

N

S

CO2Me

N

OO

O

Penicilline V


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N

S

CO2Me

N

OO

O

Penicillium notatumune moisissure

Alexander Fleming découvre lapénicilline en 1928 !

L’effort de la seconde guerre mondiale par les alliésconduira à la production industrielle de pénicilline parfermentation à partir de Penicillium chrysogenum (Merck) Fleming, Florey et Chain (PN Médecine & physiologie 1945)

Pénicilline, le vétéran des antibiotiques !


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Modes d’action des Antibiotiques

Pénicilline


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LABORATOIRE DE CHIMIEDES SUBSTANCES VEGETALES

De lDe l ’ ’Aspirine aux Antiviraux!Aspirine aux Antiviraux!Part IIPart II

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Centre de Recherche en Chimie Moléculaire


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Un remède chinois millénaire contre l’asthmeet autres problèmes des bronches

Ephedra sinaica et equisetina

La tige des espèces asiatiques de cette plante contiennent 1 à 3% d’alcaloïdes,dont 30 à 90%sont constitués par l’éphédrine, principe actif...


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Ephédrine et pseudoéphédrine

Dilatation des bronches (asthme)Decongestion nasale (grippe, rhume, rhume des foins, rhinites)Vick Vatronol®, Pretz-D®, Afrin®, Sudafed®

(1R,2S)-(-)-Ephédrine

HN

OHHN

OH

(1S,2S)-(+)-Pseudoephédrine


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Les effects secondaires des « éphédrines » sont similaires à l’activité d’unehormone que l’on appelle l’épinéphrine, plus connue sous le nomd’adrénaline

Augmentation de la tensionStimulation cardiaque

HN

OHHO

HO Adrénaline

HO

HO

HN

OH HN

OH

Isoprel®

Bon broncodilatateur sans action sur la pressionsanguine, mais avec toujours des effets destimulaion cardiaque

Ephédrine


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Méthamphétamine(Méthédrine)

L’amphétamine a été pourla première fois synthétiséepar Edeleano (1887,Allemagne)

De l’éphédrine naturelle aux amphétaminesde synthèse « made in USA »

Levoamphétamine (Benzédrine)

Dextroamphétamine (Dexédrine)

NH2

HN

NH2


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Le sulphate d’amphetamine sulphate « Pep pills » a étécommercialisé en vente libre comme médicament contre:asthme, rhume, rhume des foins, depression, maladie deParkinson, épilepsie, hyperactivité infantile, obésité,impotence, apathie in old age..

Soldiers on both sides in World War Two consumed millions of amphetaminetablets. This practice sometimes caused states of quasi-psychotic aggression inthe combatants.

From 1942, Hitler received daily methamphetamine injections from his quackdoctor Morell. This corrupted his judgement, undermined his health andprobably changed the course of the War.


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De l’éphédrine naturelle aux β-bloqueurs !

O NHOH

OMe

OOH

NH

O

NH2

OOH

NH

Propranolol

Atenolol

Metaprolol

Ces composés de synthèse bloquent lerécepteur adrénergique cardiaque β1.Ceux sont de bons réducteurs del’hypertension...

NB : Le récepteur adrénergique β2 estresponsable de l’activité bronco-dilatatrice (Black, PN)


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β2-agonistes contre l’asthme !

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HO

HN

OHCH3

CH3

HN

OHCH3

CH3

HONHCHO

HN

OH

CH3

OH

HO

OCH3

Albuterol Terbutaline

Formoterol


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Paracetamolacetaminophenanalgésique non-stupéfiantantipyrétiqueTylenol®, Vicodin®, Darvocet®, Actifed®Excedrin®, Teraflu®, Alka-Seltzer Plus®

HN

OH

O

CH3

Autres agents pharmacologiques de synthèse

Ibuprofèneanalgésique non-stupéfiantantipyrétiqueantiinflammatoire non stéroïdienAdvil®, Motrin®, Nuprin®

Inhibition de la cyclooxygénase⇒ inhibition de la synthèse desprostaglandines

Actif contre l’arthrite

O

OH


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Actifed® Jour & Nuit

HN

OH

O

CH3ParacétamolAntalgique

500 mg

NH2Cl

OH

Phénylpropanolamine HClNoréphédrine

Décongestionnant nasal25 mg

+

Les cachets blancs Les cachets bleus

Paracétamol500 mg

O NHCl

+

Diphenhydramine HClantihistaminique

25 mgBenadryl®, Dolestan®

H2N N

NH

Histamine


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La stéréochimie d’une molécule chirale…C ’est important !

R S

Seul l’énantiomère de configuration S de l’ibuprofène est actifet inhibe la cyclooxygénase, une enzyme responsable de laconversion de l’acide arachidonique en prostaglandines ⇒médiation des réponses inflammatoires !

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OH

O

OH


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Acide arachidonique

Prostaglandine H2Prostaglandine F2α

EJ Corey (Synthèse des prostaglandines, 1969 ⇒ PN 1990)

Cyclooxygénase + O2

HO

HO

CO2H

OH

CO2H

CO2H

OH

O

O


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Inhibition de la prostaglandine H2 synthase

HèmeAcetyl-serineSalicylate


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OS

I

Iodosuprofène(⇒ suprofène ophtalmique)

Aspirine

CO2HO

O

CH3


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Le concept « clé-serrure »en chimie médicinale...

Emil Fischer(PN 1902)

L. H. Easson & E. Stedmen


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La stéréochimie d’une molécule chirale…Money, money !!!

Comment connaître la dose exacte administrée ?Il faut donc développer des voies de synthèse asymétrique,c’est-à-dire ne produisant qu’un seul isomère !

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OH

O

OHR SIn vitro


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La stéréochimie d’une molécule chirale…Le drame des thalidomides...

NO OH

N

O

O NO OH

N

O

ONHO OH

N

O

O

RS

Le thalidomide racémique était commercialisée dans les années 60 entant que un sédatif-hypnotisant pour les femmes à grossesse douloureuse.Seul l’énantiomère S est un sédatif, l’énantiomère R est un tératogènecausant des malformations chez le nourisson.

Pas de solution ! Les deux énantiomères s ’équilibrent en moins de10 minutes dans le sang


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CO2HO

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CH3

Un élément devient crucial au design de nouveauxmédicaments…La structure de la cible biologique!

Nouveaux médicaments


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Les inhibiteurs de la protéase du virus VIH

IndinavirCrixivan®

Saquinavir

N

NN

NHHO O

HN

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NO

HN

O

NH2

O

NH OH

N

HNPh O


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La trithérapie contre le SIDA avec lesanalogues de nucléosides

HN

N N

NO

H2NO

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HN

N

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OO

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N3

Zidovudine, AZTInhibiteur de la transcriptase inverse

AcyclovirInhibiteur de la polymérasede l’ADN virale


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Trouvé au cœur de la forêt californienne...Unmédicament contre le cancer !!!

OOAc

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OAcO

HOO

OO

Ph

Ph

O

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NHPh

O

Taxus brevifolia

TaxolPaclitaxel® (Brystol-Myers Squibb)Découverte en 1962Première synthèse en 1994(Nicolaou et Holton)

Le sacrifice d’un arbre centenaire fournirait 300 mg detaxol, l ’équivalent d’une seule dose du médicament...


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OOAc

OH

H

OHO

HOO

OO

Ph

Ph

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NHO

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« Cocorico »

Taxotère®(Aventis)

Taxus baccata

OOAc

OH

H

OHO

HOHO

OO

Ph hémisynthèse


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De la découverte à la commercilaisationd’un médicament...

10 à 15 ans sont nécessaires… Découverte et essais précliniques ⇒ tests in vitro et in vivo (souris),étude toxicologique, activités cancérigènes, stérilisants et mutagènes,étude de la biodisponibilité, diffusion et transformtion dans l’organisme(environ 6 ans, 1 molécule sur 1000 subit les tests cliniques) Phase 1 ⇒ administration du médicament chez l’homme (20 à 100volontaires, sains), étude de la biodisponibilité, tolérance au médiament Phase 2 ⇒ administration du médicament chez le malade (100 à 500),détermination de l’efficacité et recherche des effets secondaires, moded’administration (1 + 2, environ 4 ans) Phase 3 ⇒ confirmation de l’efficacité chez 1000 à 5000 malades,recherche des effets secondaires sur une plus longue durée (environ 4ans) ⇒ Autorisation de mise sur le marché AMM par AFSSAPS (2 ans)1 molécule sur 5000 ! Phase 4 ⇒ étude épidémiologique

Documents

De l ’Aspirine aux Antiviraux! Part I Chimie au Quotidien.pdf · Bon broncodilatateur sans action sur la pression sanguine, ... L’amphétamine a été pour la première fois synthétisée