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HEPATITE C : vers un traitement oral ? Christophe Hézode Hôpital Henri Mondor, Créteil
Paris, le 23 Mars 2014
• Abbvie • BMS • Gllead • Janssen • MSD • Roche
CONFLITS D’INTÉRÊT
Orateur ou consultant :
Objectifs pédagogiques
- Connaître les différentes classes d’antiviraux - Connaitre les nouvelles trithérapies avec interféron - Quels sont les résultats et la tolérance des médicaments oraux de l’hépatite C - Définir les futures combinaisons de traitement de l’hépatite chronique C
Antiviraux Inhibiteurs protéase 1ère génération/vague Boceprevir, Telaprevir
Nouveaux Inhibiteurs protéase Simeprevir
Inhibiteurs NS5A Daclatasvir, Ledipasvir,
Inhibiteurs polymérase non-nuc Inhibiteurs polymérase nucléotidique Sofosbuvir
Profil favorable Profil intermédiaire Profil moins favorable
Les Antiviraux directs Pangénotypique Efficacité Résistance Tolérance
GÉNOTYPE 1
G1 : Peg-IFN + RBV + simeprevir pdt 24 à 48 semaines
NAIFS RVS 12 RECHUTEURS
Selon le génotype
SMV/PR Placebo/PR
RVS
12 (%
)
58
84 85
52 43
53
0
20
40
60
80
100
G1a avec Q80K
G1a sans Q80K
G1b
191/254 138/165 228/267 62/131 23/44 36/83 70/133 49/84
Selon METAVIR
RVS
12 (%
)
84 73
60 55
34
0
20
40
60
80
100
F0-F2 F3 F4
317/378 106/192 60/82 29/48
38
15/40 11/32
Selon le génotype
Selon METAVIR
70,3
85,9
27,8
43
0
20
40
60
80
100
G1a G1b
82 72,7 74,4
40,8
20
26,3
0
20
40
60
80
100
F0-F2 F3 F4
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001
Q80K+:47% Q80K-:78%
137/167 40/98 32/44 3/15 29/39 5/19
78/111 15/54 128/149 34/79
Forns X, et al. AASLD 2013. Abstract 1092 Jacobson IM, et al. AASLD 2013. Abstract 1122
Peg-IFN + RBV + sofosbuvir 12 Sem en fonction de la fibrose
Biopsie hépatique (n=232)
Fibrotest (n=323)
16/16 124/137 34/38 32/41 76/78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/81
RVS1
2 (%
)
76/78 101/105 46/54 68/86
97 96
8579
n =0
20
40
60
80
100
()
100
91 89
78
16/16 124/137 34/38 32/41n =0
20
40
60
80
100
F1–2
F3
F4
F0
100 91 89
78
97 96 85
79
Patel K, et al. AASLD 2013. Abstract 1093
Malades NAIFS RVS 12
Osinusi A, Kohli A, et al. JAMA 2013;310:804–11
100
80
60
40
20
0
96 96 96
72 68
RVS 4 Fin Traitement
RVS 12 Sem 12 Sem 4
ARN
VHC
<25
UI/
ml,
%
24/25 24/25 24/25 24/25 22/25 22/25 18/25 14/25 17/25 12/25
Génotype 1 : Sofosbuvir + RBV pdt 24 Semaines Malades NAIFS Réponse virologique
Jacobson I, et al. AASLD 2013. Abstract LB-3.
Mal
ades
(%)
92.9
24 semaines 12 semaines
96,3 93,3 79,2
92,9
14/15 19/24 26/27 13/14
SVR12 – G1 naïfs Absence de cirrhose (F0-F2)
SVR4* – G1 naïfs et préalablement traités Présence de cirrhose (F3-F4)
* Analyse intermédiaire
Mal
ades
(%)
100
12 semaines Naïfs
12 semaines Total
96,3 100 93,3
100 100
7/7 12/12 26/27 14/14 7/7 14/15 12 semaines
Préalablement traités
Sans RBV Avec RBV
Génotype 1 : Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV pdt 12 à 24 Semaines
N = 15 14 15 41 39
SOF Lead-In+DCV (24 Sem) DCV+SOF (24 Sem) DCV+SOF+RBV (24 Sem) DCV+SOF (12 Sem) DCV+SOF+RBV (12 Sem)
AR
N V
HC
<25
UI/m
l, (%
)
Malades naïfs Malades échec trithérapie
100% 95%
DCV+SOF (24 Sem)
DCV+SOF+RBV (24 Sem)
Génotype 1 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV pdt 12 à 24 Semaines
Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21
Malades naïfs Malades en échec
Etude ION-1 15% F4
Etude ION-2 20% F4
209/214 211/214 102/109 107/111 108/109 110/111
RVS
12 (%
) Génotype 1 : Sofosbuvir + ledipasvir ± RBV pdt 12 à 24 Semaines
Gilead Press Release
GÉNOTYPES 2 ET 3
Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract #1085;
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013;368:1867–77; Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract #LB-4.
Pas de cirrhose Cirrhose
VALENCE SOF + RBV
12 Sem
LONESTAR-2 SOF + PEG-IFN + RBV
12 Sem
FISSION SOF + RBV
12 Sem
VALENCE SOF + RBV
12 Sem
RVS1
2 (%
)
Malades naïfs Malades en échec
FUSION SOF + RBV
12 Sem
POSITRON SOF + RBV
12 Sem
97% 100%
29/30 2/2 0%
20%
40%
60%
80%
100% 98%
58/59
91%
10/11
60%
96%
25/26 6/10
91% 88%
30/33 7/8
92%
85/92
94%
16/17
100%
9/9
93%
13/14
G2 : Efficacité des stratégies avec le sofosbuvir
Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368:1878–87; Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Abstract #1085;
Jacobson IM, et al. N Engl J Med 2013;368:1867–77; Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract #LB-4.
Pas de cirrhose Cirrhose
61%
87%
60%
RVS1
2 (%
)
89/145 86/92
FUSION SOF RBV 16 Sem
VALENCE SOF + RBV
24 Sem
LONESTAR-2 SOF + PEG-IFN + RBV
12 Sem
87/100 14/23
83%
10/12
92% 94%
12/13 25/40
63%
27/45
83%
10/12
68%
21%
61%
34%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
FISSION SOF + RBV
12 Sem
VALENCE SOF + RBV
24 Sem
13/38
POSITRON SOF + RBV
12 Sem
57/84 3/14
Malades naïfs Malades en échec
G3 : Efficacité des stratégies avec le sofosbuvir
RVS1
2 (%
)
N = 14 14 12
SOF Lead-In+DCV (24 sem) DCV+SOF (24 sem) DCV+SOF+RBV (24 sem)
G2/3 : Sofosbuvir + daclatasvir ± RBV pdt 24 Semaines
Sulkowski MS et al. N Engl J Med 2014;370:211-21
RVS12 (%) ▶ G2 : 92% (24/26) ▶ G3 : 89% (16/18)
Malades NAIFS RVS 12
GÉNOTYPE 4
52/61 28/32 19/21 1/3 4/5
Moreno C, et al. HEPDART 2013
G4 : Peg-IFN + RBV + simeprevir pdt 24 à 48 semaines
Résultats intermédiaires
90 % 89 % 96 % 100 %
0
20
40
60
80
100
Population totale
Génotype 1 Génotype 4 Génotypes 5, 6
295/327 261/292 27/28 7/7
RVS1
2 (%
)
Peg-IFN + RBV + sofosbuvir pdt 12 Sem en fonction du génotype
Lawitz E, N Engl J Med 2013
Malades NAIFS RVS 12
Sofosbuvir + RBV pdt 12 à 24 Sem : Malades G4 d’origine égyptienne
Réponse virologique
0
20
40
60
80
100
AR
N-V
HC
indé
tect
able
79
11/14
12 semaines SOF + RBV
79
11/14
59
10/17
12 semaines SOF + RBV
59
10/17
100
14/14
24 semaines SOF + RBV
NA
93
14/15
24 semaines SOF + RBV
NA
Patients naïfs Patients déjà traités
RVS4 RVS12
NA : non applicable
Ruane PJ, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. 1090
Utilisation du sofosbuvir
• ATU de cohorte sofosbuvir
Sofosbuvir, utilisé dans le cadre d’une ATU de Cohorte, est indiqué pour le traitement
de patients adultes atteints d’infection virale C chronique :
- Présentant une maladie à un stade avancé pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées, Ou - Sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique, Ou - Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C, agressive. - Début : 17 octobre 2013
• AMM : 18 janvier 2014
Utilisation du simeprevir
• ATU de cohorte simeprevir
- Patients avec une cirrhose (F4) compensée, infectés par un génotype 4, avec ou sans co-
infection par le VIH en échec d’un traitement par interféron (pégylé ou non) avec ou sans
ribavirine
- Peg-IFN + RBV + SMV (150 mg/j)
- Début : fin novembre 2013
- Demande d’extension d’ATU en cours pour simeprevir utilisé en combinaison avec sofosbuvir
pour G1 cirrhotique en échec ou inéligible au traitement actuel
• AMM : Mai 2014
Utilisation du daclatasvir
• ATU de cohorte daclatasvir
Daclatasvir, en association avec le sofosbuvir, en association ou par avec la ribavirine pendant 24 semaines, utilisé dans le cadre d’une ATU de cohorte, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d’infection virale C chronique : - Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées ou - Sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou - Ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le VHC. - Début : 17 mars 2014
• AMM : Septembre 2014
Utilisation du sofosbuvir en combinaison avec ledipasvir
• ATU de cohorte sofosbuvir + ledipasvir (1 comprimé)
- Début avant la fin 2014
- Indications voisines de celles du sofosbuvir (sauf génotype 3)
POINTS FORTS Génotypes 1 et 4 : Peg-IFN + RBV + SMV 24 à 48 semaines (G4) Peg-IFN + RBV + SOF 12 semaines SOF + RBV 24 semaines SOF + DCV 12 – 24 semaines SOF + SMV 12 semaines (sauf G1 Echec trithérapie et G4) (ATU à venir) SOF + LDV 12 semaines (ATU à venir) Génotype 2 : SOF + RBV 12 semaines Génotype 3 : Peg-IFN + RBV + SOF 12 semaines SOF + RBV 24 semaines (pas F4 en échec) SOF + DCV +/- RBV 12 – 24 semaines
Avis d’experts – Mars 2014 http://www.afef.asso.fr
