Apoptoseet pathologies

du systeIne nerveuxOlivier Terradillos. Jean-Claude Martinou

Lesysteme nerveuxestIesiege de nombreux processus de mort cel1ulalre quipeuvent etre sott physlologiques, solt pathologlques. La mort cel1ulaire peutse presenter sous plusleurs Visages. Le mieux connu d'entre eux est I'apop­tose, un type de mort cel1ulaire decrlt II y a ptus de 20 ans par Kerret at. [16).D'autres typesde mort cel1ulaire ont aussl etedecrltscommela necrose ou lamort cel1ulaire par autophagle. La dtverslte des formes que peut prendre lamort cel1ulaire suggere rexistence de nombreux mecanlsmes moleculalressous-jacents. Oans cette revue nous nous Iimiteronsa retude de I'apoptoseau cours du developpement du systerne nerveux et dans plusleurs patholo­giescerebrates,

1. Mecanismes moleculcdres de l'apoptose

Jusqu'a present trois acnvues biologiquesprlndpales, regroupees au seln detroIs families de protelnes, ont ete decrltes dans rapoptose : lesprotelnesdela famille BcI-2, les caspases et lesprotelnesde la famllle Apaf (apoptot/c pro­tease-adlvatlng fadon [1, 35, 43). Les protelnes de la famllle Bcl-2 sont-el1esmemes repartles en deux classes: cel1es qui sauvent (BcI-2 et Bcl-x par exem­pie) et cel1es qui tuent (parexempleBaxet Bak) [15). Une desfonctlons prtn­clpales de ces protelnes est Ie contrOle de la permeabllltede ta membranemitochondrlale [5). Alnsl, Bax et Bak peuvent lndulre une fulte de protetnesde respace Inter-membranalre dansIecytoplasme tandis qu'aucontralre 8cl-2 etBcI-x rendent la membrane Impermeable aces protelnes, Le mecanismed'adlon desprotelnesde la famille 8c1-2 demeureencoreInconnu.Toutefols,un falsceau d'arguments, dont une similitude structurale avec Ie domalnetrans-membranaire de certaines toxlnes baderlennes (collclnes, toxlne dlph­tertque), lalssent penser que certains membres de cette famille (Bcl-2, Bel-x,Bax) pourralent fonctlonner en formant des canaux dans la membraneexternede la mltochondrie.II reste a determinersl ces protelnespeuvent for­mer descanauxde manlere autonome ou en association avecd'autres pro­telnescommeVOAC (voltage-dependent anion channen et ANT(adenine nucleo­tidetranslocaton, deux protelnes presentes dans les membranes externes et

Apoptose en pathologie humaine

Internes desmitochondries respectivement (5). Ces canaux pourralent, seloncertains, etresuffisamment larges pour lalsser passer de grosses protelnes del'espace Inter-membranaire dansIe cytoplasme. Pourd'autres, l'ouverturedeces canaux s'accompagneralt d'une entree d'eau dans la mitochondrle,entrainant un gonflementpuisune rupturede samembrane externequllais­serait des protelnes de respace lnter-membranaire diffuser dans Ie cytosol.Parmi ces protelnes, on note Ie cytochrome c et Dlablo/Smac (7, 39) (deuxactivateurs des caspases) et AIF (apoptosls-Indudng fador) (36), une protelneresponsable du clivage de (,ADN. Le cytochrome c. une tots llbere dans Iecytoplasme, selie a Apaf-1 et ala pro-Caspase-9 en presence d'ATP, formantce qu'on appelle l'apoptosorne (21). Ce complexe aboutit a l'actlvatlon de laCaspase-9 qut a sontour active d'autres caspases chargees d'executer la cellule.

Outre Ie cytochrome c. la protetne mitochondrlaleDiablo/Smac, une foisnberee dans Ie cytoplasme, se lie aux protelnes lAP(inhibitor of apoptosls pro­tein) (29) qui sont des inhibiteurs naturels des caspases. En Inhibant la fone­tion des lAPs, Diablo/Smac contribuea l'actlvatlon descaspases (8, 40).

2. Deux voies de signalisation principalesde l'apoptose

Deuxvolesdeslgnalisation de I'apoptose sontmaintenantbien connues (12).Une vole est lnltlee par res recepteurs de la famille FaslTNF (tumour necrosisfador) et une autre, lndependante deceux-d, estactlvee par de nombreuxsti­muli dont la dexamethasone, l'irradlatlon par les rayons ultravlolets, la stau­rosporlne ou un deficit en facteurs de croissance. Lavole endencheepar lesrecepteurs de type Fas aboutit a I'activatlondescaspases avee ou sans inter­vention de la mitochondrie selon res typescellulalres. En revanche, iI sembleque la mitoehondrie soit toujours lrnpllquee dans les voles de slgnallsatlonlndependantes desrecepteurs de la famille de FasITNF.

3. L'apoptose physiologiquedu systeme nerveux

La mort cellulaire Intervlentau cours du developpement du systems nerveuxde la plupart desvertebres [13). Elle touche aussl bien les precurseurs neuro­naux dansla zonegerminativeque lesneurones post-mitotiques au momentou ceux-ci etabllssent desconnexions avecleurscibles. Lapremierevaguedemort eellulaire qul seproduit tresprecocement dansla zonegerminativesem­ble jouer un role majeur dans Ie developpernent du cerveau comme rontmontre les resultats obtenus chez des souris dont certains acteurs du pro­gramme de mort cellulaire ont ete Inactives. Alnsl, !'invalidation des genes

Apoptose et pathologies du systems nerveux

codant pour les Caspase-B et -9 et pour I'Apaf-1 s'accompagne de troublesmajeurs du developpement du systeme nerveux dans lequel la proliferationanarchlque de neuroblastes aboutit a la formation d'une masse cerebrateInformesans ventrlcule[44). La deuxlerne vaguede mort cellulaire touche lesneurones post-mltotlques lorsque ceux-cI etabllssent des connexlons synap­tlquesavecleur cible. Durant cettephase, environ 50 % desneurones dege­nerent dans de nombreuses regions du systerne nerveux. On pense que lesneurones dependent pour leur survie de facteurs trophiques retrogradessecretes en quanttte timttee par lescellules qu'usInnervent.Parmi les neuro­nesen competition pour ces facteurs, seuls ceuxqul ont acces aune quantitesuffisante survivent tandis que lesautresmeurent.On peut en proteger unepartie grace a BcI-2. Ainsi, des souris transgenlques surexprimant BcI-2 per­dent beaucoup moins de neurones que la normale durant ternbryogenese[22), En consequence, ces souris disposent d'un cerveau legerernent hypertro­phle, contenant en moyenne 50 % de neurones en plus de la normaIe. Unphenotype similaireest presente par des sourisdont Ie gene de la proteinepro-apoptotlque Baxa ete delete [4). Mis en culture, les neurones sympathi­quesdu ganglion cervical superieur de ces souris survlvent en l'absence deNGF (nervegrowthjador) pendant plusteurs semaines alors qu'tls degenerentnormalement en 24 h. Les neurones moteurs de ces souris sont egalernentresistants apres lesion de leur axone 14). Bax joue done un rote primordialdansI'apoptosedes neurones induite par un deficit en facteurs neurotrophl­ques. Annverse, dessouris dont Ie genede la protelneanti-apoptotique BcI-xa ete Inactive meurent in utero au jour embryonnaire 13, et presentent uneperteanormalementetevee de neurones dansla moelle eplnlere, Ie cortexetlesganglionsdorso-rachidiens [231. En revanche, lessouris dont Iegenede laprotelne Bcl-2 a eteinactivene presentent pasd'anomaliesnotablesdu deve­loppement du systeme nerveux [381. Toutefois, leur esperance de vie est tresllrnlteeen raisond'une apoptose massive seprodulsantdansIe tole, lesreinset Ie thymus. Enfin, certains auteurs ont observe chez ces souris une apoptoseprernaturee decertains types neuronaux lorsdu vieillissement. La protelne Bd-xjouerait doneun role Important dansla surviedesneurones durant I'embryo­genese tandis que 8cl-2 assurerait la survie des neurones differench~s. Desdonneesrecentes obtenues In vitro avecdes motoneurones spinaux ou descellules desgrainsdu cervelet lalssent penser queIesysteme Fas pourrait ega­lement particlperdans l'apoptosephysiologique du systeme nerveux 1281. Eneffet, sl on inhibe I'activation des recepteurs Fas, tes cellules granulalres ducervelet sont protegees contre rapoptose induite par diminution de racnvtteelectrlque, tandis que les motoneurones spinaux survlvent mleux lorsqu'onles prlve de facteurs neurotrophiques 1281. En I'absence de facteurs eplgene­tiquesde surviecellulaire, lesneurones exprimeraientet secreteralent FasL, Ieligand de Fas. Ce dernier actlverait alors les recepteurs de Fas exprlmes a lasurface desneurones. En conclusion, lesfacteurs neurotrophlquespourraientassurer la survle desneuronesen regulant I'activitedu systerne Fas et/ou enrnodulant ractlvlte desprotelnesde la famille Bcl-2.

Apoptose en pathologie humaine

4. Quel est Ie role de 10 mort neuronoledans Iedeveloppement du cerveau ?

Nous avonsdejamentlonneIe rOle de la phase precoce de mort cellulaIrequitoucheres neuroblastes dansIe modelage du cerveau. le rOle de la mort eel­lulaire qul touche res neurones pius differencles n'est pas encore bien com­pris. On pense qu'ellepourrait intervenirdansl'organlsatlon fonctionnelle ducerveau en eliminant par exemple desneurones qul auraientfait des erreursde connexion synaptique ou encore des neurones qul n'auralent pas mlgreau bon endroit. On sait que chez Ie nematode Caenorhabditls eteqans, l'aug­mentationdu nombrede neurones dueal'lnhlbltlon de la mort cellulaire pro­gramrnee, entraine des problernes de locomotion. Pour notre part, en colla­boration avec Ie groupe du DrMariani, nous avons recherche 51 les souristransgenlques qut sur-expriment Bcl-2 et possedent davantage de neuronesque la normale, presentalent des anomalies notables du comportement.Nous avons note que ces souris presentent des problemes de coordinationmotrlce et sont moins performantes dans des tests d'apprentlssage et dememorisation [3D). En revanche, Iegroupedu DrMaffeia rnontreque,rnalgreun nombredecellules ganglionnaires retlnlennes deuxfoissuperieur a la nor­male, ces souris ne semblent pas presenter de troubles visuels majeurs [27).le rOle de la mort neuronale dans Ie developpernent du cerveau est loind'etre encore bien comprls. Nous pensons que la production de souris trans­gentques dont Ie nombre des neurones serait augrnente unlquement dansdes regions dbleesdu cerveau, grace aBci-2 par exemple, pourrait permettrede repondre a cette question,

5. Apoptose cc pathologique II

dans Iesysteme nerveux

Lorsqu'elle survient en dehors du developpernent du systems nerveux,I'apoptose neuronale peut etre conslderee comme pathologique. Dans respathologies algues du systerne nerveux, que ce soit les traumatlsmes cere­braux ou bien l'lschernle cerebrate, de nombreuses cellules, neurones au ali­godendrocytes, degenerent par necrose au par apoptose. Dans rtscnemtecerebrate, I'apoptose Intervlentdans la penombre, une zone mal definie qulentourela zonecentrale necrotlque. Elle peutetre Induiteparde multiples sti­muli commela liberation d'addesamlnes exdtateurs (glutamate), descytoki­nesou des radicaux Iibres. La surexpresslon de protelnes anti-apoptiques dela famiIJe Bci-2 au encore l'utlllsatlond'inhibiteursdecaspases sesont revelesbeneflques dansun grand nombre de pathologies accidentelles du systernenerveux central. Ainsi, la surexpression de Bcl-2, au encore I'Inhlbitlon descaspases, diminue la taiIJe de la lesionIscnernlque dansdes modeles dtsche­mle cerebrate transitoireau permanente [17, 22, 29). L'lnhibitlon descaspa­ses, notamment la Caspase-1, permetegalernent d'obtenlr unebonneprotec-

Apoptose et pathologies du systeme nerveux

tlon neuronale dans un modele murln de traumatlsmecerebral (9). Outre lesstimuli de mort deja evoques, Fas sembleegalernent partlclper a la mort desneuronesdansl'lschernle cerebrate, Alnsl,la taille deslesionsprovoqueesparl'lschernle cerebrate est conslderablernent redulte chez les sourisIpr qui pre­sententune mutation spontanee du gene de Fas (28).

Dans de nombreuses pathologies degeneratlves du systerne nerveuxaussl, des neuronesen vole d'apoptose ont ete mls en evidencea l'alde detechniques hlstologlques approprlees, Par ailleurs, dans ces pathologies, demultiples etudes ont mls en evidence desvariations de I'expresslon de nom­breux genes lmpllquesdansI'apoptose(411, Neanrnolns, on ne connait qu'unseulexemplede pathologiesdegeneratlves neuronalesou la cause est direc­tement Iiee a une mutation d'un gene lmpllque dans la survie celtulalre. 11s'aglt des formes gravesde la SMA I$plnal musru/ar atroph}1, une pathologlequi s'accompagne dune degenerescence perinataledesmotoneurones,Cettepathologle estduea la mutation du genede la protetneSMN I$urvlval0/motorneurons) (201 assodee, dans les cas graves, a une mutation fonctionnelle dugenede NAIP (neuronal apoptoUs Inhibitorprotein) (31), Legenede NAIP estunmembre des genes des protelnes de la famille des lAPs Unhibltory apoptoslsprotein) 129) dont la fonctlon estd'inhiber I'activite descaspases.

La mise en evidence de I'apoptose et l'evaluatlon de son Importancedans la pathogenie d'autres maladies neurodegenerattves sont essentlelte­ment Ie resultatd'experlences visant a Inhiber Ie processus apoptotlque solta I'aided'inhibiteurspharmacologlques soit par la manipulation de genes antiou pro-apoptotlques, Leresuttat Ieplus frappant a ete obtenu chezun mutantde la drosophilequi developpeune degenerescence retlnlenne apparenteeala retlnlte pigmentaire de I'homme 13). La surexpresslon de la protetne p35,une proteme virale qui inhibe l'actlvlte de nombreuses caspases, protege lesphotorecepteurs de ces moucheset empeche la survenue d'une cedte,L'inhi­bitlon descaspase-1 et -3 permetaussl d'obtenlr une protection desneuronesdansdesmodelesde maladie de Parkinson ou de Huntington (6, 18, 26), ParallIeurs, les caspase-2, -3 et -12 pourralent [ouer un rOle dans la patnogenlede la maladie d'Alzhelmersoit en participant au cllvagede la protelne ~ amy­lo'ide (11), soit en rnedlant les effets toxlques du peptide ~ amyloide (24, 37),La caspase-a, quant a elJe, serait necessaire pour I'apoptose Induite par laprotelne dite huntingtine 134), Outre ces resultats, des benefices therapeutl­ques ont egalernent ete obtenus grace aux protelnes de la famille BcI-2, Lasurexpresslon de BcJ-2 rend les neuronesplus resistants In vitro a la toxtdtedu peptide ~ amylo'ide (33) et In vivo, dans des rnodeles de maladle de Par­kinson Induits par ta 6-0H dopamine ou Ie MPTP (methyl-phenyl-tetrahydro­pyridine) 125, 42), sd-z peut aussl proteger les photorecepteurs dans desmodelesde degenerescence retlnlenne (2) ou encoreles motoneuronesdansun modele murln de sclerose laterale amyotrophlque famillale due a unemutation du genecodant pour la superoxldedismutase (19), Dansce dernlercas, la duree de vie des sourisa pu etre prolongee de rnanlere significative,Cela n'est pas Ie cas pour un autre modele de degenerescence motoneuro­nale causee par une mutation du gene codant pour la forme legeredesneu­rofilaments dans lequel Bd-2 ne confere aucune protection (14), Dansd'autres rnodeles de degenerescence motoneuronale, Bct-2 a un effet positifsur la survle de ces neuronessans que cela ait une incidencesur Ie decours

Apoptose en p:rthologie humaine

de la pathologie. Cest alnslpour lessouris PMN (progressive motoneuropath~qui developpent spontanement une degenerescence desmotoneurones lleea une mutation genetlque encore Inconnue. Ces souris developpent uneparalysle musculaire progressive et meurent de multiples complications,notamment respiratoires. Chez ces souris, BcI-2 sauve Ie corps cellulaire desmotoneurones maisn'enrayepasla degenerescence de l'axonequi probable­ment estanterleure aceliedu corps cellulaire (32). Decefait, et bien que lescorps cellulaires desmotoneurones aient ete epargnes, la duree de vie dessouris surexprimant BcI-2 n'excede pascelie dessouris temoins. Ces resultatssoulevent une question essentielle quant a l'utllite d'inhiber I'apoptose danscertaines maladies neurodegeratlves,

Dans de nombreuses pathologies degeneratlves, iI semble que l'apop­toserepresente la phase terminaledun dysfonctionnement neuronaldont lacause varie selon lesaffections neurologiques. Dans ces pathologies, lespre­mierssignes c1iniques detertes sont probablement amettre en rapport avecdes alterations synaptiques ou axonates, sans relation aucune avec rapop­tose. Comme nous ravens rnentlonne avec lessouris PMN, II semble existerune dissociation clairedesevenements degeneratifs survenant dansIecorpscellulaire et dans raxone, ce qui suggere I'exlstence de mecanlsrnes sous­jacents distincts. Ainsi, iI est Impossible de bloquer la degenerescence Walle­rienneavecdesInhibiteurs de I'apoptose (10).

En conclusion, slon peutesperer quedanslespathologies algues du sys­teme nerveuxl'inhibition de l'apoptose auradesretentlssements benetlquespour Ie patient, IIy a fort aparierquedansbon nombrede pathologies dege­neratlves chroniques, lestraitements anti-apoptotiques, seuls, auront un effetlimite,volre nul. trou la necesslte pour ces maladies, de comprendre precise­ment lesrnecantsmes molecutalres qulles engendrent et sur la base desquelsII sera possible de developper lestherapies lesplusefficaces.

References

[1] Adams J.M.. Cory S.. The Bcl-2 protein fcnnily: arbiters of cell survival. Science 281 (1998)1322-1326.

[2] Chen J.• Flannery J.G.. LaVail M.M., Steinberg RH., Xu J.. Simon M.I.. tx:l-20verexpres­sion reduces apoptotic photoreceptor cell death in three different retinal degenerations,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93 (1996) 7042-7047.

[3] Davidson F.F.• Steller H., Blocking apoptosls prevents blindness in drosophila retinaldegeneration mutants, Nature 391 (1998) 587-591.

[4] Deckwerth T.L.. Elliott J.L.• Knudson C.M.• Johnson E.M.J.. Snider W.O., Korsmeyer S.J..BAX is required for neuronal death after trophJc factor deprivation and during develop­ment. Neuron. 17 (1996) 401-411.

[5] Desagher S.. Martinou J.C., Mitochondria as the central control point of apoptosls. Trendsin Cell Biology 10 (2000) 369-377.

[6] Dodel R.C., Du Y., Bales K.R.. Ung Z.D.. Carvey P.M.. Paul S.M., Peptide inhibitors ofcaspase-3-like proteases attenuate l-rnethyl4-phenylpyridinum-induced toxicity of cul­tured fetal rat mesencephalic dopamine neurons, Neuroscience 86 (1998) 701-707.

[7] Du C.. FCIIlgM .. Li Y.. Li L.• Wang X.. Smac. a mitochondrial protein that promotes cyt0­chrome c<lependent oaspase activation by eliminating lAP inhibition. Cell 102 (2000)33-42.

Apoptose et pathologies du systeme nerveux

[8] Du C.. Fang M., lJ Y.• lJ L., Wang X.• Smac. a mltochondrial protein that promotes cyto­chrome cdependent caspase ac:t1vation by eliminating lAP Inhibition [In Process ata­tton), Cell 102 (2000) 33-42.

[9] Fink K.B.. Andrews L.J., ButlerW.E.. ana V.O.. U M .. Bogdanov M .. I:ndres M .. Khan S.Q..Namura S.. Stieg P.E.. Beal M .F.. Moskowitz M.A.. Yuan J.. Fliedlander RM.. Reductionof p:lSt-traumatic brain Injury and free radiool production by Inhibition of the CXISpas&1ooscade. Neur05Clence 94 (1999) 1213-1218.

[10] FInn J.T.. WeU M .. Archer F.. Slman R.. Srlnlvasan A ., Ralf M .C.. Evidence that Walle­rton degeneration and loca1ized axon degeneration Induced by loca1 neurotrophlndeprivation do not Involve oospases, J. Neur05Ci. 20 (2000) 1333-1341.

[11] Gervais F.G.. Xu D.• Robertson G.S.• Vaillancourt J.P.• Zhu Y.. Huang J.. leBlanc A. ,Smlth D.. Rigby M .• Shearrron M .S.. Clarke E.E.. Zbeng H.• Van ter P10eg L.H.. Ru1foloS.C..Thornberry N.A., XanthoudakJs 5.. ZeImboni R.J.. Roy S.• Nicholson DW.. Involvementof oospases In proteolytic cleavage of Alzheimer's amyloid-beta precursor protein andamyloldogenlc A beta peptide formation. Cell 97 (1999) 395-406.

[12] Green D.R. Apoptotic pathways: paper wrap; stone blunts scissors [In Processatation].Cell 102 (2000) 1-4.

[13] Honig L.S.,Ra;enberg RN.. Apoptosis and neurologic disease, The Amer1a:m Journal 01Medeclne 108 (2000) 317-330.

[14] Houseweart M.K., Qeveland D.W., Bel-2 overexpression does not protect neurons frommutant neurofilament-medlated motor neuron degeneration. J. Neur05Ci. 19 (1999)6446-6456.

[15] Kelekar A .. Thomp;on C.B.. Bel-2-famlly proteins: the role of the BH3 domaln In apopto­sis. Trends In Cell Biology 8 (1998) 324-330.

[16] Kerr J.F.R., Wyllie A.H.. Currie A .R, Apoptosis: a basic biologlcal phenomenon withwide-ranging implloatlons In tissue kinetics, Br. J. Cancer. 26 (1972) 239--257.

[17] Kitagawa K., Matsumoto M .. Tsujimoto Y.. Ohtsuki T.. Kuwabara K.. Matsushita K.•Yang G.. Tanabe H., Martinou J.C.. Hon M .. Yanagihara T., Amelioration of hlppocam­pal neuronal damage after global ischemia by neuronal overexpression 01 Bel-2 Intransgenic mlce [see comments], Stroke 29 (1998) 261~2621 .

[18] IQevenyi P.• Andreassen 0 .. Ferrante RJ.. Schleicher J.R.Jr.. FOOdlanderRM.. Beal M .F..Transgenic mlce expressing a domlnant negative mutant Interleukln-lbeta oonvertingenzyme show resistance to MPTPneurotoxlclty. Neuroreport 10 (1999) 635-638.

[19] Kostic V ., Jackson-Lewis V., de Bilbao F.. Dubois-Dauphin M ., Przedborsld S.. BcI·2:prolonging life In a transgenic mouse model of farnllial amyotrophlc lateral sclerosis ,Science 277 (1997) 559-562.

[20] Lefebvre S.. Burglen L., Reboullet S.. Clermont 0 .. Burlet P.. Viollet L.. Benlchou B..Cruaud C., Millasseau P., Zevlani M .• Identilioatton and charactertzation of a spinalmuscular atrophy-determlnlng gene. Cell 80 (1995) 155-165.

[21) lJ P.. Nijhawan D., Budihardjo I .• SrinivasuIa S.M.• Ahmad M ., Alnemrt E.S.. Wang X..Cytochrome c and dATP dependent formation of Apaf-I/Caspase-9 oomplex Inltiatesan apoptotic protease cascade. Cell 91 (1997) 479-489.

[22] Martinou J.C.. Dubois-Dauphin M .. Staple J.K.. Rodriguez I. , Frankowsk1 H.. Mlssoten M ..Albertini P.. Talabot D.. CatsiOJs S.• Pletra C.. Huarte J ., Overexpresslon of Bel-21n trans­genic mlce protects neurons from naturally occurlng cell death and experimentalischemia. Neuron 13 (1994) 1017-1030.

[23] Motoyarrxx N.. Wang F.. Roth K.A .. Sawa H., Nakayama K.l., Nakayama K.. Negtshll.,senju S.. Zhang Q.. Fujii S., Loh D.Y., Massive cell death ollrrunature hematopietic cellsand neurons In Bcl-x-delicient mice, Science 267 (1995) 150~1510.

[24] Nakagawa T.. Zhu H.• Morishlma N .. U E.. Xu J., Yankner B.A .. Yuan J.• Caspase-12mediates endoplasmlc-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta,Nature 403 (2000) 9Pr-l03 .

[25] Offen D.. Beart P.M. , Cheung N.S.• Pascce C.J.. Hochman A ., Gorodin S., Melamed E.,Bernard R.. Bernard 0 .. Transgenic mlce expressing human BcI-2 In their neurons areresistant to 6-hydroxydopamlne and l-methyl-4-phenyl-1.2.3.6- tetrahydropyrldineneurotoxiclty. Proc. Nat!. Acad. Sct. USA 95 (1998) 5789-5794.

Apoptose en pcrthologie humaine

[26] Ona v.o.. U M .. Vonsatlel J .P.. Andrews L.J.• Khan S.Q.. Chung W.M.• Frey A .S.•Menon A.S.. U X.J .• Stieg P.E.. Yuan J.• Penney J.B.• Young A .B.. Cha J.H.. FrIedlanderR.M.• Inhibition of caspase-l slows disea5e p-ogresslon In a mouse model of Hunting­ton's disea5e [see commentsL Nature 399 (1999) 263-267.

[27] Porcfattl V .. Plzzorusso T.• Matfel L.. VIsIon In mlce with neuronal redundancy due toInhibition of developmental cell death. VIs. Neura;d. 16 (1999) 721-726.

[28] RaJul C.• Pettnx:mn B.• Henderscn C.E.• Active killing a neUIOOS dur1ng develcpnent aOO~ stress: a role for p75(Nm) aOO Fes? Curr. opn. Neurol:iol. 10 (2(XX))111-117.

[29] Robertson G.S.• Crocker S.J.. Nicholson D.W.• Schulz J.B.. Neuroprotection by the inhibi­tion of apoptosls. Brain Pathol. 10 (2CXX)) 283-292.

[30] Rondi-Relg L.• Lohof A. . Dubreuil Y.L.. Delhaye-Bouchaud N.• Martinou J.C.• Caston J..Mcn1an1 J.. Hu-Bcl-2 transgenic mlce with supernumerary neurons exhibit timingimpairment In a complex motor task. Eur. J. Neura;d. 11 (1999) 2285-2290.

[31] Roy N .• Mahadevan M.S.• McLean M .• Shutler G., Yaraghi Z.. Farahani R.. Baird S.,Besner-Johnston A .. Lefebvre C.• Kong X.. The gene for neuronal apoptosls Inhibitoryprotein Is pcntia1ly deleted In Individuals with spinal muscular atrophy. Cell 80 (1995)167-178.

[32] SCQotY.. Dubois-ImJphin M.. Tan SA.. de BillxJoF.• Aebisher P.•Martinou J.C.• Kala A.C..Bcl-2 overexpresslon prevents motoneuron cell body loss but not axonal degenerationIn a mouse model of a neurodegenerative diseose, The Journal of Neura;dence 15(1995) 7727-7733.

[33] Sallle C.. Marin P.• Martinou J.C.• Nicole A .. London J., CeballarPlcot I.. Transgenicmurine cortiaIl neurons expressing human Bcl-2 exhibit Increased resistance to amy­loid beta-peptide neurotoxicity. Neura;dence 92 (1999) 1455-1463.

[34] Sanchezl. XuC.J.•.1ooP.•Ka1d2l:IkaA.. BlenlsJ .. Yu:mJ.•~ Isrequired ta O3lldeathirldlxa:i by exp:nrl3d pdygIutamlne replCI!s [see a::mmentsl Neurcn 22 (1999) 623-<>33.

[35] Stennlcke H.R. Salvesen G.S.. Caspases-<x>ntroWng Intracellular signa1s by proteosezymogen activation. Biochim. Bio~ys. Acta 1477 (2000) 299-306.

(36) Susin SA, Lorenzo H.K .• ZeImzam1 N .• MaI7.o I.. Snow B.E.• Brothers G.M .• MangIon J.•Jacotot E.• Costantini P.• Loefller M .. Larochette N.. Goodlett D.R., Aebersold R.Siderovsk! D.P.• Penninger J.F.. Kroemer G.. Molecular characterization of mitochondrialapoptaiis-Inducing factor. Nature 397 (1999) 441-446.

[37] Troy C.M.. Rabacx;h1 SA. Friedman W.J .. Frappier T.r.• Brown K.. SheJansk1 M .L..Cas}:xIse-2 mediates neuronal cell de<ith Induced by beta-amyloid. J. Neurosei. 20(2CXX)) 1386-1392.

[38] Vets D.J.. Sorenson C.M.. Shutter J.R.• Korsmeyer S.J.• Bcl-2 deficient mlce demonstratefulminant lymphoid apoptosls. polycystic kidneys. and hypopigmented hair. Cell 75(1993) 229-240.

(39) Verhagen A.M.• Ekert P.G.. Pakusch M .• Silke J.. Connolly L.M .• Reid G.E.. Moritz RoL..Slmp;on R.J.• Vaux D.L.. Identification of DIABLO. a mammalian protein that promotesapoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins. Cell 102 (2000) 43-43.

[40] Verhagen A .M .• Ekert P.G.. Pakusch M .. Silke J.• Connolly L.M.. Reid G.E.• Moritz RL.•SimpiOn R.J.. Vaux D.L.• Identi1k:xltlon of DIABLO. a mammallan protein that promotesapoptosls by binding to and antagonizlng IAP proteins [In Process alation). Cell 102(2000) 43-53.

(41) Vyes S.. Javoy-Agid r ., Herrero M .T.• Strada 0 .. Bolssiere F.• Hibner U.. AgId Y.. Expres­slon of Bcl-2 In adult human brain regions with special reference to neurodegenerativedisorders. J. Neurochem. 69 (1997) 223-231.

(42) Yang L.• Matthews R.T.• SchulzJ.B.• KJockgether T.• U::ro A.W.• Martinou J.c.• Penney J.B.•Hyman Jr.B.T.. Beal M.F.• l-Methyl-4-phenyl-J.2.3.6-tetrahydropyride neurotoxicity Isattenuated In mice overexpresslng Bcl-2. J. Neuroscl. 18 (1998) 8145-8152.

[43] Yaihida H.. Kong Y.Y.• Yaihida Ro. Hakem E.A.JA. Hakem Ro. Pennlnger J.M.• Mak T.W.•Ap:Jflls requlIed for mitochondrial pathways of apoptosls and brain development, Cell94 (1998) 739-750.

[44) Zhang T.S.. Flavell RA.. Divinations and surprises: genetic analysis of oospase functionIn mice. Exp . Cell Res. 256 (2CXX)) 67-73.