BICH 4943 Thèmes choisis APOPTOSE Aspects moléculaires et cellulaires

BICH 4943 Thèmes choisis

APOPTOSEAspects moléculaires et

cellulaires

2008 Apoptose Diapo 2

Généralités


Importance physiologique

Développement Formation des membres Neurones du systèmes nerveux

Contrôle des populations cellulaires Nombre Types

Elimination de cellules trop endommagées Radiations ionisantes Produits toxiques Infection virale


Apoptose vs nécrose

Apoptose Nécrose

Processus Controlé "spontané"

Relargage des

enzymes

Détruites ou inactives

intactes

Dommages + Inflammation

Non (vésicules avec membranes)

Oui (relargage direct)


Description générale

Affaiblissement des membranes

Rétrécissement du cytoplasme Bris du cytosquelette

Condensation du noyau et fragmentation de l'ADN

Dégradation des protéines structurales et autres: caspases (protéases à cys lysant à des résidus asp)

Bullage des membranes ("blebbing")

Détachement de vésicules (corps apoptotiques)

Etape finale: phagocytose des vésicules


Phases cellulaires de l'apoptose


Bullage


Fragmentation de l'ADN

Non fragmenté

Etalons


Stage final: phagocytose

Phagocytose

Phosphatidylsérine à la surface externe des

membranes des vésicules

Pas d'inflammation


Régulation moléculaire: généralités

Phénomène très régulé et complexe Effecteurs pro-apoptotiques Effecteurs anti-apoptotiques

Caspases: protéases à cys qui agissent en cascade régulatoire et de dégradation

Régulation Intrinsèque: signaux internes (voie mitochondriale) Extrinsèque: signaux externes (transduction directe ou

voie signalétique) Induite par AIF (sans caspase)


Principe de base

Normalement équilibre entre facteurs

Anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xL) Homodimères (surface des mitochondries) Membrane mitochondriale stable

Pro-apoptotiques (BAD, BAX, BID, BAK) si homodimères => membrane miochondriale

externe est instable et se perfore => fuite de protéines de EIM

Surplus d'anti => pro ne se dimérisent pas


Induction de l'apoptose

StressStress

Facteurs anti-apoptotiques(Bcl-2, IAPS)

Apoptose

Voies de régulation de

l'apoptose

Facteurs pro-apoptotiques(BAD, BAX,

caspases)

Facteurs trophiques


Voie mitochondriale

Cellule normale: Bcl-2

Famille de facteurs pro/anti-apoptique

Normalement présente

transmembranaire de la membrane mitochondriale externe

inhibe apoptose

Normalement surplus de facteurs anti-apop => dimères Déficit de facteurs pro-apop => monomères


Voie mitochondriale: déclenchement

Dommage interne à la cellule: Bad et BaxChoc thermique

Stress oxydatif

Etc

Migrent à la surface mitochondrie

Lient Bcl2: perd son effet protecteur

Causent des perforations à la surface de la mitochondrie: protéines de l'EIM -> cytoplasme Cyt C SMAC


Voie mitochondriale: apoptosome

Cyt C se lie sur Apaf-1 ("apoptotic protease activating factor-1")

Complexes Cyt C- Apaf-1 forment des aggrégats structurés (avec dATP) de 7 unités

= apoptosomes activent procaspase 9-> caspase-9



Voie mitochondriale: caspases

Apoptosomes

procaspase-9 (inactive)=> caspase-9 (active)

Caspase-9 hydrolyse et activent caspase-3 et -7

Caspases -3 et 7: protéines "exécutrices" hydrolysent protéines Cascade d'activités protéolytiques (caspases et autres)

—Dégradation du csq + autres structures cellulaires

Nucléolyse (fragmentation ADN)


Voie mitochondriale: SMAC

SMACs: "second mitochondria-derived activator of caspases")

Normalement mitochondriale (EIM)

Diffusent dans cytoplasme par pores (MAC)

Lient IAPs ("inhibitor of apoptosis proteins")

IAPs => inactives Cesse d'inhiber caspase-9,-7 et -3


Voie signalétique

Récepteurs TNFR à la surface des cellules TNFR ("tumour necrosis factor receptor") Lient TNF (cytokine, libérée par macrophages)

—Signal externe (facteur

Récepteurs FAS à la surface des cellules FAS Lient FASL (FAS ligand)


Voie signalétique TNFR


Voie signalétique TNF

TNF lie TNFR1

Complexe TNF-TNFR1 active TRADD

TRADD active FADD

FADD active pro-caspase-8 -> caspase 8

Caspase 8 active les protéassses apoptotiques


Voie signalétique FAS


Voie signalétique FAS

FASL lie FAS

FAS active FADD

FADD active caspase-8

Caspase-8 induit la cascade protéolytique de l'apoptose


Voie sans caspase

AIF ("Apoptosis incuding factor")

Normalement espace intermembranaire mitochondries

Signal de déclenchement d'apoptose

AIF libéré dans le cytoplasme -> noyau -> lie ADN

Induit la destruction de l'ADN (et mort cellulaire)

Surtout neurones


Pathologie et dérèglements physiologiques

Cancer

Autoimmunité

Infections virales (SIDA)


Liens

http://stke.sciencemag.org/content/vol2007/issue380/images/data/tr1/DC1/Apoptosis_WEHI.mov

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/mito.htm



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