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Approche documentaire sur la synthèse asymétrique

3 articles pour cette approche documentaire.

Questions :

1) Définir la synthèse asymétrique, en montrant les différentes catégories selon la

fonction de l’auxiliaire chiral.

2) Qu’appelle-t-on l’homochiralité du vivant ?

3) Quelle piste est évoquée pour expliquer cette homochiralité du vivant ?

Vol. 97 - Mars 2003 Alfred MATHIS

B U L L E T I N D E L ’ U N I O N D E S P H Y S I C I E N S 489

Prix Nobel de chimie 2001

par Alfred MATHIS

Lycée Jean Rostand - 67000 [email protected]

RÉSUMÉ

Le prix Nobel de chimie de l’année 2001 récompense trois chimistes pour leurs travaux

sur la synthèse asymétrique. Quelques caractéristiques de ces synthèses sont discutées.

1. LES LAURÉATS ET LEURS TRAVAUX

L’Académie Royale des Sciences de Suède a décerné le prix Nobel de chimie à :

♦ William S. KNOWLES chimiste américain, né en 1917, retraité depuis 1986 ;

♦ RYOJI NOYORI de nationalité japonaise, né en 1938, professeur à l’université de

Nagoya ;

♦ K. Barry SHARPLESS de nationalité américaine, né en 1941, professeur à l’Institut de

recherche Scripps, La Jolla, en Californie.

Les deux premiers se partagent la moitié du prix pour leurs travaux sur l’hydrogénation

catalytique utilisant des catalyseurs chiraux, l’autre moitié du prix allant au troisième chi-

miste pour ses travaux sur les réactions d’oxydation catalysées par chiralité. Le montant

total du prix est de dix millions de couronnes suédoises, soit environ un million d’euros

[1-2].

L’importance de la notion de stéréochimie a déjà été reconnue par l’attribution du

prix Nobel de chimie en 1969 à :

♦ BARTON, né en 1918, (Grande-Bretagne) et HASSEL, norvégien (1897-1981)

pour leur contribution à l’évolution et à l’application de l’idée de la conformation en chimie.

Il convient également de citer, ici, les travaux du professeur KAGAN (né en 1930)

directeur du laboratoire de synthèse asymétrique de la faculté des sciences d’Orsay en

1970 qui a apporté au domaine de la chimie moléculaire contemporaine une contribution

essentielle. Ses travaux ont d’ailleurs été récompensés avec ceux de RYOJI et SHARPLESS

par le prix Wolf. Le professeur KAGAN s’est également vu remettre le « Prix de la mai-

son de la chimie » le 22 janvier 2002 [3].

2. LA SYNTHÈSE ASYMÉTRIQUE

2.1. Définition

C’est la synthèse d’une substance chirale à partir d’un précurseur achiral dans

B U L L E T I N D E L ’ U N I O N D E S P H Y S I C I E N S490

Prix Nobel de chimie 2001 BUP no 852

laquelle un des énantiomères prédomine par rapport à l’autre. La chiralité est introduite

par le biais d’un catalyseur chiral d’origine biologique (enzyme) ou non [4-5].

2.2. Historique

Alors que la nature avait, au cours de l’évolution, résolu de façon géniale le pro-

blème de la synthèse asymétrique par l’utilisation d’enzymes comme catalyseurs chiraux,

les chimistes ne progressaient que très lentement. Les travaux de L. PASTEUR sur la sépa-

ration des énantiomères d’un mélange racémique (1848-1851) peuvent être considérés

comme initiateur de la synthèse asymétrique.

Le tableau ci-dessous dresse une chronologie rapide des synthèses asymétriques [6].

1894 E. FISCHER Synthèse asymétrique in vitro

1904 W. MARCKWALD Première définition de la synthèse asymétrique

1958-1960 J. A. BESON et H. C. BROWN Première synthèse asymétrique non enzymatique

1968 J. R. KNOWLES Première synthèse asymétrique industrielle (L-DOPA)

1971 H. KAGAN Hydrogénation asymétrique des alcènes

2.3. Exemples

2.3.1. Synthèse de l’acide malique dans la nature

Dans la nature la synthèse de l’acide malique se fait par hydrolyse de l’acide fuma-

rique en présence de l’enzyme fumarase (cf. figure 1).

Tableau 1

Figure 1 : Synthèse de l’acide malique.

Figure 2 : 3-hydroxybutanoate d’éthyle.

2.3.2. Synthèse au laboratoire

La réduction de l’acétylacétate d’éthyle CH COCH CO CH CH3 2 2 2 3

par le dihydrogène

conduit au mélange racémique des deux énantiomères du 3-hydroxybutanoate d’éthyle

(cf. figure 2).



En présence du dihydrogène, de nickel et d’acide tartrique de configuration absolue

(2R, 3R), on obtient à 94 % (masse) le dérivé R alors qu’avec l’acide tartrique de confi-guration absolue (2S, 3S), on obtient à 94 % (masse) le dérivé S [6].

2.4. Catalyse asymétrique

Dans la synthèse classique l’énergie d’activation pour obtenir l’énantiomère R estla même que celle nécessaire à l’obtention du dérivé S. Il y a donc autant de chancesd’obtenir l’un ou l’autre des deux énantiomères, d’où obtention du mélange racémique.

Pour obtenir préférentiellement l’un des deux énantiomères il faut abaisser la valeurde l’énergie d’activation nécessaire pour l’isomère souhaité. C’est justement ce qui sepasse quand on utilise un catalyseur chiral.

La figure 3 illustre cet aspect cinétique de la catalyse asymétrique. Dans le cas dela figure 3 on obtiendra préférentiellement l’énantiomère S.

Figure 3 : Aspects énergétiques de la catalyse asymétrique.

Ces réactions permettent la synthèse préférentielle de l’un des deux énantiomèresavec un excès énantiomérique élevé.

3. ACTIVITÉS BIOLOGIQUES DES ÉNANTIOMÈRES

L’activité biologique de deux énantiomères est souvent différente. L’exemple clas-sique du limonène est bien connu : l’énantiomère S a le goût de citron alors que son iso-mère a le goût de l’orange. La figure 4 (cf. page ci-après) représente les deux structurescorrespondantes.

Dans le cas d’un médicament dont le principe actif est une molécule asymétriquel’un des énantiomères peut donc avoir l’effet recherché mais l’autre peut être à l’originede dysfonctionnement très graves de l’organisme.

Comme exemples on peut citer :♦ L’éthambutol, composé antituberculeux, où seul l’isomère S, S est tuberculostatique



tandis que le dérivé R, R rend aveugle (cf. figure 5).

Figure 4 : Énantiomères du limonène.

Figure 6 : Pénicillamine.

Tableau 2

Figure 5 : Éthambutol.

♦ La pénicillamine, composé antiarthritique, où seul l’isomère S donne l’effet désiréalors que l’isomère R est très toxique et, de plus, est suspecté d’être cancérigène (cf.

figure 6).

4. QUELQUES APPLICATIONS PHARMACEUTIQUES INDUSTRIELLES

La production à l’échelle industrielle d’énantiomères purs reste un défi, en particu-lier, pour l’industrie pharmaceutique.

Pour la synthèse des médicaments on constate la répartition approximative donnéepar le tableau 2 (% en masse).

Racémiques Achiraux Énantiomériquement purs

17 % 32 % 51 %

4.1. Synthèse de la L-DOPA (dopamine)

Cette synthèse fut la première de type asymétrique à avoir été développée dans l’in-



dustrie. Elle a été mise au point par William S. KNOWLES qui réalisa l’hydrogénation d’unprécurseur (dérivé de l’acide cinnamique) pour obtenir la L-DOPA ou acide-2-amino-3-(3,4-dihydroxy phényl)-propanoïque en présence d’un catalyseur chiral à base de rho-

dium (complexe chiral dérivé du complexe de Wilkinson) [6 à 8]. Cette synthèse utilisée

par MONSANTO au début des années 1970 n’est plus réalisée actuellement de cette façon.

La figure 7 donne un aperçu des différentes structures mises en jeu.

Figure 7 : Synthèse de la (L)-DOPA.

On obtient 97,5 % (masse) de l’énantiomère désiré qui est un précurseur de la dopa-

mine, un neuromédiateur, utilisé comme médicament dans la maladie de Parkinson.

La dopamine est par ailleurs aussi synthétisée dans la peau, sous l’action des rayons

UV, à partir de tyrosine, pour donner l’eumélanine responsable de la pigmentation de la

peau et donc de la protection contre les effets du soleil.

4.2. Cas de la thalidomide

4.2.1. Historique de la thalidomide

La thalidomide ou (R, S) N-(2,6-dioxo-3-piperidyl)-phtalimide a été mise sur le

marché en 1956 comme sédatif destiné à calmer les nausées des femmes enceintes.

Dès 1961 la corrélation entre la naissance d’enfants ayant des malformations aux

membres (atrophie des segments moyens des membres) et la prise du médicament thali-

domide a été établie. Le médicament fut donc retiré du marché mais, de par le monde, il

y avait tout de même environ dix milles victimes.



4.2.2. Les énantiomères de la thalidomide

Seul l’énantiomère R a les propriétés sédatives recherchées alors que l’isomère S

est tératogène. La figure 8 donne la formule de la thalidomide.

L’utilisation du médicament sous forme de mélange racémique explique donc les

malformations observées.

On pourrait donc penser utiliser l’énantiomère R pur pour échapper aux effets

secondaires. Mais auparavant il faudra vérifier que l’isomère R ne subit pas d’inversion

après son ingestion dans l’organisme (conditions de pH, de température, ...).

4.2.3. Le retour de la thalidomide

La thalidomide revient au devant de la scène, non pas comme antalgique, mais pour

ses effets très intéressants dans de nombreuses maladies impliquant le système immuni-

taire [9].

La thalidomide permet en effet de lutter contre :

♦ la lèpre ;

♦ certains cancers ;

♦ la tuberculose ;

♦ des dermatoses résistantes aux corticoïdes ;

♦ les complications des greffes de moelle osseuse.

5. SYNTHÈSE CLASSIQUE ET SÉPARATION DES ÉNANTIOMÈRES

Le dédoublement des racémiques obtenus par synthèse classique représente encore

toujours une voie importante d’accès industriel aux composés énantiomères purs.

Le dédoublement par cristallisation de diastéréoisomères est certainement la

méthode la plus employée dans l’industrie.

Pour cela on combine le racémique (R, S) à dédoubler avec une substance chirale

auxiliaire (énantiomère pur, par exemple R). On obtient alors un mélange de deux com-

posés (R, R) et (R, S) que l’on peut généralement facilement séparer par cristallisation

ou des techniques chromatographiques. En éliminant ensuite le composé auxiliaire on

passe à l’énantiomère pur recherché. Cette technique est utilisée, par exemple, pour la

synthèse de la phénylglycine avec un tonnage d’environ 1500 t.a1-

.

Une technologie chromatographique de séparation s’est beaucoup développée ces

dernières années. Elle est basée sur la reconnaissance chirale [10].

Figure 8 : Thalidomide.



Des molécules chirales, greffées sur la phase stationnaire, vont retenir de façon dif-férente les deux énantiomères par l’intermédiaire d’interactions faibles de type liaisonshydrogène, liaisons π - π, dipôle - dipôle, Van der Waals, comme le montre la figure 9.

Figure 9 : Technique de séparation d’énantiomères à l’aide d’une phase stationnaireoptiquement active.

Bien évidemment le modèle des trois points de reconnaissance est une représenta-tion simplifiée de la réalité.

Dans les réactions de synthèse asymétrique il reste toujours des produits résiduels(stéréoisomères par exemple). Une étape de purification est donc généralement nécessaireet en particulier au stade final de la synthèse. Différentes technologies chromatogra-phiques sont actuellement disponibles [11].

6. CHIRALITÉ ET NATURE

La nature a clairement fait son choix. Les protéines ne contiennent que des acidesaminés de configuration (L). FISCHER avait exprimé ce fait en disant que lorsqu’une molé-cule est asymétrique, son extension se fait de manière asymétrique. Cependant ceci n’ex-plique pas la structure des composés naturels.

On peut citer ici également les expériences de H. B. KAGAN qui a montré dans lesannées 1970 qu’on pouvait synthétiser les hélicènes chiraux à partir de réactifs achirauxet de la lumière polarisée.

Une découverte récente pourrait contribuer au débat sur l’origine de l’homochiralitéde la vie. En effet deux chercheurs (CNRS - Max Planck Institut de Stuttgart) viennentde montrer expérimentalement qu’un champ magnétique couplé à un flux de lumière nonpolarisée était capable d’induire la formation, en excès, d’un des deux énantiomères dansune solution racémique [12].



CONCLUSION

Une fois de plus l’actualité chimique peut être intégrée dans notre enseignement etdonner l’occasion d’intéresser les élèves et les étudiants en utilisants non pas des exemplesde réactions quelconques mais des réactions qui correspondent à des réalités quotidiennes.Un enseignement, basé sur ces réalités, peut aussi contribuer à rehausser l’image, sansdoute souvent négative, de la chimie auprès des élèves, comme d’une grande partie de lapopulation.

BIBLIOGRAPHIE

[1] L’Actualité Chimique, 2001, n° 11, p. 42.

[2] http://www.nobel.se

[3] L’Actualité Chimique, 2002, n° 5-6, p. 123.

[4] ELIEL E. L. et WILEN S. H. Stéréochimie des composés organiques. Éditions Tec Doc.

[5] COLLET A. Chiralité, vivant et médicaments. Revue du Palais de la découverte,1996, n° 237, p. 23.

[6] ENDERS D. et HOFFMANNS R. W. Synthese. Chemie in unserer Zeit, 1985, 19/6,p. 177.

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[8] CARPENTIER J.-F. et BULLARD M. Applications industrielles récentes de la catalysehomogène. L’Actualité Chimique, 2002, n° 5-6, p. 59.

[9] Informations Chimie, 1997, n° 388, p. 125.

[10] RÜEDI P. Enantiomerentrennung mittels HPLC. C.L.B., 1989, n° 40/7, p. 357.

[11] GATTUSO M. J. et coll. Sorbex, lit fluidisé simulé. Informations Chimie, 1996, n° 383,p. 105.

[12] Spectra analyse, 2000, n° 217, p. 6.

Comme articles résumant l’ensemble des aspects fondamentaux de la synthèse asy-métrique on peut citer :

♦ AGBOSSOU-NIEDERCORN F. Synthèses asymétriques. L’Actualité Chimique, 2002, n° 5-6.

♦ http://www.faidherbe.org/site/cours/dupuis/ethyl2.htm

Alfred MATHIS

Professeur de physique-chimieLycée Jean RostandStrasbourg (Bas-Rhin)

Molécules et matériaux d’intérêt médical

l’actualité chimique - novembre-décembre 200310

La synthèse asymétriquede composés biologiquement actifsHenri Kagan

Abstract Asymmetric synthesis of biologically active compounds

The importance of enantiomerically pure compounds is recalled as well as the principle of asymmetricsynthesis. Three main types of asymmetric synthesis are possible, using a chiral auxiliary as the controllerof the stereochemistry. Some examples are given.

Mots-clés Asymétrique, énantiosélective, catalyse, auxiliaire chiral, chiralité.

Key-words Asymmetric, enantioselective, catalysis, chiral auxiliary, chirality.

Activité biologique et configuration absolue

De nombreux composés, simples ou complexes, ont la

possibilité d'exister sous la forme de deux structures images

l'une de l'autre, non superposables. Ce phénomène avait été

découvert par Pasteur en 1848, grâce au dédoublement du

tartrate double de sodium et d'ammonium. Les deux

structures images sont dénommées énantiomères. Ce type

particulier de stéréoisomérie a une importance capitale en

chimie ; il apparaît quand la molécule impliquée possède

certaines caractéristiques structurales (voir encadré 1). Les

activités biologiques de deux énantiomères peuvent être

différentes (voir encadré 2). Le premier exemple reconnu

semble être dû à Piutti qui, en 1894, avait remarqué que la

(L)-asparagine, amide de l'acide aspartique (un aminoacide

naturel) était insipide, tandis que la (D)-asparagine avait un

goût sucré. Il est intéressant de rappeler que l'aspartame, un

dipeptide formé entre l'acide aspartique et l'ester éthylique

de la phénylalanine, est un excellent agent sucrant non

calorique. Toutefois, cette propriété utile ne caractérise que

la molécule qui est formée à partir des deux composants

sous la configuration (L). De multiples exemples sont

maintenant connus où une activité biologique donnée est

essentiellement liée à un seul des deux énantiomères. En

1970, un nouveau sédatif doux, la thalidomide (mélange

racémique), avait été commercialisé en Allemagne sous le

nom de Contergan. Ce médicament était surtout utilisé

par les femmes enceintes. Après quelques années de

commercialisation, de nombreuses malformations chez les

nouveau-nés ont été attribuées à l'usage de la thalidomide.

Une étude pharmacologique sur des animaux a montré que

l'activité tératogène néfaste était essentiellement due à

l'énantiomère (D). Des études plus récentes indiquent

toutefois que la thalidomide se racémise aisément dans le

sang, ce qui montre que même l'emploi thérapeutique de la

(L)-thalidomide était voué à l'échec. D'une manière

inattendue, la thalidomide est redevenue un objet d'étude

pour les biologistes qui lui ont trouvé d'intéressantes

propriétés antitumorales (elle est actuellement en phase II

Glossaire

AsymétriqueAbsence de tout élément de symétrie (une structure asymétrique

est chirale).

Auxiliaire chiralMolécule chirale utilisée dans une synthèse asymétrique pour

contrôler la formation d’une nouvelle unité chirale (habituellement

un carbone asymétrique).

ChiralitéDu grec « keir », la main. Propriété géométrique qui caractérise un

objet ayant une image dans un miroir qui ne lui est pas identique.

Par exemple, la main droite et la main gauche ne sont pas

équivalentes et sont images l'une de l'autre dans un miroir.

Configuration absolueInformation permettant de connaître la stéréochimie dans l'espace

d'un énantiomère donné (voir nomenclature de la configuration

absolue).

DédoublementEn anglais : « resolution » : opération permettant d'isoler un

énantiomère à partir d'un mélange racémique. Pasteur a donné les

premiers exemples des divers types de dédoublement.

DiastéréoisomérieToute stéréoisomérie autre que l'énantiomérie. Un cas fréquem-

ment rencontré : deux carbones asymétriques dans la même molé-

cule engendrent les combinaisons possibles (R, R), (S, S), (R, S)

et (S, R). Le composé (R, R) est diastéréoisomère des composés

(R, S) ou (S, R), et il est énantiomère du composé (S, S).

Éléments de symétriePoint, droite ou plan autour desquels on effectue une opération

qui ramène le système en coïncidence avec lui-même. La chiralité

est incompatible avec certains éléments de symétrie (voir

encadré 1).

ÉnantiomèresMolécules chirales images l'une de l'autre.

Excès énantiomérique (ee)ee (%) = [(R - S)]/[(R + S)] × 100. Il est nul pour le mélange

racémique et de 100 % pour un énantiomère pur. Par exemple,

90 % ee signifie 95 % de l'énantiomère majoritaire et 5 % de

l'énantiomère minoritaire.

Nomenclature de la configuration absolueL/D (selon Fischer) ou R/S (selon Cahn, Ingold et Prelog). Des

règles précises fixent l'emploi des descripteurs D, L ou R, S. Le

système R, S est d'emploi très général.

Mélange racémiqueMélange équimoléculaire des deux énantiomères.

11l’actualité chimique - novembre-décembre 2003

Molécules et matériaux

sous le nom de Thalimid). Cette affaire a eu des

répercussions profondes sur l'industrie pharmaceutique,

en mettant l'accent sur la prudence nécessaire à la

commercialisation d'un médicament racémique. Un cas

fréquent est celui où un énantiomère est biologiquement

actif, l'autre énantiomère ne possédant aucune activité et

agissant comme un simple ballast. Il en est ainsi avec la

(L)-dopa utilisée comme agent anti-parkinsonien à des

doses journalières de l'ordre du gramme. Une situation plus

rare est celle où la synergie entre les actions des deux

énantiomères rend le médicament racémique plus efficace

que le médicament énantiopur.

La législation distingue actuellement très clairement un

énantiomère de son mélange racémique. La FDA (Food and

Drug Administration) n'impose pas l'usage systématique

d'un énantiomère, mais exige une étude biologique poussée

des deux énantiomères du mélange racémique. Cette

contrainte incite la plupart des laboratoires pharmaceutiques

à commercialiser les médicaments sous forme d'un

énantiomère. Aujourd'hui, une autre tendance se fait jour :

prolonger un médicament racémique efficace arrivant en fin

de brevet par le « nouveau » médicament énantiopur,

stratégie appelée « racemic switch » par les Anglo-saxons.

Par exemple, l'omeprazole (Prilosec/Losec de chez Astra)

est un anti-ulcéreux qui s'est longtemps placé dans le

peloton de tête des ventes mondiales des médicaments. La

société Astra-Zeneca a lancé en 2001 l'isomeprazole, qui est

l'énantiomère possédant l'essentiel de l'activité biologique

Encadré 1

Exemples de structures énantiomères en chimie organique

Encadré 2

Activité biologique et configuration absolue : quelques exemples

12 l’actualité chimique - novembre-décembre 2003


de l'omeprazole racémique. Un médicament ténor arrivé en

fin de protection de brevet sera donc sans doute relayé ou

remplacé par un médicament quasi-identique.

La discussion précédente montre qu'il est essentiel de savoir

préparer un médicament sous forme d'un seul énantiomère,

de configuration bien définie. Diverses méthodes, présen-

tées ci-après, sont à la disposition du chimiste pour résoudre

ce problème.

Des méthodes analytiques ont aussi été mises au point pour

caractériser la pureté chimique (> 99,9 %) du composé final

et sa pureté énantiomérique. Cette dernière s'exprime

habituellement soit par le rapport énantiomérique (L/D, si

L > D), soit par l'excès énantiomérique (%) (voir glossaire). La

législation impose actuellement un excès énantiomérique

d’au moins 98 % pour tout médicament commercialisé

comme un seul énantiomère. La chromatographie avec

phase stationnaire chirale est la méthode la plus utilisée pour

évaluer les excès énantiomériques.

La synthèse asymétrique

La synthèse asymétrique consiste à préparer un produit sous

forme d'un énantiomère en partant d'une matière première

achirale. Cette transformation nécessite l'aide d'un

auxiliaire chiral qui est temporairement lié au substrat, à un

réactif ou à un catalyseur [1]. Dans ce dernier cas, on parle

de catalyse asymétrique, situation la plus avantageuse en ce

qui concerne l'auxiliaire chiral qui, en principe, peut être

utilisé en quantité minime pour engendrer une très grande

quantité du produit désiré [2-3]. Dans cet article, on ne

considérera pas les réactions enzymatiques qui font

intervenir des biocatalyseurs. Les trois principaux types de

synthèse asymétrique (diastéréosélective, énantiosélective

stœchiométrique ou catalytique) sont illustrés figure 1. Les

aspects fondamentaux de la synthèse asymétrique ont été

récemment développés dans L'Actualité Chimique [4], le

lecteur pourra s'y référer pour un certain nombre de détails,

de même pour la catalyse asymétrique [5-6]. Nous nous

contenterons ici de donner quelques principes de base. Par

exemple, durant la formation d'un carbone asymétrique de

configuration L, l'auxiliaire chiral joue un rôle équivalent à

celui d'un contrôleur de travaux sur un chantier ou à celui

d'un chef d'orchestre : les instructions « à droite » ou « à

gauche » viennent de l'auxiliaire chiral.

Les réactifs chiraux transforment directement le substrat

chiral en l'énantiomère désiré, l'auxiliaire chiral étant

employé en quantité stœchiométrique par rapport au

substrat. Il existe diverses classes de réactifs chiraux très

efficaces qui sont d'usage courant au laboratoire. Par

exemple, H.C. Brown (prix Nobel 1979) a développé une

chimie du bore au départ de l'α-pinène (l'auxiliaire chiral), un

terpène très bon marché et disponible dans la nature sous

forme de l'un ou l'autre énantiomère. Nous citerons un

représentant de la famille des réactifs de Brown, le

chlorodiisopinocamphénylborane (DipCl). Ce borane est

capable de réduire énantiosélectivement de nombreuses

cétones en alcools ayant des excès énantiomériques

compris entre 95 et 99 %. La réaction fait intervenir un état

de transition cyclique où les interactions stériques

défavorisent l'une ou l'autre des deux attaques possibles de

la double liaison prochirale. Les deux énantiomères de DipCl

sont disponibles commercialement et sont couramment

utilisés en synthèse asymétrique.

L'hydrogénation asymétrique de déhydroaminoacides

conduit à des aminoacides ayant de très forts excès énantio-

mériques. La première synthèse asymétrique industrielle

Figure 1 - Les principales classes de synthèses asymétriques.

13l’actualité chimique - novembre-décembre 2003


a été la préparation de la (L)-dopa chez Monsanto en 1975

par W.S. Knowles (prix Nobel 2001) en utilisant un cataly-

seur chiral (figure 2). Celui-ci était un complexe de rhodium

ayant une diphosphine chirale (dipamp) comme ligand ché-

latant. La dipamp est ici l'auxiliaire chiral qui permet de réa-

liser la synthèse énantiosélective catalytique de la (L)-dopa.

Le catalyseur était employé en quantité infime (de l'ordre du

ppm), rendant viable le procédé. La (L)-dopa préparée

chez Monsanto était ensuite commercialisée par la société

Hoffmann-La-Roche comme médicament anti-Parkinson.

L’époxydation asymétrique d’alcools allyliques selon la

méthode de Sharpless (prix Nobel 2001) donne accès à

d’innombrables synthons chiraux qui sont ensuite utilisés

pour construire des molécules complexes (voir [4] par exem-

ple). L’auxiliaire chiral est un ester de l’acide tartrique qui fait

partie d’un complexe de titane utilisé comme catalyseur.

Les quelques exemples développés ci-dessus laissent

entrevoir la grande variété d'auxiliaires chiraux disponibles

pour le chimiste désirant effectuer des synthèses asymétri-

ques du type diastéréosélective ou énantiosélective.

De nombreux livres ou revues font le point dans ce domaine

qui suscite un très grand intérêt dans les laboratoires acadé-

miques ou industriels.

Synthèse asymétrique et préparation de composés biologiquement actifs

Les composés biologiquement actifs chiraux dont on désire

faire la synthèse peuvent être des composés naturels

simples ou de structures complexes. Ils peuvent aussi

être des composés non naturels identifiés lors d'essais

biologiques ou d'optimisation de l'activité thérapeutique.

La synthèse asymétrique est très adaptée pour la prépara-

tion de molécules de structures simples telles que celles

trouvées chez les α et β-aminoacides, les monoterpènes,

les amines ou aminoalcools, etc. La synthèse asymétrique

installera en général un ou deux centres asymétriques qui

seront à leur tour des contrôleurs chiraux pour l'introduction

de centres asymétriques supplémentaires. Par exemple, la

synthèse industrielle asymétrique du (-)-menthol (figure 3)

Figure 2 - Synthèse asymétrique industrielle de la (L)-dopa.

Figure 3 - Synthèse asymétrique industrielle du (-)-menthol.

14 l’actualité chimique - novembre-décembre 2003


consiste d'abord à créer le carbone asymétrique n° 3, lequel

sera à l'origine de la configuration absolue des carbones

asymétriques n° 1 et 6.

Les médicaments modernes sont majoritairement de masse

moléculaire inférieure à 1 000, mais de structure complexe.

Ils peuvent, en principe, être préparés par les voies de la

synthèse organique. Celle-ci sera simplifiée si la structure

finale est construite par la combinaison de fragments

préparés indépendamment les uns des autres. Ces

fragments, de taille réduite, sont souvent chiraux. Dans ce

cas, la synthèse asymétrique est un outil de choix. Les

parfums ou les composés agrochimiques sont aussi des

cibles intéressantes pour la synthèse asymétrique, comme

illustré par les synthèses industrielles du (-)-menthol (vide

supra), de la Paradisone (figure 4) ou d'un herbicide, le (S)-

métolachlor (figure 5). Ce dernier composé (Dual Magnum)

est employé dans les

cultures du maïs. Sa

préparation représente

actuellement la synthèse

asymétrique industrielle

la plus importante (en

tonnage).

Conclusion

L'emploi des outils et des

concepts de la synthèse

asymétrique est d'usage

courant pour la prépara-

tion des molécules chira-

les. Un auxiliaire chiral

est toujours nécessaire,

sa quantité peut être

minime dans le cas de

la catalyse asymétrique

dont l'importance a été

reconnue par le comité

Nobel en 2001. Des

méthodes enzymatiques

sont en compétition avec

les approches non enzymatiques développées dans cet arti-

cle. Le dédoublement d'un racémique reste aussi très utilisé

sur le plan industriel. L'ensemble des méthodes permettant

d'accéder à des molécules chirales est souvent baptisé du

nom de « chirotechnologie » et des livres sont régulièrement

publiés sur ce thème [7]. Le marché des composés chiraux

représente un enjeu économique important : le total des ven-

tes des produits pharmaceutiques énantiopurs a été estimé

à 150 milliards de dollars pour l'année 2002 [8]. La synthèse

asymétrique (stœchiométrique ou catalytique) est de plus en

plus utilisée sur le plan académique lors de l'élaboration de

molécules complexes. Elle rend aussi de réels services dans

l'industrie pharmaceutique pour la préparation rapide

d'échantillons des deux énantiomères nécessaires aux

premiers essais biologiques (quantités jusqu'à 100 g). Par

contre, la synthèse asymétrique est encore relativement peu

courante dans les procédés industriels, mais elle tend à se

développer.

Références

[1] Seyden-Penne J., Synthèse et catalyse asymétriques, Auxiliaires etligands chiraux, CNRS Édition et EDP Sciences, Paris, 1994.

[2] Kagan H.B., Pour la Science, 1992, 172, p. 42.[3] Noyori R., Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, Wiley, New York,

1994.[4] Agbossou-Niedercorn F., L’Act. Chim., 2002, 5-6, p. 80.[5] Carpentier J.-F., Bulliard M., L’Act. Chim., 2002, 5-6, p. 59.[6] Riant O., L’Act. Chim., 2003, 4-5, p. 39.[7] Sheldon R.A., Chirotechnology, Marcel Dekker Inc., New York, 1993.[8] Rouhi A.M., Chiral business, Chem. Eng. News, 2003, 5 mai, p. 45.

Figure 4 - Synthèse asymétrique industrielle d'un parfum.

Figure 5 - Synthèse asymétrique industrielle d'un herbicide et d'un précurseur chiral d'antibiotiques.

Henri Kagan

est professeur émérite à l’Université

Paris-Sud* et membre de l’Académie des

sciences.

* Laboratoire de catalyse moléculaire(UMR 8075), Institut de Chimie Moléculaire

et des Matériaux d’Orsay, Université Paris-Sud, 91405 OrsayCedex.Courriel : [email protected]

l’actualité chimique - février-mars 2015 - n° 393-394

Chimie organique

31

Chiralité et synthèse asymétriqueen chimie thérapeutiqueHenri B. Kagan et Michel Tabart

Résumé La chiralité joue un rôle clé dans les phénomènes de reconnaissance moléculaire dans le monde du vivant.

Les chimistes s’efforcent donc de synthétiser un seul énantiomère de grande pureté d’une molécule cible.

Parmi les différentes stratégies possibles, la catalyse asymétrique est la plus avantageuse car elle permet à

partir d’une faible quantité de catalyseur chiral de produire de grandes quantités d’un énantiomère pur.

Différents exemples d’applications industrielles de catalyse asymétrique homogène sont donnés, en

particulier dans l’industrie pharmaceutique où les besoins sont importants car la plupart des « petites

molécules » sont chirales.

Mots-clés Chiralité, catalyse asymétrique, applications industrielles, chimie organométallique, hydrogénation

asymétrique, oxydation asymétrique, parfumerie, agrochimie, agroalimentaire, industrie pharmaceutique.

Abstract Chirality and asymmetric synthesis in therapeutic chemistry

Chirality plays a key role in recognition phenomenon in living organisms. Therefore chemists aim at obtaining

a single pure enantiomer of a target molecule. Among the different possible strategies to reach this goal,

asymmetric catalysis is the most attractive one due to the fact that starting from a small amount of chiral

catalyst, it makes it possible to obtain large amounts of a pure enantiomer. Different examples of industrial

applications of homogenous asymmetric catalysis in various domains are given, especially in the

pharmaceutical industry where the needs are important since most “small molecule” drugs are chiral.

Keywords Chirality, asymmetric catalysis, industrial applications, organometallic chemistry, asymmetric hydro-

genation, asymmetric oxidation, perfumery, agrochemicals, food industry, pharmaceutical industry.

Cet article est dédié à la mémoire du professeur Bertrand Castro décédé en juin 2014.

es structures utilisées et générées par le monde vivant

sont souvent chirales (protéines, sucres, ADN, métabo-

lites…) ; donc si l’on veut concevoir des molécules interfé-

rant avec des processus biologiques dans le but de corriger

une situation pathologique, il est nécessaire de prendre en

compte ce phénomène de chiralité.

La notion de chiralité

Le premier médicament utilisé par l’homme pour soula-

ger la douleur est très vraisemblablement la morphine, alca-

loïde extrait du pavot, dont les propriétés antalgiques sont

dues à son action agoniste des récepteurs opiacés centraux,

et plus particulièrement du récepteur µ, dont les ligands

naturels sont les enképhalines (petits peptides constitués

d’amino-acides chiraux). C’est une molécule chirale, c’est-à-

dire un objet tridimensionnel non superposable à son image

dans un miroir (comme une main droite et une main gauche,

le terme de chiralité venant du grec kheir qui signifie précisé-

ment la main), ce qui se traduit en termes mathématiques par

une absence de centre de symétrie ou de plan de symétrie

ou plus généralement d’axe impropre de symétrie (c’est-à-

dire la combinaison d’une rotation autour d’un axe et d’une

symétrie par rapport à un plan perpendiculaire à cet axe). Le

nombre maximal de stéréoisomères d’une molécule possé-

dant n centres asymétriques est 2n. Dans le cas de la molécule

de morphine qui présente cinq carbones asymétriques, ce

nombre est donc de 32, à minorer à 30 du fait de la présence

d’un pont (figure 1).

Pour se convaincre de l’importance cruciale de la notion

de chiralité dans les phénomènes de reconnaissance molé-

culaire qui gouvernent les processus biologiques fondamen-

taux du vivant (comme par exemple le fonctionnement des

enzymes ou la reconnaissance d’un antigène par un anti-

corps, processus de base de l’immunologie), il suffit

d’essayer d’enfiler sa main droite dans un gant gauche : le

gant gauche ne va qu’à la main gauche ! De la même façon,

un récepteur ou une enzyme reconnaît le plus souvent un

seul énantiomère de la molécule médicament.

Deux énantiomères (du grec enantios, opposé, et meros,

partie, autrefois appelés inverses optiques puisqu’ils ont la

propriété de « faire tourner » le plan de polarisation de la

lumière polarisée d’un angle de même valeur absolue mais

de signes opposés) ont les mêmes propriétés physico-

chimiques vis-à-vis d’agents non chiraux ; seuls les agents

eux-mêmes chiraux permettent en effet de les distinguer.

Ainsi leurs propriétés biologiques peu-

vent-elles être très différentes, comme

par exemple leurs propriétés olfactives

(le (R)-limonène a une odeur d’orange,

le (S) une odeur de citron), gustatives (le

(S,S)-aspartame est sucré alors que le

(R,R) est amer), ou encore leurs proprié-

tés pharmacologiques (la (S)-thalido-

mide est tératogène, la (R) est séda-

tive ; le (S,S)-éthambutol est utilisé

dans le traitement de la tuberculose,

le (R,R) entraîne la cécité) (figure 2).

L

Figure 1 - La morphine.

32 l’actualité chimique - février-mars 2015 - n° 393-394

Chimie organique

C’est pourquoi il est essentiel pour les chimistes

de synthétiser un seul énantiomère : celui qui a

l’activité recherchée, appelé l’eutomère, avec la

meilleure pureté possible (l’autre énantiomère, le

distomère, étant considéré comme une « impu-

reté »). Il existe quelques cas où l’activité des deux

énantiomères est équivalente ou voisine, et où il est

donc possible d’utiliser le mélange racémique.

Accès aux composésnon racémiques

La synthèse asymétrique (sur cette notion, on peut se

reporter aux différents articles parus dans L’Actualité

Chimique [1]) consiste à préparer un énantiomère pur à partird’un composé non chiral, ce qui implique à une étape de lasynthèse l’utilisation en quantité stœchiométrique ou biencatalytique d’un composé lui-même déjà chiral et non racé-mique qui va « transmettre » l’information « droite » ou« gauche ». En résumé, on ne crée pas un excès d’un énan-tiomère par rapport à l’autre sans utiliser un agent déjà chiralet non racémique.

La notion de pureté d’un énantiomère par rapport à l’autre(considéré comme une impureté) peut se quantifier grâce àl’excès énantiomérique (ou ee) qui est défini de la façon sui-vante : si r est le nombre de moles (ou la masse) du com-posé R et s le nombre de moles (ou la masse) du composé S

dans le mélange, avec r s, alors l’excès énantiomériqueee = 100x(r-s)/(r+s). Si ee = 90 %, on a un mélange de 95 %deR et 5 %de S. Si ee = 100 %, cela signifie que la méthodede mesure utilisée (le plus souvent la chromatographie surphase chirale) n’a pas permis de détecter l’énantiomère S.

Pour obtenir un énantiomère le plus pur possible, leschimistes disposent de trois stratégies : la séparation desdeux énantiomères d’un mélange racémique, la synthèseasymétrique stœchiométrique, et la catalyse asymétrique.

Séparation des deux énantiomères d’un mélangeracémique

Cette séparation est effectuée selon trois méthodes :- soit parcristallisationdirectedans lecasoù lacristallisationaboutit à un mélange de cristaux énantiomères (situation duconglomérat), ce qui a été la méthode utilisée par Pasteurpour séparer à la pince à épiler les énantiomères du tartratede sodium et d’ammonium. Cette méthode « historique »concerne un cas rare, elle est peu utilisée, contrairement à cellede Gernez (élève de Pasteur) qui consiste à initier la cristalli-sation de l’énantiomère désiré par ajout d’une faible quantitéde cet énantiomère à une solution sursaturée de mélangeracémique ;- soit par formation de sels diastéréoisomères (ou decomposés covalents) puis cristallisation suivie de la libérationde l’énantiomère séparé ;

- soit par chromatographie sur phase chirale.L’inconvénient de ces deux dernières méthodes est la

perte de la moitié de la masse synthétisée, sauf si l’on sait« racémiser » l’énantiomère non désiré afin de le recycler.

La stratégie de dédoublement par salification à l’aided’un agent chiral est celle qui a été choisie par Gates en 1952[2], lorsqu’il a publié la première synthèse totale de la mor-phine en 31 étapes et 0,06 % de rendement global (voirl’étape de dédoublement figure 3).

La synthèse de Gates, qui part de 2,6-dihydroxynaphta-lène, dérivé non chiral, ne permet pas de rivaliser avec la bio-synthèse effectuée par Papaver somniferum album, le pavotà opium, pas plus qu’aucune des nombreuses autres syn-thèses publiées à ce jour. Néanmoins, le dédoublement d’unmélange racémique reste encore très utilisé dans divers pro-cédés industriels car samise enœuvre est relativement simple.

Synthèse asymétrique stœchiométrique

Cette synthèse utilise des matières premières ou desréactifs chiraux (synthons chiraux) en quantité stœchiomé-triquepour obtenir l’énantiomère souhaité. L’inconvénient estsouvent le prix et la disponibilité des réactifs chiraux. Desexemples typiques de cette approche sont la réductionasymétrique de cétones prochirales par l’Alpine borane® [3a],ou bien l’alkylation asymétrique utilisant l’auxiliaire chirald’Evans [3b] (figure 4).

NH

OOH

O NH2

O

O

NH

NH

OH

OH

N

NH

O

O

O

O

edimodilahT-)R(ematrapsA-)S,S( enènomiL-)R( (S,S)-Ethambutol (R)-limonène (S,S)-aspartame (R)-thalidomide (S,S)-éthambutol

Figure 2 - Exemples d’énantiomères ayant des propriétés biologiques particulières.

O

NH

O

OH

NH

O

O

1) Acide dibenzoyltartrique (dédoublement)

2) H2SO4 , H2O

3) N2H4 , KOH

4) tBuOK , Ph2CO

rdt =36%

racémique un seul énantiomère

rendement 36 %

racémique un seul énantiomère

Figure 3 - Étape de dédoublement dans la synthèse totale de la morphine proposéepar Gates [2].

Figure 4.

B

NHO

O

Alpine borane® Exemple d’auxiliaire chiral d’Evans

33l’actualité chimique - février-mars 2015 - n° 393-394

Chimie organique

Catalyse asymétrique

La catalyse asymétrique est la méthode la plus avanta-

geuse des trois approches puisqu’à partir d’une faible quantitéde catalyseur chiral – qui peut être une enzyme extraite d’unorganisme vivant, comme l’estérase de foie de porc, ou bienune molécule organique ou un complexe organométalliquechiral(e) spécialement synthétisé(e) à cet effet –, on peut pro-duire de grandes quantités d’un énantiomère, par une sortede « multiplication » de l’information chirale contenue dansla molécule de catalyseur.

Le dédoublement cinétique d’un mélange racémique estuncasparticulier decatalyseasymétrique. Il consiste àutiliserpar exemple une enzyme pour transformer sélectivement unénantiomère d’un mélange racémique en un composé pos-sédant une fonction chimique différente (cas de l’estérase quipeut hydrolyser un ester en acide), que l’on peut séparer del’autre énantiomère inchangé par les techniques classiques.Ce procédé est basé sur la différence de vitesse de réactionde chaque énantiomère catalysée par un composé chiral.Quand il y a racémisation du substrat durant la réaction (soitracémisation spontanée, soit induite par un catalyseur), onparle de dédoublement cinétique dynamique, qui permetthéoriquement d’atteindre un rendement de 100 %. De nom-breux procédés industriels de synthèse de médicaments uti-lisent cetteméthode, commeparexempledans lapréparationde l’atorvastatine (dédoublement cinétique de l’épichlorhy-drine par la méthode de Jacobsen [3c]) (figure 5a), ou danscelle du clopidogrel (dédoublement cinétique dynamique del’acide chloro-mandélique [3d]) (figure 5b).

C’est sur les avancées récentes et les applications indus-trielles (essentiellement dans le domaine de la pharmacie) dela catalyse homogène organométallique asymétrique quenous allons nous focaliser.

Applications industriellesde la catalyse asymétrique

Les exemples d’applications indus-trielles de la catalyse asymétrique pourobtenir un composé énantiopur sont nom-breux. La majorité des applicationsconcerne la pharmacie, mais il y a aussides exemples significatifs et intéressantsdans l’industrie des parfums, l’agrochimieet l’industrie des arômes alimentaires.

En parfumerie

La synthèse industrielle de la Paradisone®, moléculeodorante qui amène une note florale jasminée et qui entredans la composition de nombreux parfums, comme Acquadi Gio® (Armani) ou Eau sauvage® (Dior), est réalisée grâceau procédé d’hydrogénation asymétrique Genêt-Firmenich[4] sur une échelle de plusieurs centaines de kilogrammes(figure 6). Ce procédé fait suite aux premiers résultatssignificatifs en hydrogénation catalytique obtenus avecla DIOP (O-isopropylidène-2,3-dihydroxy-1,4-bis(diphényl-phosphino)butane) en 1970 [5].

En agrochimie

Dans ce domaine également la réduction catalytiqueasymétrique joue un rôle prépondérant, comme dans lasynthèse du (S)-métolachlor [6] (Dual Gold®, figure 7), undésherbant pour le maïs très utilisé aux États-Unis.

Dans l’industrie des arômes alimentaires

Le menthol est obtenu à l’échelle de plusieurs centainesde tonnes grâce au procédé Takasago [7] d’isomérisationasymétrique d’une allylamine en énamine catalysée par lecomplexe rhodium/BINAP de Noyori (figure 8). Il est princi-palement utilisé dans l’industrie du tabac pour parfumer lescigarettes, mais aussi comme arôme alimentaire ou anesthé-sique local.

Dans l’industrie pharmaceutique

C’estdanscedomaineque lacatalyseasymétrique trouveses applications les plus nombreuses et les plus remar-quables. Historiquement, la première application industriellepour la synthèsed’unmédicament a été le procédéMonsanto

Co(III)

N N

O OOAc

R

OH

OH

R

O

R

O

R

O

Catalyseur de type salen (R,R)

H2O+ +

Racémique Séparation en général par distillation

Cl

CN

OH Cl OH

O

OH

Cl

CN

OH

Cl O

H

Nitrilase

++ HCN

- HCN

- HCN

(Rapide)

(Racémisationspontanée)

a b

Figure 5 - Préparation de l’atorvastatine (a) et du clopidogrel (b).

O

OO

O

OO

P

P

H2

Ru / Me-DuPHOS

(+)-cis-dihydrojasmonate de méthyle

Paradisone®

cis / trans = 99/1

ee = 90%

Me-DuPHOS =

Figure 6 - Procédé d’hydrogénation asymétrique Genêt-Firmenich [4].


Chimie organique

[8] d’hydrogénation asymétrique de Knowles, au début desannées 1970, qui a conduit à la L-Dopa, médicament anti-parkinsonien (figure 9a).

La catalyse asymétrique de réactionsd’oxydation a également des applicationsindustrielles importantes, comme parexemple l’époxydation asymétrique par lecatalyseur de Jacobsen [10] dans la syn-thèse industrielle de l’indinavir (Crixivan®,figure 9b), inhibiteur de la protéase du VIH.

C’est également le cas de la sulfoxyda-tion asymétrique [11a-b] utilisée dans la syn-thèse industrielle de l’esoméprazole d’Astra-Zeneca (énantiomère (S) de l’oméprazole,anti-ulcère, figure 9c) qui était le 4emédica-ment le plus vendu au monde en 2012 (entermes de chiffres d’affaires).

La sulfoxydation asymétrique a été éga-lement employée par Cephalon (États-Unis)dans la préparation de l’armodafinil [11c-d],énantiomère (R) du modafinil, sulfoxyderégulateur dusommeil qui agit commestimu-lant dans le traitement de la narcolepsie oude l’hypersomnie idiopathique (figure 9d).

Chiralité et industriepharmaceutique

La notion de chiralité est donc au cœurde l’activité de l’industrie pharmaceutique,comme par exemple dans le domaine desagents anti-infectieux, dont la majeure par-tiesontdescomposéschirauxpour lesquelsgénéralement un seul énantiomère possèdel’activité antibactérienne [12]. Les pro-blèmes rencontrés dans les années 1950 et1960 lors de l’utilisation de mélanges racé-miques, avec notamment l’exemple drama-tique de la thalidomide, ont poussé lesindustriels de la pharmacie à développerdes produits énantiomériquement purs.Ceci explique que la majorité des nouvellespetites molécules possédant des centresasymétriques sont développées depuis lesannées 1980 sous forme d’un seul énantio-mère. La recherche pharmaceutique, enconstante évolution, propose depuis la findes années 1990 des molécules de poidsmoléculaires élevés (« biomédicaments »,ou « biologics » en anglais) qui sont desprotéines ou des dérivés de protéines quiprennent de plus en plus d’importance.

Dans ce contexte changeant rapide-ment, il est intéressant decomparer lesdon-nées concernant les chiffres d’affaires 2010et 2012 des dix médicaments les plus ven-dus au monde, afin de mieux comprendrecette évolution (voir tableaux I et II).

L’analyse comparée de ces deuxtableaux de données sur un intervalle detemps trèscourt (deuxans) permetdedéga-ger quelques éléments intéressants :• Sur la notion de blockbuster et de géné-

rique : en 2010, deux produits font deschiffres d’affaires considérables : le Lipitor®

de Pfizer (12,7 milliards de dollars, soit l’équivalent du PIB2010 de pays comme l’Islande ou le Sénégal) et le Plavix®

de Sanofi. En 2012, ces deux produits sont passés dans le

NO

NH

ON

O

OCl

PPh2

PH

Fe2

H2

[Ir]/ Xyliphos

(S)-Métolachlor

Xyliphos=

ee= 80%

ClCH2COCl

NEt2

NEt2 OH

PPh3

PPh3

(S)-BINAP=

[Rh (S)-BINAP]+

ee=97%

(-)-Menthol

COOH

NHAc

MeO

AcO

COOH

NHAc

MeO

AcO

COOH

NH2

OH

OH

PPMeO OMe(R,R)) DiPAMP=

H2

[Rh((R,R)-DiPAMP)COD]+BF4-

ee= 95%

Hydrolyse

L-Dopa

N

N

N

OH

O

NH

NH

O

OHO

OH

N N

tBu

tBu OH tBu

tBu

N+

O

[Mn (Salen)]

(P3)NO

ee = 88%

Salen = (P3)NO =

Indinavir (Crixivan®)

NaOCl

NS

NH

N

OMe

OMeN

S

NH

N

OMe

OMe

O

[Ti(OiPr)4.(S,S)-tartrate de diéthyle]

ee = 93%..

ROOH

Esoméprazole

L-Dopa

Indinavir

Esoméprazole

a

b

c

d

SNH

2

O

SNH

2

OO[Ti(OiPr)4.(S,S)-tartrate de diéthyle]

ee = 99,5%

Armodafinil

ROOH

Armodafinil

Figure 7 - Synthèse du (S)-métolachlor [6].

Figure 8 - Synthèse du menthol par le procédé Takasago [7].

Figure 9 - Exemples d’utilisation de la catalyse asymétrique dans l’industrie pharmaceutique :synthèse de la L-Dopa (a) ; de l’indinavir (b) ; de l’esoméprazole (c) ; et de l’armodafinil (d).


Chimie organique

Tableau I - Médicaments les plus vendus en 2010 (classés par chiffre d’affaires mondial).*Chiffres 2010 d’IMS Health Midas (entreprise américaine spécialisée dans les solutions d’information dédiées à l’industrie pharmaceutique). Ces chiffres etces classements peuvent différer notablement selon les sources, mais les comparaisons des tableaux issus de ces différentes sources donnent les mêmestendances. La colonne « source de la chiralité » fait référence à des voies de synthèse industrielles publiées, mais pas forcément à la synthèse actuellementemployée pour produire ces médicaments.

N° Nom/DCI SociétéVentes* 2010Milliards $

IndicationsMode d’action

Structure Source de la chiralité

1 Lipitor®

(atorvastin)Pfizer 12,7

Hyperlipidémie ;Hypercholestérolémie ;Inhibiteur d’HMG CoA

réductase

Synthon chiral :(S)-épichlorohydrine

préparée pardédoublement cinétiqueRéduction asymétrique

2 Plavix®

(clopidogrel)

Bristol-MyersSquibb/Sanofi

8,8

Prévention del’athérothrombose ;

Antagoniste du récepteurP2Y12 de la purine

Dédoublement cinétiquedynamique par biocatalyse

3Advair®

(fluticasone/salmeterol)

GlaxoSmithKline

8,5Asthme ; Agoniste durécepteur Bêta 2adrénergique

Salmeterol racémiqueFluticasone produit dedépart chiral d’origine

naturelle

4 Nexium®

(esomeprazole)AstraZeneca 8,4

Infection à Helicobacterpylori ; Reflux

gastroœsophagien ;Ulcère duodénal ;Œsophagites

Inhibiteur d’H+ K+

ATPase

Oxydation asymétrique parcatalyse organométalique

5Seroquel®

(quetiapinefumarate)

AstraZeneca 6,8

Dépressionschizophrénie ;

Insomnie ; Troublesbipolaires ; Antagonistedu récepteur D2 de ladopamine ; Antagonistedu récepteur 5-HT 2 de la

sérotonine

Produit achiral

6 Crestor®

(rosuvastatine)AstraZeneca 6,8

Hyperlipidémie ;Hypercholestérolémie ;Inhibiteur d’HMG CoA

réductase

Stéréochimie de la chaînelatérale contrôlée parbiocatalyse (aldolase)

7 Enbrel®

(etanercept)

Amgen/Pfizer/Takeda

6,2Spondylarthrite ; Arthriterhumatoïde ; Psoriasis ;Antagoniste du TNFα

Protéine de fusion, 934 amino-acidesrécepteur TNF + fragment d’anticorps

150 kDa

Peptide produit parfermentation (amino-acidesnaturels du métabolisme

cellulaire)

8 Remicade®

(infiximab)

Johnson &Johnson/

Merck & Co.6,0

Spondylarthrite ; Arthriterhumatoïde ; Psoriasis ;Antagoniste du TNFα

Anticorps monoclonalanti TNF149 kDa


cellulaire)

9 Humira®

(adalimumab)

AbbottLaboratories

6,0Spondylarthrite ; Arthriterhumatoïde ; Psoriasis ;Antagoniste du TNFα



cellulaire)

10 Zyprexa®

(olanzapine)Eli Lilly 5,7

Schizophrénie ; Troublesbipolaires (I et II),

épisodes maniaques ;Antagoniste des

récepteurs D1, D2, D3,D4 de la dopamine ;

Antagoniste du récepteur5-HT 2 de la sérotonine

Produit achiral

NNH

O

O

OH

F

OHOH

N

S

O O

Cl

NH

OH

OH

OH

O

O

F

F

H

H

OHOH

H

SO F

N

NH

S

N

O O

O

N

S

N

N

OH

O

N

NN

S

OH

F

O O

OH

OH

O

N

NH S

N

N


Chimie organique

Tableau II - Médicaments les plus vendus en 2012 (classés par chiffre d’affaires mondial).*Chiffres 2012 d’IMS Health Midas.

N° Nom/DCI SociétéVentes* 2012

Milliards $

Indications

Mode d’actionStructure Source de la chiralité

1Advair®

(fluticasone/salmeterol)

GlaxoSmithKline

8,9Asthme ; Agoniste durécepteur Bêta 2

adrénergique

Salmeterol racémique

Fluticasone produit de

départ chiral d’origine

naturelle

2Humira®

(adalimumab)

AbbottLaboratories

8,5

Spondylarthrite ;Arthrite rhumatoïde ;

Psoriasis ;Antagoniste du TNF


Peptide produit parfermentation (amino-acides naturels du

métabolisme cellulaire)

3Crestor®

(rosuvastatine)AstraZeneca 8,3

Hyperlipidémie ;

Hypercholestérolémie ;

Inhibiteur d’HMGCoA

réductase

Stéréochimie de la

chaîne latéralecontrôlée parbiocatalyse

4Nexium®

(esomepra-zole)

AstraZeneca 7,5

Infection àHelicobacter pylori ;

Refluxgastroœsophagien ;Ulcère duodénal ;Œsophagites ;

Inhibiteur d’H+ K+

ATPase

Oxydation asymétriquepar catalyse

organométalique

5 Enbrel®

(etanercept)

Amgen/Pfizer/Takeda

7,5

Spondylarthrite ;Arthrite rhumatoïde ;

Psoriasis ;Antagoniste du TNF

Protéine de fusion, 934 amino-acidesrécepteur TNF + fragment d’anticorps

150 kDa



6 Remicade®

(infiximab)

Johnson &Johnson/

Merck & Co.7,3

SpondylarthriteArthrite rhumatoïde

PsoriasisAntagoniste du TNF




7 Abilify®

(Aripiprazole)

OtsukaPharmaceuti-

cal7,0

SchizophrénieTroubles bipolaires(I et II), épisodes

maniaquesAgoniste partieldopaminergiqueAntagoniste du

récepteur 5-HT 2A dela sérotonine

Produit achiral

8Lantus®

(insulineglargine)

Sanofi 6,6Diabète

Analogue de l’insulineInsuline modifiée :

6063 Da



9Rituxan®

(rituximab,MabThera)

Roche 6,0

Lymphomes nonhodgkiniens

Leucémie lymphoïdechroniquePolyarthriterhumatoïdeAnti-CD20

Anticorps monoclonalanti CD20145 kDa



10 Cymbalta®

(duloxetine)Eli Lilly 5,8

Épisodes dépressifsmajeursAnxiété

Inhibiteur derecapture denoradrénalineInhibiteur de

recapture 5-HT 2

Dédoublement parsalification

NH

OH

OH

OH

O

O

F

F

H

H

OHOH

H

SO F

N

NN

S

OH

F

O O

OH

OH

O

N

NH

S

N

O O

O

NH

OO

N N

Cl Cl

OS

NH


Chimie organique

domaine public (donc génériques) et n’apparaissent plusdans le top 10. Il semble que la tendance qui se dessine ac-tuellement soit la disparition progressive de blockbusters (quireprésentent à la fois une source de profits important et unfacteur de risque considérable pour un portefeuille produitd’une société) au profit de produits ciblés sur des marchésplus restreints.• Sur la nature des entités chimiques commercialisées : en2010, sept « petites molécules » (dont cinq sont chirales) oc-cupent les premières places du tableau, laissant les dernièresplaces aux trois « biologics » (ou médicaments macromolé-culaires complexes obtenus par des processus biologiquesplutôt que par synthèse chimique et qui sont uniquement in-

jectables). En 2012, ce ne sont plus que cinq « petites molé-

cules » (dont quatre chirales) qui figurent dans ce classement

contre cinq « biologics » (dont un occupe la deuxième place)

qui génèrentglobalementunchiffred’affaireséquivalent.Bien

que les « biologics » soient par nature desmolécules chirales,

elles nécessitent peu ou pas de chimie de synthèse pour les

obtenir. Ces composés sont essentiellement produits par des

procédés biotechnologiques mettant en jeu des cellules

modifiées de microorganismes comme des bactéries, des

levures, ou encore des cellules de mammifères.

Les médicaments complexes (biomédicaments) pren-

nent une place de plus en plus importante dans l’industrie

pharmaceutique. C’est ce que montre cette analyse, ainsi

que les nombreux articles d’experts qui prédisent un avenir

très prometteur à ces nouvelles thérapies [13]. Elles ont déjà

obtenu des résultats probants et suscitent beaucoup

d’espoirs dans des domaines aussi divers et variés que le

cancer, l’arthrite rhumatoïde, la dégénérescence maculaire

liée à l’âge ou encore les dyslipidémies. Ces molécules pré-

sentent évidemment un grand nombre de carbones asymé-

triques ; leur purification peut rencontrer de nombreux pro-

blèmes, comme la dégradation ou l’épimérisation de certains

centres asymétriques fragiles. Ils constituent actuellement

une approche complémentaire à celle basée sur les petites

molécules qui présentent toujours un avantage majeur : la

possibilité d’une administration par voie orale.

On peut constater que sur vingt-sept nouvelles entités

moléculaires approuvées par la FDA en 2013, vingt-trois sont

de petites molécules, chirales pour la majeure partie [14].

Ces chiffres montrent que la chimie organique, et particuliè-

rement la synthèse asymétrique, joue toujours et va très cer-

tainement continuer à jouer un rôle très important dans la

découverte et la production demédicaments innovants. Il est

à noter que parmi ces nouvelles entités figure un dérivé de la

thalidomide (tristement célèbre dans les années 1960 pour

les effets tératogènes d’un énantiomère). Il s’agit du pomali-

domide, composé racémique indiqué dans le traitement du

myélome multiple, ce qui illustre le fait que d’anciennes

séries chimiques déjà travaillées et brevetées peuvent être

« revisitées » et trouver des applications thérapeutiques

dans de nouveaux domaines.

La chimie organique moderne a une remarquable capa-

cité d’adaptation et d’ouverture à l’évolution des sciences,

des techniques et des nouveaux défis ; elle peut jouer un rôle

dans des domaines frontières émergents comme la biologie

synthétique [15]. Des approches comme la mutagenèse diri-

gée d’enzymes [16] peuvent aussi être complémentaires de

la catalyse asymétrique développée dans cet article.

La synthèse organique est une science qui a accompli en

moins de deux siècles des progrès remarquables, depuis la

première synthèse d’un composé organique, l’urée (un seul

carbone, pas de centre asymétrique) par Wöhler en 1828,

jusqu’à la synthèse de la vitamine B12 par Woodward et

Eschenmoser en 1972, puis la palytoxine par Kishi en 1994

(129 carbones dont 62 centres asymétriques, soit un maxi-

mum de 262 stéréoisomères possibles, un chiffre « astrono-

mique » puisqu’il est supérieur à l’estimation du nombre

d’étoiles dans l’univers !) (figure 10).

En comparaison, la nature amis des centaines demillions

d’années pour mettre au point, grâce à l’alphabet des quatre

lettres de l’ADN commun à tous les organismes vivants

connus, des synthèses demolécules parfois très complexes.

Qui peut dire ce que les chimistes seront capables de réaliser

sur une durée beaucoup plus courte ?

Michel Tabart remercie Jean-Marc Paris, Antony Bigot et Baptiste

Ronan pour des discussions fructueuses sur le sujet.

Références

[1] a) Kagan H.B., La synthèse asymétrique de composés biologiquementactifs, L’Act. Chim., 2003, 269-270, p. 10 ; b) Agbossou-Niedercorn F.,Synthèses asymétriques, L’Act. Chim., 2002, 253-254, p. 80 ; c) Riant O.,Catalyse énantiosélective, L’Act. Chim., 2003, 263-264, p. 39.

[2] Gates M., Tschudi G., The synthesis of morphine, J. Am. Chem. Soc.,1952, 74, p. 1109.

[3] a) Midland M.M., Mc Loughlin J.S., Asymmetric reductions of prochiralketones with B-3-pinanyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonane (alpine-borane) atelevated pressures, J. Org. Chem., 1989, 54, p. 159 ; b) Evans D.A.,Helmchen G., Rüping M., Chiral auxiliaries in asymmetric synthesis,Asymmetric Synthesis - The Essentials, M. Christmann (ed), Wiley-VCH,2007, p. 3 ; c) Tokunaga M., Larrow J.F., Kakiuchi F., Jacobsen E.N.,

Urée Vitamine B12 Palytoxine Wöhler, 1828 Woodward et Eschenmoser, 1972 Kishi, 1994

Figure 10.


Chimie organique

Asymmetric catalysis with water: efficient kinetic resolution of terminalepoxides by means of catalytic hydrolysis, Science, 1997, p. 936 ;d) Wang H., Sun H., Gao W., Wei D., Org. Process Res. Dev., 2014, 18,p. 767.

[4] a) Dobbs D.A., Vanhessche K.P.M., Brazi E., Rautenstrauch V., Lenoir J.-Y., Genêt J.-P., Wiles J., Bergens S.H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,2000, 39, p. 1992 ; b) Rautenstrauch V., Genêt J.-P., Lenoir J.-Y., Pat.Appl. WO 9718894, Firmenich SA, 1996.

[5] a) Kagan H.B., Dang T.P., Brevet France IFP n° 7044632, 1970 ; b) DangT.P., Kagan H.B., The asymmetric synthesis of hydratropic acid andamino-acids by homogeneous catalytic hydrogenation, J. Chem. Soc.Chem. Comm., 1971, p. 481.

[6] Spindler F., Pugin B., Jalett H.P., Buser H.P., Pittelkow U., Blaser H.U.,Chem. Ind., Dekker, 1996, 68, p. 153.

[7] Akutagawa S., Enantioselective isomerization of allylamine to enamine:practical asymmetric synthesis of (-)-menthol by Rh-BINAP catalysts,Topics in Catal., 1997, 4, p. 271.

[8] Knowles W.S., Acc. Chem. Res., 1983, 16, p. 106.[9] a) Ohta T., Takaya H., Kitamura M., Nagai K., Noyori R., J. Org. Chem.,

1987, 52, p. 3174 ; b) Chan A.S.C., US Patent 4 994 607, 1991 ; c) ChanA.S.C., Laneman S.A., US Patent 5 144 050, 1992 ; d) Chan A.S.C.,Chemtech, 1993, p. 46.

[10] a) Senanayake C.H., Jacobsen E.N., Process Chemistry in thePharmaceutical Industry, K.G. Gadamasetti (ed.), Marcel Dekker, 1999,p. 347 ; b) Hughes D.L., Smith G.B., Liu J, Dezeny G.C., SenanayakeC.H., Larsen R.D., Verhoeven T.R., Reider P.J., Mechanistic study of theJacobsen asymmetric epoxidation of indene, J. Org. Chem., 1997, 62,p. 2222.

[11] Emploi d’un complexe de titane du type Sharpless modifié par laprésence d’eau [11a], puis optimisé par la société Astra-Zenecca [11b] :a) Pitchen P., Dunach E., Deshmukh M.N., Kagan H.B., An efficientasymmetric oxidation of sulfides to sulfoxides, J. Am. Chem. Soc., 1984,106, p. 8188 ; b) Cotton A., Elebring T., Larsson M., Li L., Sörensen H.,Von Unge S., Asymmetric synthesis of esomeprazole, Tetrahedron.Asym., 2000, 11, p. 3819 ; c) Hauck W., Adam P., Bobier C., LandmesserN., Use of large-scale chromatography in the preparation of armodafinil,Chirality, 2008, 20, p. 896 ; d) Rebiere F., Duret G., Prat L., Process forenantioselective synthesis of single enantiomers of modafinil and relatedcompounds by asymmetric oxidation, Int. Patent WO 2005/028428.

[12] Lesuisse D., Tabart M., Importance of chirality in the field of antiinfectiveagents, p. 1 et 8-29 et Paris J.-M., Chirality in antibacterial agents, p. 1 et30-53, in Comprehensive Chirality, E.M. Carreira, H. Yamamoto (eds),Elsevier, 2012.

[13] Jarvis L.M., Pharma growth still stagnant, Chem. Eng. News, 2014,92(10), p. 22.

[14] Jarvis L.M., The year in new drugs, Chem. Eng. News, 2014, 92(4), p. 10.[15] First total synthesis of eukaryote chromosome achieved, Chem. Eng.

News, 2014, 92(13), p. 9.[16] Kille S., Zilly F.E., Acevedo J.P., Reetz M.P., Regio- and stereoselectivity

of P450-catalysed hydroxylation of steroids controlled by laboratoryevolution, Nature Chem., 2011, 3, p. 738.

Henri B. Kaganest professeur émérite à l’Uni-versité Paris-Sud* et membrede l’Académie des sciences.Michel Tabartest docteur-ingénieur, respon-sable d’équipe de rechercheen chimie médicinale oncolo-gie à Sanofi**.

* Laboratoire de catalyse moléculaire, UMR 8075, Institut de ChimieMoléculaire et des Matériaux d’Orsay, Université Paris-Sud, F-91405 OrsayCedex.Courriel : [email protected]

** Centre de recherches de Vitry-Alfortville, Sanofi, 13 quai Jules Guesde,F-94403 Vitry-sur-Seine.Courriel : [email protected]

H. Kagan M. Tabart

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Approche documentaire sur la synthèse ... - PCSI La …pcsi.monplaisir.free.fr/downloads/chimie/synthese_asymetrique.pdf · Approche documentaire sur la synthèse asymétrique 3