L’Encéphale (2012) 38, 257—265

Disponible en ligne sur www.sciencedirect.com

journal homepage: www.em-consul te .com/produi t /ENCEP

THÉRAPEUTIQUE

Asénapine dans le trouble bipolaire : efficacité,tolérance et utilisation en pratique cliniqueAsenapine in bipolar disorder: Efficacy, safety and place in clinicalpractice

L. Samalin ∗, C. Tixeront, P.-M. Llorca

CMP B, CHU de Clermont-Ferrand, université d’Auvergne, 58, rue Montalembert, 63000 Clermont-Ferrand, France

Recu le 10 novembre 2011 ; accepté le 19 mars 2012Disponible sur Internet le 5 juin 2012

MOTS CLÉSAsénapine ;Trouble bipolaire ;Manie ;Antipsychotiques

Résumé L’asénapine est un nouvel antipsychotique de seconde génération (AP2G) approuvépar l’Agence européenne du médicament au mois de septembre 2010 dans le traitement dutrouble bipolaire. Cette molécule a démontré une efficacité supérieure au placebo dans le trai-tement des épisodes maniaques et mixtes en monothérapie et en association à un stabilisateurde l’humeur (lithium ou vaproate). D’action rapide (différence significative avec le placebo dèsle deuxième jour de traitement), une réponse précoce à l’asénapine est fortement corrélée à untaux de réponse et de rémission à trois semaines. Les études post hoc montrent une réductiondes symptômes dépressifs associés à un épisode maniaque, et une amélioration de la qualité devie chez les patients traités par asénapine lors d’un épisode maniaque ou mixte. L’asénapinese distingue des autres AP2G par un bon profil de tolérance, notamment métabolique. Elle estassociée à des effets indésirables, comme la sédation, qui restent modérés. Ce nouveau pro-fil de tolérance vient renforcer l’hétérogénéité de la classe des AP2G. D’autres perspectivesthérapeutiques de l’asénapine sont en cours d’évaluation dans certaines population spécifiques(sujet âgé, enfants) dans le trouble bipolaire.© L’Encéphale, Paris, 2012.

Summary Asenapine is a new second-generation antipsychotic (SGA) approved in September

KEYWORDSAsenapine;Bipolar disorder;Mania;Antipsychotics

2010 by the European Medicines Agency for the treatment of bipolar disorder. It was signi-ficantly more effective than placebo in acute mania or mixed episodes as monotherapy oradjunctive therapy to mood stabilizers (lithium or valproate). Early improvement was seen atday-2 (significant difference with placebo) and was strongly associated with week-3 responseand remission. These suggest that the observation of an early improvement in the first weekmay be clinically an useful tool for individual treatment adjustment during the early course

∗ Auteur correspondant.Adresse e-mail : lsamalin@chu-clermontferrand.fr (L. Samalin).

0013-7006/$ — see front matter © L’Encéphale, Paris, 2012.http://dx.doi.org/10.1016/j.encep.2012.05.001

258 L. Samalin et al.

of treatment. Post-hoc analyses of asenapine studies showed significantly better effects onimproving depressive symptoms associated with manic symptoms, and physical health relatedquality of life dimensions as compared to placebo. Asenapine differs from the other SGAs by agood tolerability profile, in particular in terms of metabolic profile. However, it seems to havea significant though moderate link with the occurrence of sedation. This new tolerance profilegreatly broadens the scope of SGAs and supports the view of some authors that the term SGAis now outdated. Other therapeutic perspectives of asenapine are being assessed, in particularin specific population (pediatric and elderly patients).

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Lel5manger dans les dix minutes suivant l’administration, car labiodisponibilité à deux minutes est de 81 % et à cinq minutes

© L’Encéphale, Paris, 2012

ntroduction

e trouble bipolaire est une maladie mentale sévère, chro-ique apparaissant à la fin de l’adolescence ou au débute l’âge adulte dont la prévalence est estimée en Europe

1 % [1]. C’est un trouble hétérogène caractérisé par larésence d’épisodes (hypo)maniaques et dépressifs. Il estouvent associé à des troubles cognitifs et à des comorbidi-és [2].

Le traitement pharmacologique a longtemps été basé sures stabilisateurs de l’humeur dont le chef de file est leithium. Ceux-ci permettent à la fois le traitement de lahase aiguë et la prévention des rechutes.

Ces dernières années, la prise en charge du trouble bipo-aire a évolué par la mise en évidence de l’efficacité desntipsychotiques de seconde génération (AP2G) dans cettendication. Ces molécules sont préconisées dans les dif-érentes recommandations professionnelles internationalesomme traitement de première ligne de l’épisode maniaqueu côté du lithium ou de certains anticonvulsivants3—7].

Les données récentes de la littérature montrent, cepen-ant, que les AP2G ne sont pas un groupe homogène.hacun possède des propriétés pharmacodynamiques dif-érentes et donc que toute nouvelle molécule peutrésenter un intérêt thérapeutique. L’asénapine fait partiee cette classe et a été approuvée en Europe en sep-embre 2010 dans le traitement des épisodes maniaquesodérés à sévères associés à un trouble bipolaire de

ype I.Le but de cet article est de présenter les données

liniques disponibles sur cette molécule en termes deropriétés pharmacologiques, d’efficacité et de tolérancehez les patients souffrant d’un trouble bipolaire. Nousettrons en perspective son utilisation en pratique cli-

ique par rapport aux autres AP2G et stabilisateurs de’humeur.

ources

ne revue de la littérature à partir des mots clefs asenapine » et « bipolar disorder » a été réalisée en uti-isant les moteurs de recherche Pubmed, EMBASE afin deisposer de l’ensemble des études disponibles publiées ennglais sur l’asénapine dans le trouble bipolaire. Des réfé-ences ont été ajoutées à partir des données disponibles sur

ttp://www.clinicaltrials.gov, http://www.has-sante.fr ou

partir de communications sur l’asénapine lors de congrèsnternationaux. La dernière mise à jour date du 5 janvier012.

deme

harmacologie, pharmacocinétique

rofil pharmacologique

’asénapine est un dibenzo-oxepino pyrrole (Fig. 1.)ui présente, comme d’autres AP2G, une affinité éle-ée pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2A etopaminergiques D2 (avec cependant une affinité plusarquée pour les récepteurs sérotoninergiques) [8].ans des études de tomographie par émission de posi-ons, le degré d’occupation des récepteurs D2 apparaîtose-dépendant avec une corrélation significative entre’occupation des récepteurs D2 et la concentration plas-atique. Une occupation cible de 80 % peut être préditeuand l’asénapine est administrée à la dose recommandéeomprise entre 5 et 10 mg pour la majorité des patients9].

L’asénapine diffère des autres AP2G par son pro-l d’action sur certains récepteurs. Elle a montré uneorte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5HT2B,HT2C, 5HT6 et 5HT7, les récepteurs dopaminergiques D3 et4 et les récepteurs adrénergiques �1A, �2A, �2B et �2C10]. Ce profil sérotoninérgique (notamment 5HT7) pour-ait être à l’origine d’une efficacité clinique sur l’anxiété,a régulation de l’humeur et les symptômes cognitifs11—13].

A contrario de ce large profil de fixation, elle ne présenteas une affinité notable pour les récepteurs muscariniques.’absence d’antagonisme muscarinique pourrait permettree réduire les effets indésirables anticholinergiques cen-raux (troubles cognitifs, sécheresse de la bouche. . .) etériphériques (constipation, anomalies métaboliques. . .).’antagonisme �1-adrénergique semble associé à certainsffets cardiovasculaires tels que l’hypotension orthosta-ique, et l’antagonisme aux récepteurs H1 aux effetsédatifs [8].

harmacocinétique

a biodisponibilité absolue par voie orale de l’asénapinest faible, ce qui justifie l’administration par la voie sub-inguale. Sa biodisponibilité absolue par voie sublinguale à

mg est de 35 %. Il est recommandé d’éviter de boire et de

e 90 % [8]. Suite à l’administration sublinguale, l’asénapinest rapidement absorbée avec un pic de concentration plas-atique survenant entre 0,5 et 1,5 heures. L’asénapine

st rapidement distribuée. Elle possède un large volume

Asénapine dans le trouble bipolaire 259

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Figure 1 Profil pharmacologi

de distribution (environ 1700 L) et est fortement liée auxprotéines plasmatiques (environ 95 %) [9]. Elle est méta-bolisée par glucuronidation directe par l’UGT 1A4 et paroxydation par les iso-enzymes du cytochrome P450 : CYP1A2 principalement, CYP 3A4 et CYP 2D6. L’asénapine estun faible inhibiteur du CYP 2D6. Sa demi-vie d’éliminationest d’environ 24 heures [9]. Les voies hépatiques et rénalescontribuent approximativement également à l’éliminationde l’asénapine et de ses métabolites.

Efficacité de l’asénapine dans le troublebipolaire

Études en monothérapie versus placebo

L’asénapine a été évaluée en monothérapie dans le trai-tement des épisodes maniaques et mixtes dans le troublebipolaire I à partir de deux études de trois semaines (étudesARES 3A et 3B) [14,15] avec pour chacune une phased’extension de respectivement neuf et 40 semaines [16,17](Tableau 1).

Études ARES 3A et 3BL’objectif des études ARES 3A et 3B était de démontrerla supériorité d’efficacité de l’asénapine sur le placeboà trois semaines chez des adultes en phase maniaque oumixte [14,15]. Ces deux études randomisées, contrôlées, endouble insu comportaient également un bras témoin danslequel était utilisé l’olanzapine. Les patients étaient incluslors d’un épisode maniaque ou mixte débuté depuis moinsde trois mois avec un score sur l’échelle de manie YoungMania Rating Scale (YMRS) supérieur ou égal à 20. Ils ont étérandomisés dans les trois groupes en parallèle : asénapine(10 mg deux fois par jour à j1, puis 5 à 10 mg deux fois par

jour), olanzapine (15 mg/j à j1 puis 5 à 20 mg/j) ou placebo.

Neuf cent soixante-dix-sept patients ont été randomisésdans ces deux études. Les doses moyennes d’asénapineet d’olanzapine étaient similaires dans les deux études,

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de liaison de l’asénapine [10].

espectivement de 18,2 ± 3,1 mg/j et 15,8 ± 2,3 mg/j [15]t de 18,4 ± 2,7 mg/j et 15,9 ± 2,5 mg/j [14].

À trois semaines, l’amélioration du score total YMRS étaitignificativement supérieure à celle observée dans le groupelacebo, pour les groupes asénapine et olanzapine dans leseux études (Tableau 1). Cette différence significative étaitbservée dès le deuxième jour de traitement dans les deuxroupes.

L’étude ARES 3B retrouvait des taux de patients répon-eurs (diminution de 50 % du score initial YMRS à troisemaines) et en rémission (score YMRS ≤ 12 à trois semaines)ignificativement supérieur au placebo (42,3 % versus 25,2 %p = 0,0049] et 40,2 % versus 22,3 % [p = 0,002]).

tude d’extension à neuf semaines’objectif de l’étude d’extension à neuf semaines était deémontrer la non-infériorité de l’asénapine sur l’olanzapineomme traitement de maintien après 12 semaines de traite-ent [17].Les patients ayant terminé les études ARES 3A et 3B pour-

uivaient leur traitement par asénapine ou olanzapine, sansevée du double insu et sans nouvelle randomisation. Ceuxyant recu le placebo étaient alors traités par asénapine etniquement inclus pour l’évaluation de la tolérance.

Cinq cent quatre patients ont été inclus dans cettehase d’extension. À 12 semaines, l’évolution des scoresMRS (Tableau 1) ne retrouvait aucune différence signifi-ative entre les deux bras démontrant la non-infériorité de’asénapine par rapport à l’olanzapine (Fig. 2) avec les para-ètres statistiques prédéfinis. De plus, cette efficacité sur

es symptômes maniaques se faisait sans induire un risque deirage dépressif. À trois mois, 2,3 % des patients sous aséna-ine sont passés d’un score à l’inclusion de MADRS inférieur

8 à supérieur à 16 au cours de l’étude ; ils étaient 5 % souslanzapine.

tude d’extension à 40 semaines’objectif de l’étude d’extension à 40 semaines était’évaluer la tolérance de l’asénapine sur un an de trai-ement [16]. L’efficacité, critère d’évaluation secondaire,

260

L. Sam

alin et

al.

Tableau 1 Études de phase III réalisées sur l’asénapine dans le trouble bipolaire.

Auteurs/numérod’étude

Type d’étude Durée Population Rando-misés(n)

Asénapine (± comparateuractif)

Résultats principaux

Dose (mg/j) N (ITT)

Études à la phase aiguëScore total moyen YMRS (ET)Variation du score initial à 3 semaines (LOCF)

McIntyre et al.,2010 [14]A7501004

ERC, DI, CP 3 sem. Manie et étatmixte

488 Asénapine 10—20 mg/j 183 −11,5 (0,8) (p ≤ 0, 01)Olanzapine 5—20 mg/j 203 −13,3 (0,8) (p ≤ 0, 0001)Placebo 94 −7,8 (1,1)

Score total moyen YMRS (ET)Variation du score initial à 3 semaines (LOCF)

Mc Intyre et al.,2009 [15]A7501005

ERC, DI, CP 3 sem. Manie et étatmixte

488 Asénapine 10-20 mg/j 189 −10,8 (0,8) (p ≤ 0, 0001)Olanzapine 5-20 mg/j 188 −12,6 (0,8) (p ≤ 0,0001)Placebo 103 −5,5 (1,0)

Score total moyen YMRS (ET)Variation du score initial à 9 semaines (LOCF)

Mc Intyre et al.,2009 [17]A7501006

Étude d’extensiondes étudesA7501004/5, DI

9 sem. Manie et étatmixte

504 Asénapine 10—20 mg/j 181 −20,1 (10,7) (NS versus olanzapine)Olanzapine 5—20 mg/j 229 −21,3 (9,6)Placebo/asénapine 5—20 mg/j 94

Score total moyen YMRS (ET)Variation du score initial à 3 et 12 semaines (LOCF)

Szegedi et al.,2011 [18,19]A7501008

ERC, DI, CPAdjonctiond’asénapine chezpatients traitéspar Li ou Val

12 sem. Manie et étatmixte traitépar Li ou Val

326 Asénapine 10—20 mg/j/Li, ValPlacebo/Li, Val

155163

−10,3 (0,8) (p = 0,0257) ; −12,7 (0,9) (p = 0,0073)−7,9 (0,8) ; −9,3 (0,9)

Études au long coursScore total moyen YMRS (ET)variation du score initial à 52 semaines (LOCF)

Mc Intyre et al.,2010 [16]A7501007

Étude d’extensiondes étudesA7501004/5/6,DI

40 sem. Troublebipolaire I

218 Asénapine 10—20 mg/j 76 −25,8 (10,3) (NS versus olanzapine)Olanzapine 5—20 mg/j 104 −26,1 (8,4)Placebo/asénapine 32

Score total moyen YMRS (ET)Variation du score initial à 52 semaines (LOCF)

Szegedi et al.,2011 [18,19]A7501009

Étude d’extensionde l’étudeA7501008, DI

40 sem. Troublebipolaire I

77 Asénapine 10—20 mg/j/Li, Val 41 −17,2 (13,65) (analyse statistique non disponible)Placebo/Li, Val 36 −19,7 (11,81)

ERC : étude randomisée contrôlée ; DI : double insu ; CP : contre placebo ; YMRS : Young Mania Rating Scale ; ET : écart-type ; Li : lithium ; Val : valproate ; NS : non significatif.

Asénapine dans le trouble bipolaire 261

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Figure 2 Étude ARES 9 : variation moyenne du

était mesurée par la variation du score total YMRS depuisl’inclusion dans l’étude de trois semaines jusqu’à la semaine52, avec l’asénapine ou l’olanzapine.

Deux cent dix-huit patients ayant terminé la phased’extension à neuf semaines ont été inclus. Les varia-tions moyennes ± ET des scores totaux YMRS par rapportà l’inclusion dans la population ITT à la semaine 52 sontprésentées dans le Tableau 1. Les taux de réponse et derémission à la semaine 52 (données observées) étaientcomparables et ne présentaient pas de différences statis-tiquement significatives entre les deux groupes.

Éudes d’adjonction de l’asénapine au lithium ou

valproate

L’asénapine a également été évaluée comme traitementadjuvant à un stabilisateur de l’humeur (lithium ou

e(st

Figure 3 Rapport entre le taux d’amélioration préc

e Young Mania Rating Scale entre j0 et j84 [17].

alproate) dans la prise en charge de l’épisode maniaque ouixte à partir d’une étude sur 12 semaines (étude Apollo)

vec une phase d’extension de 40 semaines [18,19].

tude Apollo’objectif de l’étude Apollo était de démontrer la supério-ité à trois semaines de l’asénapine sur le placebo chezes adultes en phase maniaque ou mixte considérés commeon-répondeurs, traités depuis au moins deux semaines parithium ou valproate à dose efficace [18]. À l’inclusion, laoncentration sérique en lithium devait être comprise entre,6 et 1,2 mmol/L et en valproate entre 50 et 125 �g/mL. Lesatients étaient randomisés en deux groupes pour recevoir

n association au stabilisateur de l’humeur soit l’asénapine5 à 10 mg deux fois par jour), soit le placebo. À troisemaines comme à 12 semaines, l’amélioration du scoreotal YMRS était significativement supérieure dans le groupe

oce et le taux de réponse à trois semaines [20].

2 L. Samalin et al.

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sénapine/stabilisateur de l’humeur à celle du groupe pla-ebo/stabilisateur de l’humeur (Tableau 1).

Les taux de patients répondeurs et en rémission à2 semaines étaient significativement plus élevés dans leroupe asénapine/stabilisateur de l’humeur que dans leroupe placebo/stabilisateur de l’humeur (respectivement

= 0,0152 et p = 0,0148).

tude d’extension à 40 semaines’étude d’extension à 40 semaines avait pour but d’évaluera tolérance de l’association asénapine/stabilisateure l’humeur comparativement à l’association pla-ebo/stabilisateur de l’humeur [18]. Sur les 116 patientsyant terminé l’étude Apollo, 77 ont été inclus dansa phase d’extension. À 52 semaines, l’amélioration ducore total YMRS n’était pas supérieure pour le groupesénapine/stabilisateur de l’humeur à celle du groupelacebo/stabilisateur de l’humeur, mais ces résultats sont

interpréter avec précaution en raison du faible effectift du taux élevé de sorties d’études (seulement 13 patientsans chaque groupe ont terminé l’étude).

nalyses post hoc

rédictibilité précoce de la réponse au traitementne analyse groupée des données issues des deux étudesRES sur trois semaines montrait que l’amélioration précocees symptômes maniaques sous asénapine ou olanzapinetait fortement corrélée aux taux de réponse et de rémission

trois semaines (Fig. 3) [20]. Cette association était la plusorte pour l’asénapine. À l’inverse, l’absence d’améliorationes symptômes maniaques dans la première semaine deraitement était prédictive d’une non-réponse ou d’unebsence de rémission à trois semaines. En pratique clinique,ette prédictibilité précoce de la réponse à l’asénapine (et

l’olanzapine) permet de révaluer la thérapeutique d’unatient en phase maniaque ou mixte après seulement uneemaine.

fficacité de l’asénapine sur les symptômes dépressifsssociés à un épisode maniaque’efficacité de l’asénapine sur les symptômes dépressifsssociés à un épisode maniaque a été évaluée à partire deux analyses post hoc des deux études ARES sur troisemaines [21,22]. Dans la première analyse, trois sous-roupes de patients ont été définis : un groupe ayant uncore total à la Montgomery and Asberg Depression Ratingcale (MADRS) supérieur ou égal à 20, un groupe ayant uncore de CGI-dépression sévérité supérieur ou égal à 4 et unroupe ayant un diagnostic d’épisode mixte. À une semainet trois semaines dans les trois sous-groupes, l’améliorationes scores totaux MADRS était avec l’asénapine significati-ement supérieure à celles sous placebo. Aucune différenceignificative n’était retrouvée entre l’olanzapine et le pla-ebo (Fig. 4).

Dans la seconde analyse post hoc, seul le sous-groupee patients en épisode mixte était étudié [22]. À trois

emaines, l’asénapine avait une efficacité sur les symp-ômes dépressifs et maniaques significativement supérieureu placebo (aucune différence n’était retrouvée pour’olanzapine). À 12 semaines, l’asénapine montrait un effet

Dbnm

igure 4 Effet de l’asénapine sur les symptômes dépressifsors d’un épisode maniaque ou mixte [21].

upplémentaire par rapport à l’olanzapine sur la réductiones scores YMRS et MADRS, sans atteindre la significativitétatistique. Le groupe traité par asénapine montrait unemélioration supérieure à l’olanzapine dans certains itemse la MADRS et de la YMRS (tension interne, incapacité àessentir, intérêt sexuel, comportement agressif et pertur-ateur, apparence).

Ces analyses post hoc donnent une information sur l’effete l’asénapine sur les symptômes dépressifs dans le troubleipolaire I chez les patients en phase maniaque ou mixte.es études contrôlées avec l’asénapine chez les patients

ipolaires en phase dépressive sont nécessaires pour don-er une indication pratique quant à l’utilisation de cetteolécule sur la dimension dépressive.

Asénapine dans le trouble bipolaire 263

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Figure 5 ARES 40 : tolérance métabolique de

Effet de l’asénapine sur la qualité de vie des patientsbipolairesL’évaluation de la qualité de vie a été réalisée à partir del’échelle SF-36 dans les deux études ARES sur trois semaineset sa phase d’extension sur neuf semaines [23]. À troissemaines, une amélioration significative du fonctionne-ment social était retrouvée dans le groupe asénapine parrapport au groupe placebo. À 12 semaines, les domaines« limitations liées à la santé mentale » et « fonctionnementphysique » restaient davantage améliorés pour lespatients traités par asénapine que ceux sous olanzapine(p < 0,01).

Au total

L’asénapine a démontré une efficacité supérieure au pla-cebo dans le traitement des épisodes maniaques et mixtesen monothérapie et en association à un stabilisateur del’humeur. D’action rapide (différence significative avec leplacebo dès le deuxième jour de traitement), une réponseprécoce à l’asénapine est fortement corrélée à un taux deréponse et de rémission à trois semaines. Les études posthoc montrent une réduction des symptômes dépressifs etune amélioration de la qualité de vie chez les patients trai-tés par asénapine lors d’un épisode maniaque ou mixte. Sonefficacité au long cours (sur 52 semaines) en monothérapiedans le trouble bipolaire I pourrait être comparable à cellede l’olanzapine.

Tolérance

Dans l’ensemble des études de phase II et de phase III expo-sant 3457 patients à l’asénapine chez les patients souffrantde schizophrénie et de trouble bipolaire, les événementsindésirables les plus fréquents considérés comme associés àl’asénapine (incidence ≥ 2 % et au minimum double de ceuxobservés sous placebo) sont : sédation (9,1 % asénapine 4,4 %

placebo), somnolence (8,4 % asénapine 2,3 % placebo), aka-thisie (5,4 % asénapine, 2,4 % placebo), hypoesthésie orale(5,0 % asénapine, 0,7 % placebo), prise de poids (3,5 % asé-napine 0,4 % placebo) [24].

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énapine en monothérapie pendant un an [16].

ymptômes extrapyramidaux et dyskinésies

ans les études à trois semaines dans le trouble bipolaire,’incidence des symptômes extrapyramidaux est de 10 % danse groupe asénapine, versus 4,4 % pour le placebo et 9,4 %our l’olanzapine [24]. Dans l’ensemble des études de phaseI et III, l’incidence de dyskinésies tardives chez les sujetsraités par asénapine est de 0,4 % et de 0,2 % dans le groupelacebo [19].

ffets endocriniens et métaboliques

ans l’ensemble des études de phase II et III, la prise deoids moyenne a été de 0,8 kg pour l’asénapine versus 3,5 kgour l’olanzapine (Fig. 5). L’incidence de prise de poids cli-iquement significative (≥ 7 %) a été de 31,7 % (n = 344) pour’olanzapine, et de 12,6 % pour l’asénapine (n = 374). Unerise de poids supérieure ou égale à 7 % était retrouvée à2 semaines chez 39,2 % des patients traités par asénapinet 55,1 % pour ceux traités par olanzapine [16].

À un an, en monothérapie, le profil métaboliquee l’asénapine semble très favorable (Fig. 5). Les aug-entations moyennes de la cholestérolémie et de la

riglycéridémie sont respectivement de 0,4 % et 0,8 % danse groupe asénapine et de 1,1 % et 1,7 % dans le groupelanzapine dans l’ensemble des études de phase II et III19]. L’incidence de l’hyperglycémie et du diabète estaible (1,0 %). Le taux de patient présentant un taux’hémoglobine glyquée supérieure ou égale à 7 % est de 5,3 %our l’olanzapine et de 3,8 % pour l’asénapine [9].

L’incidence des effets secondaires imputables à uneyperprolactinémie (aménorrhée, dysfonction érectile,alactorrhée) est de 5,1 % dans le groupe asénapine et 6,5 %ans le groupe olanzapine [9,16].

ffets cardiovasculaires

ans l’ensemble des études de phases II et III, l’incidence

’événements indésirables liés à l’allongement du QT et’incidence de l’hypotension orthostatique et des syncopesont comparables dans les groupes asénapine et olanzapine24].

2 L. Samalin et al.

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a forme sublinguale de l’asénapine apparaît bien tolérée,otamment sur le plan métabolique. La comparaison de sonrofil de tolérance avec les autres antipsychotiques est pré-entée dans le Tableau 2 [25].

odalités de prescription [24]

’asénapine est indiquée en France dans le traitement despisodes maniaques modérés à sévères associés aux troublesipolaires de type I chez l’adulte. La forme pharmaceutiquest disponible en comprimé sublingual. La posologie initialeecommandée dans l’avis de la HAS en monothérapie est de0 mg deux fois par jour. Une dose doit être prise le matint une dose doit être prise le soir. La posologie peut êtreéduite à 5 mg deux fois par jour en fonction de l’évaluationlinique. En association, une posologie initiale de 5 mg deuxois par jour est recommandée. Selon la réponse cliniquet la tolérance de chaque patient, la posologie peut êtreugmentée à 10 mg deux fois par jour.

lace de l’asénapine en pratique clinique danse trouble bipolaire

’asénapine a démontré une efficacité dans le traitementes épisodes maniaques et mixtes dans le trouble bipolaire

et semble bien tolérée. Elle vient s’ajouter en France auxolécules disponibles, se classant parmi les AP2G récem-ent adoptées par l’Agence européenne du médicamentans cette indication. Il apparaît intéressant d’essayer depécifier sa place en regard des autres AP2G quant à sonntérêt en pratique clinique.

L’ensemble des recommandations professionnelles sura prise en charge du trouble bipolaire recommandente lithium, le valproate ou un AP2G en première inten-ion dans le traitement de l’épisode maniaque [3—7]. Uneéta-analyse récente évaluant l’efficacité de 17 molécules

n monothérapie dans la prise en charge des épisodesaniaques retrouvait 13 produits supérieurs au placebo [26].

armi eux, sept disponibles en France dans cette indica-ion : le lithium, le valproate, l’aripiprazole, l’asénapine,’olanzapine, la quétiapine et la rispéridone. La taille de’effet groupée des 13 produits (Hedges’g) était de 0,420,36—0,48], correspondant à une taille de l’effet modé-ée. Les AP2G ont montré une taille de l’effet supérieure àelle des stabilisateurs de l’humeur (lithium, anticonvulsi-ants). La taille d’effet d’asénapine versus placebo (Hedges’

= 0,40 [0,13—0,66]) était équivalente à la taille d’effetoyenne des AP2G (Hedges’ g = 0,40 [0,32—0,47]).Du fait du délai d’action plus long du lithium et des

isques tératogènes du valproate chez la femme en âgee procréer, les AP2G représentent une alternative parti-ulièrement intéressante dans le traitement de l’épisodeaniaque.L’asénapine pourrait être également efficace

ur les symptômes dépressifs associés aux épisodesaniaques/mixtes dans le trouble bipolaire [21]. Des

tudes sont encore nécessaires pour confirmer les premiersésultats d’analyses post hoc.

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Asénapine dans le trouble bipolaire

Du fait de leur hétérogénéité, le choix d’un AP2G sefait en pratique plus souvent en fonction de son profil detolérance. Si les effets secondaires des AP1Gs sont domi-nés par l’apparition d’effets extrapyramidaux, les AP2G sontsouvent associés à un risque de survenue d’effets secon-daires métaboliques (prise de poids, diabète, dyslipidémie).L’asénapine, comme l’aripiprazole, se distingue par son bonprofil de tolérance métabolique contrairement à d’autresAP2G tels que l’olanzapine, la clozapine et de manière plusmodérée avec rispéridone ou quétiapine (Tableau 2). Cepen-dant, elle peut être associée à d’autres effets indésirables,comme la sédation, qui restent modérés dans les étudescliniques.

En résumé, l’asénapine peut présenter plusieurs avan-tages vis à vis des autres AP2G : une utilisation en pratiquesimple (absence de titration, forme sublinguale), uneefficacité précoce et une bonne tolérance, notammentmétabolique. Ce nouveau profil de tolérance vient souli-gner l’hétérogénéité de la classe des AP2G. Cela confortela recommandation de certains auteurs quant à l’abandonde cette terminologie [27].

D’autres perspectives thérapeutiques de l’asénapine sonten cours d’évaluation dans certaines population spécifiques(sujet âgé, enfants) dans le trouble bipolaire à court et longterme (http://www.clinicaltrials.gov).

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