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Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement
osseux
Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL
Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen
Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.
Plan général
Physiologie : fonctions physiologique et structure matrice cellules remodelage physiologique et facteurs de contrôle
Vieillissement, aspects pathogéniques : mécanismes tissulaires et cellulaires mécanismes moléculaires altérations de l’architecture trabéculaire et corticale
Vieillissement, aspects cliniques : fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques évaluation du risque et aspects pharmacologiques
Fonctions physiologiques de l’os
Mécanique
Protection
Métabolique
soutien de l’organisme
locomotion
organes vitaux, mœlle (sang)
réservoir d’ions Ca et PO4
Structure macroscopique & microscopique
Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire : mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,
minéral) différences de structure et de fonction
Structure microscopique : os cortical compact : VO = 80-90% os trabéculaire → réseau anastomotique
volume trabéculaire = 15-25% surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle
Fonction : mécanique vs métabolique
Constitution de la matrice osseuse
Collagène : type 1 90% de la matrice protéique
Protéines non collagéniques : nombreuses protéines 10-15% de la matrice mais fonction très importante
Minéral : cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’) processus de minéralisation complexe.
Protéines non collagéniques osseuses
Protéines γ-carboxylées
Protéines d’adhésion
Protéoglycanes
Facteurs de croissance
Protéines plasmatiques adsorbées
ostéocalcineprotéines Gla matricielles
ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)
TGF-β IGF-II (et I)BMP FGF PDGFα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines
Cellules osseuses
Ostéoblastes : cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse unités ostéoblastiques
Ostéocytes : englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes signaux matriciels et communication
Ostéoclastes : cellule de la résorption, origine hématopoiétique 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,
inactivation (apoptose)
Différenciation ostéoblastiquePluripotent mesenchymal cell
Osteoprogenitor
Preosteoblasts
Osteocytes
Adipocyte
OsteoblastsIGF-1IGF-1TGF-TGF-ββ
RUNX2, OsxRUNX2, Osx
PPARPPARγγ22
??
??
SoxSox
Chondroprogenitor
Différenciation ostéoclastique
mature OCmature OCOC precursorOC precursor
RANKRANK
RANKLRANKL
OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell
RANKLRANKL
mature OCmature OC
OPGOPG
OPGOPG
stimulatorsstimulators 1717ββ-E2-E2
1,25(OH)1,25(OH)22DD33
IL-1, TNF, TGF-IL-1, TNF, TGF-ββIL11IL11
inhibitorsinhibitorscorticosteroids corticosteroids
PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22
mature OCmature OC
stimulators stimulators 1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33
PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1-IL1-αα , PGE , PGE22IL1-IL1-ββ, TNF-, TNF-αα
IL11, IL17IL11, IL17corticosteroidscorticosteroids
inhibitorsinhibitorsTGF-TGF-ββ
OC precursorOC precursor
RANKRANK
OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell
RANKLRANKL
RANKLRANKLRANKLRANKL
M-CSFM-CSF
Séquence de remodelage trabéculaire
QUIESCENCE
Cellules bordantes
RESORPTION
Ostéoclastes ACTIVATION
Pré ostéoclastes
INVERSION
Cellules stromales
FORMATION
Ostéoblastes
Facteurs modulant l’ostéoformation
Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…
Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-β, BMPs…
Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…
Agents pharmacologiques : strontium… Récepteurs membranaires : LRP-5
Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16
Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation
Facteurs modulant la résorption osseuse
Cytokines et facteurs de croissance : cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11,
TNF-α…) facteurs de croissance impliqués dans la différenciation des
Oc (M-CSF…) facteurs inhibant l’activité de résorption et stimulant
l’apoptose Oc (TGF-β…)
Ostéoprotégérine et RANK-ligand Hormones : calcitonine, estrogènes… Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs,
Ac anti RANKL…
OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale
RANKLRANKLRANKLRANKL
mature OCmature OC pré OCpré OC
RANKRANK
mature OCmature OC
Ostéoprotégérine
Altérations quantitatives : négativation de la balance osseuse
(profondeur lacunes - épaisseur paquets) ↓ formation osseuse et ↑ résorption osseuse
Anomalies qualitatives et architecturales
Conséquences : ↓ masse osseuse et ↓ compétence biomécanique →
fragilisation osseuse (risque de fracture)
Mécanismes tissulaires et cellulaires
remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique
vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées
accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées aminciesrésorption activés et perforation de travées amincies
ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes
↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…
↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs
CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique
AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…
MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT
carence œstrogènes
Vieillissement cellulaire
↑ PTH
•carence calcique et vitaminique D
•altération fonction rénale avec l’âge
RÉSORPTION FORMATION
PERTE OSSEUSE
Grands mécanismes pathogéniques
Carence œstrogénique : conséquences cellulaires
Ostéoclastes : ↑ natalité ↑ activité ↓ apoptose
Ostéoblastes/ostéocytes : ↑ apoptose ↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,
JCI, Mai 2006
Carence œstrogénique : conséquences tissulaires
↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses → ↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)
↑ résorption ostéoclastique : ↑ volume érodé (↑ surface érodée liée au nombre d’OCs
& ↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses
↑ résorption trabéculaire → ↑ écartement des travées ↑ résorption endostéale et endocorticale → amincissement
et ↑ porosité des corticales
Carence œstrogénique et résorption osseuse
nn
Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface
+ 48%+ 48%+106%+106%
+68%+68%+57%+57%
< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02
PrePre
2424
0.460.460.340.340.410.410.440.44
PostPost
2727
0.700.700.680.680.690.690.690.69
Menopausal Menopausal statusstatus
% change% change pp
Parfitt et alParfitt et al
Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture trabéculaireanomalies de l’architecture trabéculaired’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984
Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture corticaleanomalies de l’architecture corticaled’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984
Vieillissement : conséquences osseuses
Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires
Globalement : amincissement des travées aggravation des conséquences de
l’hyperremodelage
Vieillissement : anomalies tissulaires
Dans l’os trabéculaire : ↓ épaisseur du mur ostéonique ↓ épaisseur des travées amincissement des travées favorise les perforations et transforme les plaques en piliers
participation à la détérioration de la micro architecture trabéculaire
Dans l’os cortical : ↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéaux en
relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés → amincissement et fragilisation des corticales.
Pilier Plaque
Pilier Plaque
↓ natalité et prolifération des ostéoblastes ↑ adipogenèse et ↓ myélopoièse ↓ ostéoclastogenèse ↑ apoptose des ostéocytes
Vieillissement : anomalies cellulaires
Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒ ↑ DMO trabéculaire et corticale ↑ résistance mécanique
Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1 correction du déficit protidique chez sujets âgés +
Fx col récente ⇒ ↑ taux IGF-1 et ↑ DMO col à 1 an.
Perte osseuse et IGF-1
Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse
Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause
Constatations : ↓ DMO, mais ↑ surfaces endostée et périostée ↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE
VOUDRAIT LA ↓ DE DMO
Ahlborg et al, NEJM, juil 2003
Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal
CSMI = π/4 (r4externe - r4
interne)
Area (cm2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%
Différents modèles animaux : rat ou souris sénescent manipulations génétiques : délétion ou
surexpression génique ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis
Limites : aucun modèle parfait aucun animal ne présente de réelle ménopause
Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.
Modèles animaux du vieillissement osseux
Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux Histomorphométrie Densitométrie, micro scanner Études biomécaniques osseuses Cultures cellulaires ex vivo :
cultures primaires Ob cultures de moelle ou d’Oc isolés
Études de biologie moléculaire : autoradiographies hybridation in situ extractions d’ARN → Northern, RT-PCR …
Aspects cliniques du vieillissement osseux
Évolution de la masse osseuse avec l'âge→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)
Méthodes d’évaluation : histomorphométrie densitométrie marqueurs biochimiques du remodelage
Application à l'étude des médicaments : anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,
calcitonine, anti-RANKL…) anaboliques ([fluor], PTH…) « découplants » (ranélate de strontium).
FracturesFractures
fémorales fémorales
vertébralesvertébrales
radialesradiales
FemmesFemmes
17,5 17,5 (16,8 - 18,2)(16,8 - 18,2)
15,6 15,6 (14,8 - 16,3)(14,8 - 16,3)
16,0 16,0 (15,2 - 16,7)(15,2 - 16,7)
39,7 39,7 (38,7 - 40,6)(38,7 - 40,6)
HommesHommes
6,06,0 (5,6 - 6,5) (5,6 - 6,5)
5,0 5,0 (4,6 - 5,4)(4,6 - 5,4)
2,5 2,5 (2,2 - 3,1)(2,2 - 3,1)
13,1 13,1 (12,4 - 13,7)(12,4 - 13,7)
Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).
Risque de fracture ostéoporotique
Fx non vert
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Antécédent de fracture vertébrale
Fx col fém
Toutes Fx
Rapport d’incidence standardisé
Risque de
van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629
Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future
0 1 2 3 4
Antécedent de Fx non vertébrale
Rapport d’incidence standardisé
Fx vert
Fx col fém
Toutes Fx
Risque de
Densitométrie osseuse
Absorptiométrie biphotonique aux rayons X technique de référence mesure au rachis lombaire + hanche
Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux
Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)
Très faible irradiation Bonne corrélation au risque de fracture. Utilisée en recherche clinique et dans les modèles
expérimentaux.
“T score” et “Z score”
80802020 4040 6060
moyennemoyenne
- 2,5 DS
- 1 DS
+ 1 DS
♠
Z score = - 1
T score = - 2,6
Définition de l’ostéoporose
1994 : définition densitométrique (OMS) → distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :
état normalétat normalostéopénieostéopénieostéoporoseostéoporoseostéoporose confirméeostéoporose confirmée
T score > -1T score > -1-1 > T score > - 2,5-1 > T score > - 2,5 T score < - 2,5T score < - 2,5 T score < - 2,5 + fracture(s)T score < - 2,5 + fracture(s)
Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique
Antécédent de fracture par fragilité osseuse Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou
traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)
Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : antécédent de fracture du col chez parent au 1er degré indice de masse corporelle < 19 kg/m2
ménopause avant 40 ans quelque soit la cause antécédent de corticothérapie prolongée
Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique Suivi d’une ostéoporose non traitée.
Site de mesureSite de mesure
LombaireLombaire
Fémoral proxFémoral prox
Radial proxRadial prox
Radial distRadial dist
FractureFracture
Avant brasAvant bras
1,5 1,5 (1,3 -1,8)(1,3 -1,8)
1,4 1,4 (1,4 - 1,6)(1,4 - 1,6)
1,8 1,8 (1,5 - 2,1)(1,5 - 2,1)
1,7 1,7 (1,4 - 2,0)(1,4 - 2,0)
HancheHanche
1,6 1,6 (1,2 - 2,2)(1,2 - 2,2)
2,6 2,6 (2,0 - 3,5)(2,0 - 3,5)
2,1 2,1 (1,6 - 2,7)(1,6 - 2,7)
1,8 1,8 (1,4 - 2,2)(1,4 - 2,2)
RachisRachis
2,3 2,3 (1,9 - 2,8)(1,9 - 2,8)
1,8 1,8 (1,1 - 2,7)(1,1 - 2,7)
2,2 2,2 (1,7 - 2,6)(1,7 - 2,6)
1,7 1,7 (1,4 - 2,1)(1,4 - 2,1)
ToutesToutes
1,5 1,5 (1,4 - 1,7)(1,4 - 1,7)
1,6 1,6 (1,4 - 1,8(1,4 - 1,8))
1,5 1,5 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)
1,4 1,4 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)
Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour - 1 DS de DMO pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Méta-analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996
DMO et risque de fracture
Marqueurs biochimiques du remodelage osseux
Formation osseuse : phosphatases alcalcines
totales phosphatase alcaline
osseuse ostéocalcine peptides d'extension du
collagène de type I : PICP, PINP
autres protéines non collagéniques
Résorption osseuse : hydroxyprolinurie phosphatase acide
résistante au tartrate pyridinolinurie et
deoxypyridinolinurie libre N- et C-télopeptides
Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) → cinétique des marqueurs
Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑ âge (Garnero et al)
Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987
Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose post-physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausiqueménopausique
Évaluation clinique du risque de fracture Ostéodensitométrie :
indications définies par la HAS nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fracturaire des
médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriques.
Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture
FRAX et autres outils Aboutit à la discussion de l’indication d’un
traitement.
Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique
âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité supérieure du fémur,antécédent personnel de fracture,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.
http://www.shef.ac.uk/FRAX/
T-score (SD)
10 Year Fracture
Probability (%)
-3-2-1010
10
20
50
60
70
80
Age (yrs)
Kanis et al, 2002
L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral
~2%
~12%
Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…
Évaluer la microarchitecture osseuse : définition de l’ostéoporose méthodes invasives : histomorphométrie méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,
IRM) Évaluer la qualité de la matrice osseuse :
matrice protéique : marqueurs (isomères CTX) minéralisation
Évaluer la résistance mécanique important dans le développement préclinique pas de méthode d’évaluation clinique importance de la géométrie des pièces osseuses
Du diagnostic à la prise en charge…
Quel traitement : pour qui et quand ? Dans tous les cas : conseils d’éviction des
facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques
Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient
Apports suffisants en calcium et en vitamine D Éviction du tabac, de l’alcool Maintien d’une activité physique simple en charge Prévention des chutes chez les sujets âgés
Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.
Anti-ostéoclastiquesAnti-ostéoclastiquesestradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D
Anaboliques osseuxAnaboliques osseux (fluor) (fluor) teriparatideteriparatide
Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action
Découplants « positifs »Découplants « positifs »ranélate de strontiumranélate de strontium
État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité
Efficacité fractures
vertébrales
Efficacité fractures
périphériques
Efficacité fractures de
hanchecalcium + vitamine D
ND(-?) +/- +
THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate
+ + +
ibandronate + - -acide zolédronique
+ + +
tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium
+ + +
Références Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel
Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatric
patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK. Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec
1
Aspects physiopathologiques et cliniques du vieillissement
osseux
Thomas FUNCK-BRENTANOPhilippe ORCEL
Service de RhumatologieCentre Viggo Petersen
Hôpital Lariboisière, Université Paris 7.
2
Plan général
Physiologie : fonctions physiologique et structure matrice cellules remodelage physiologique et facteurs de contrôle
Vieillissement, aspects pathogéniques : mécanismes tissulaires et cellulaires mécanismes moléculaires altérations de l’architecture trabéculaire et corticale
Vieillissement, aspects cliniques : fractures, densitométrie, marqueurs biochimiques évaluation du risque et aspects pharmacologiques
3
Fonctions physiologiques de l’os
Mécanique
Protection
Métabolique
soutien de l’organisme
locomotion
organes vitaux, mœlle (sang)
réservoir d’ions Ca et PO4
4
Structure macroscopique & microscopique
Organisation macroscopique, os cortical - os trabéculaire : mêmes éléments constitutifs (cellules, matrice,
minéral) différences de structure et de fonction
Structure microscopique : os cortical compact : VO = 80-90% os trabéculaire → réseau anastomotique
volume trabéculaire = 15-25% surface trabéculaire > 80% de l’interface os-moelle
Fonction : mécanique vs métabolique
6
Constitution de la matrice osseuse
Collagène : type 1 90% de la matrice protéique
Protéines non collagéniques : nombreuses protéines 10-15% de la matrice mais fonction très importante
Minéral : cristaux de structure mal définie (‘hydroxyapatite’) processus de minéralisation complexe.
7
Protéines non collagéniques osseuses
Protéines γ-carboxylées
Protéines d’adhésion
Protéoglycanes
Facteurs de croissance
Protéines plasmatiques adsorbées
ostéocalcineprotéines Gla matricielles
ostéonectinefibronectinethrombospondinesialoprotéines (BSP I et II)
TGF-β IGF-II (et I)BMP FGF PDGFα2HS glycoprotéinealbumine,immunoglobulines
9
Cellules osseuses
Ostéoblastes : cellule ostéoformatrice, origine mésenchymateuse unités ostéoblastiques
Ostéocytes : englobés dans la matrice, dérivées des ostéoblastes signaux matriciels et communication
Ostéoclastes : cellule de la résorption, origine hématopoiétique 4 phases: attachement, acidification, protéolyse,
inactivation (apoptose)
11
Différenciation ostéoblastiquePluripotent mesenchymal cell
Osteoprogenitor
Preosteoblasts
Osteocytes
Adipocyte
OsteoblastsIGF-1IGF-1TGF-TGF-ββ
RUNX2, OsxRUNX2, Osx
PPARPPARγγ22
??
??
SoxSox
Chondroprogenitor
14
Différenciation ostéoclastique
mature OCmature OCOC precursorOC precursor
RANKRANK
RANKLRANKL
OsteoblastOsteoblastStromal cellStromal cell
RANKLRANKL
mature OCmature OC
OPGOPG
OPGOPG
stimulatorsstimulators 1717ββ-E2-E2
1,25(OH)1,25(OH)22DD33
IL-1, TNF, TGF-IL-1, TNF, TGF-ββIL11IL11
inhibitorsinhibitorscorticosteroids corticosteroids
PTH, PTHrP, PGEPTH, PTHrP, PGE22
mature OCmature OC
stimulators stimulators 1,25 (OH)1,25 (OH)22DD33
PTH, PTHrPPTH, PTHrPIL1-IL1-αα , PGE , PGE22IL1-IL1-ββ, TNF-, TNF-αα
IL11, IL17IL11, IL17corticosteroidscorticosteroids
inhibitorsinhibitorsTGF-TGF-ββ
OC precursorOC precursor
RANKRANK
OsteoblastOsteoblastStromal cell Stromal cell
RANKLRANKL
RANKLRANKLRANKLRANKL
M-CSFM-CSF
16
Séquence de remodelage trabéculaire
QUIESCENCE
Cellules bordantes
RESORPTION
Ostéoclastes ACTIVATION
Pré ostéoclastes
INVERSION
Cellules stromales
FORMATION
Ostéoblastes
19
Facteurs modulant l’ostéoformation
Facteurs de transcription de la différenciation Ob : Runx-2, Osx…
Facteurs de croissance des Ob : IGF-1, TGF-β, BMPs…
Agents hormonaux : PTH, estrogènes, leptine…
Agents pharmacologiques : strontium… Récepteurs membranaires : LRP-5
20
Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16
Système LRP5 et ses cofacteurs & régulation de la formation
21
Facteurs modulant la résorption osseuse
Cytokines et facteurs de croissance : cytokines monocytaires activatrices des Oc (IL-1, IL-6, IL-11,
TNF-α…) facteurs de croissance impliqués dans la différenciation des
Oc (M-CSF…) facteurs inhibant l’activité de résorption et stimulant
l’apoptose Oc (TGF-β…)
Ostéoprotégérine et RANK-ligand Hormones : calcitonine, estrogènes… Agents pharmacologiques : bisphosphonates, SERMs,
Ac anti RANKL…
22
OstéoblasteOstéoblasteCellule stromaleCellule stromale
RANKLRANKLRANKLRANKL
mature OCmature OC pré OCpré OC
RANKRANK
mature OCmature OC
Ostéoprotégérine
25
Altérations quantitatives : négativation de la balance osseuse
(profondeur lacunes - épaisseur paquets) ↓ formation osseuse et ↑ résorption osseuse
Anomalies qualitatives et architecturales
Conséquences : ↓ masse osseuse et ↓ compétence biomécanique →
fragilisation osseuse (risque de fracture)
Mécanismes tissulaires et cellulaires
26
remodelage osseux physiologiqueremodelage osseux physiologique
vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la vieillissement osseux “physiologique” : diminution de la formation et amincissement progressif des travéesformation et amincissement progressif des travées
accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès accélération post-ménopausique de la perte osseuse : excès de résorption par augmentation du nombre de sites de de résorption par augmentation du nombre de sites de résorption activés et perforation de travées aminciesrésorption activés et perforation de travées amincies
27
ostéoclastesostéoclastes ostéoblastesostéoblastes
↑ RÉSORPTIONRÉSORPTIONHypogonadismeHypogonadismeHyperparathyroïdieHyperparathyroïdieImmobilisationImmobilisationInflammation…Inflammation…
↓↓ FORMATIONFORMATIONVieillissement OBsVieillissement OBs
CorticoïdesCorticoïdesDénutrition protidiqueDénutrition protidique
AmyotrophieAmyotrophieTabac…Tabac…
28
MÉNOPAUSE VIEILLISSEMENT
carence œstrogènes
Vieillissement cellulaire
↑ PTH
•carence calcique et vitaminique D
•altération fonction rénale avec l’âge
RÉSORPTION FORMATION
PERTE OSSEUSE
Grands mécanismes pathogéniques
29
Carence œstrogénique : conséquences cellulaires
Ostéoclastes : ↑ natalité ↑ activité ↓ apoptose
Ostéoblastes/ostéocytes : ↑ apoptose ↓ activité OBs matures Weitzmann et Pacifici,
JCI, Mai 2006
30
Carence œstrogénique : conséquences tissulaires
↑ fréquence d’activation des unités multicellulaires osseuses → ↑ remodelage osseux (augmentation de l’espace de remodelage)
↑ résorption ostéoclastique : ↑ volume érodé (↑ surface érodée liée au nombre d’OCs
& ↑ profondeur des lacunes liée à l’activité de chaque OC) sur toutes les enveloppes osseuses
↑ résorption trabéculaire → ↑ écartement des travées ↑ résorption endostéale et endocorticale → amincissement
et ↑ porosité des corticales
31
Carence œstrogénique et résorption osseuse
nn
Trabecular surfaceTrabecular surfaceEndocortical surfaceEndocortical surfaceIntracortical surfaceIntracortical surfaceCombined total surfaceCombined total surface
+ 48%+ 48%+106%+106%
+68%+68%+57%+57%
< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.05< 0.02< 0.02
PrePre
2424
0.460.460.340.340.410.410.440.44
PostPost
2727
0.700.700.680.680.690.690.690.69
Menopausal Menopausal statusstatus
% change% change pp
Parfitt et alParfitt et al
32
Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture trabéculaireanomalies de l’architecture trabéculaired’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984
33
Constitution des Constitution des anomalies de l’architecture corticaleanomalies de l’architecture corticaled’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984d’après Parfitt, Calcif Tissue Int 1984
37
Vieillissement : conséquences osseuses
Conséquences tissulaires, cellulaires, moléculaires
Globalement : amincissement des travées aggravation des conséquences de
l’hyperremodelage
38
Vieillissement : anomalies tissulaires
Dans l’os trabéculaire : ↓ épaisseur du mur ostéonique ↓ épaisseur des travées amincissement des travées favorise les perforations et transforme les plaques en piliers
participation à la détérioration de la micro architecture trabéculaire
Dans l’os cortical : ↑ résorption et remodelage endocorticaux et endostéaux en
relation avec l’hyperparathyroïdie secondaire chez les sujets âgés → amincissement et fragilisation des corticales.
Pilier Plaque
Pilier Plaque
41
↓ natalité et prolifération des ostéoblastes ↑ adipogenèse et ↓ myélopoièse ↓ ostéoclastogenèse ↑ apoptose des ostéocytes
Vieillissement : anomalies cellulaires
42
Ammann et al (Osteoporosis Int 1996) : perfusion d’IGF-1 pendant 6 sem chez la rate OVX ⇒ ↑ DMO trabéculaire et corticale ↑ résistance mécanique
Schurch et al (Ann Intern Med 1998) : relation déficit alimentaire protidique/ taux IGF-1 correction du déficit protidique chez sujets âgés +
Fx col récente ⇒ ↑ taux IGF-1 et ↑ DMO col à 1 an.
Perte osseuse et IGF-1
45
Périoste, épaisseur corticale et perte osseuse
Évaluation de la masse osseuse et de la structure osseuse au radius distal chez 108 femmes suivies 19 ans à partir de la ménopause
Constatations : ↓ DMO, mais ↑ surfaces endostée et périostée ↓ index de résistance, MOINDRE QUE NE LE
VOUDRAIT LA ↓ DE DMO
Ahlborg et al, NEJM, juil 2003
46
Cross-sectional Moment of Inertiamoment d’inertie transversal
CSMI = π/4 (r4externe - r4
interne)
Area (cm2) 2.77 2.77 2.77CSMI (cm4) 0.61 1.06 1.54Bending Strength 100% 149% 193%
This slide illustrates how the bending strength of bone measured as cross-sectional moment of inertia increases with endosteal resorption (expansion of the marrow space) and growth of the periosteal surface (outer layer) while maintaining overall bone area. Moment of Inertia expresses how the mass of an object is distributed in space; in particular, its distance from the neutral bending axis of the object tested.
48
Différents modèles animaux : rat ou souris sénescent manipulations génétiques : délétion ou
surexpression génique ovariectomie chez la rate, chien, singe, brebis
Limites : aucun modèle parfait aucun animal ne présente de réelle ménopause
Renseignements physiopathologiques et pharmacologiques.
Modèles animaux du vieillissement osseux
49
Méthodes d’étude expérimentale des modèles animaux Histomorphométrie Densitométrie, micro scanner Études biomécaniques osseuses Cultures cellulaires ex vivo :
cultures primaires Ob cultures de moelle ou d’Oc isolés
Études de biologie moléculaire : autoradiographies hybridation in situ extractions d’ARN → Northern, RT-PCR …
50
Aspects cliniques du vieillissement osseux
Évolution de la masse osseuse avec l'âge→ quantification de la perte osseuse (globale / annuelle)
Méthodes d’évaluation : histomorphométrie densitométrie marqueurs biochimiques du remodelage
Application à l'étude des médicaments : anti-ostéoclastiques (bisphosphonates , SERMs,
calcitonine, anti-RANKL…) anaboliques ([fluor], PTH…) « découplants » (ranélate de strontium).
53
FracturesFractures
fémorales fémorales
vertébralesvertébrales
radialesradiales
FemmesFemmes
17,5 17,5 (16,8 - 18,2)(16,8 - 18,2)
15,6 15,6 (14,8 - 16,3)(14,8 - 16,3)
16,0 16,0 (15,2 - 16,7)(15,2 - 16,7)
39,7 39,7 (38,7 - 40,6)(38,7 - 40,6)
HommesHommes
6,06,0 (5,6 - 6,5) (5,6 - 6,5)
5,0 5,0 (4,6 - 5,4)(4,6 - 5,4)
2,5 2,5 (2,2 - 3,1)(2,2 - 3,1)
13,1 13,1 (12,4 - 13,7)(12,4 - 13,7)
Risque de fracture au cours de la vie à partir de 50 ans % de survie (IC95%) avec fracture (Melton et coll, 1992).
Risque de fracture ostéoporotique
54
Fx non vert
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Antécédent de fracture vertébrale
Fx col fém
Toutes Fx
Rapport d’incidence standardisé
Risque de
van Staa et al, Osteoporosis Int 2002;13:624-629
Les fractures passées sont un facteur de risque majeur de fracture future
0 1 2 3 4
Antécedent de Fx non vertébrale
Rapport d’incidence standardisé
Fx vert
Fx col fém
Toutes Fx
Risque de
Key Message: Fracture at ANY site increases the risk of a subsequent fracture
Additional Informationvan Staa et al. conducted analysis of the GRPD database (UK epidemiological
database) and assessed risk of suffering a fracture based on history of previous fracture. Included data from 222,369 patients (119,317 women; 103,052 men)
The data shown here are for women aged 65-74 only. Additional data for other age groups is included in the backup slides or see paper. In general a similar pattern is seen. SIR’s tend to decrease with age which may be due to the increasing importance of other risk factors with age, which mean that the expected fracture rate of the population without a previous fracture increases to become closer to the observed fracture rate for this population.
The standardised Incidence Ratio (SIR) is a measure of observed fracture vs. expected fracture. If SIR = 1 this means no increased risk of suffering a subsequent fracture due to the previous fracture.
The above findings remain independent of age (back-up slide of all patients and all fractures aged over 20 years)
57
Densitométrie osseuse
Absorptiométrie biphotonique aux rayons X technique de référence mesure au rachis lombaire + hanche
Mesure quantitative de la « densité osseuse » : dosage du minéral osseux
Précision et reproductibilité satisfaisantes (à condition d’un contrôle qualité rigoureux et d’une formation)
Très faible irradiation Bonne corrélation au risque de fracture. Utilisée en recherche clinique et dans les modèles
expérimentaux.
60
“T score” et “Z score”
80802020 4040 6060
moyennemoyenne
- 2,5 DS
- 1 DS
+ 1 DS
♠
Z score = - 1
T score = - 2,6
61
Définition de l’ostéoporose
1994 : définition densitométrique (OMS) → distinction entre "ostéopénie", "ostéoporose" et "ostéoporose confirmée" :
état normalétat normalostéopénieostéopénieostéoporoseostéoporoseostéoporose confirméeostéoporose confirmée
T score > -1T score > -1-1 > T score > - 2,5-1 > T score > - 2,5 T score < - 2,5T score < - 2,5 T score < - 2,5 + fracture(s)T score < - 2,5 + fracture(s)
62
Tableau récapitulatif des indications de l’ostéodensitométrie en pratique clinique
Antécédent de fracture par fragilité osseuse Pathologie ostéopéniante (endocrinopathies) ou
traitement ostéopéniant (corticoïdes, estrogéno- ou androgénoprivation)
Chez la femme ménopausée en présence de facteurs de risque : antécédent de fracture du col chez parent au 1er degré indice de masse corporelle < 19 kg/m2
ménopause avant 40 ans quelque soit la cause antécédent de corticothérapie prolongée
Arrêt d’un traitement anti-ostéoporotique Suivi d’une ostéoporose non traitée.
63
Site de mesureSite de mesure
LombaireLombaire
Fémoral proxFémoral prox
Radial proxRadial prox
Radial distRadial dist
FractureFracture
Avant brasAvant bras
1,5 1,5 (1,3 -1,8)(1,3 -1,8)
1,4 1,4 (1,4 - 1,6)(1,4 - 1,6)
1,8 1,8 (1,5 - 2,1)(1,5 - 2,1)
1,7 1,7 (1,4 - 2,0)(1,4 - 2,0)
HancheHanche
1,6 1,6 (1,2 - 2,2)(1,2 - 2,2)
2,6 2,6 (2,0 - 3,5)(2,0 - 3,5)
2,1 2,1 (1,6 - 2,7)(1,6 - 2,7)
1,8 1,8 (1,4 - 2,2)(1,4 - 2,2)
RachisRachis
2,3 2,3 (1,9 - 2,8)(1,9 - 2,8)
1,8 1,8 (1,1 - 2,7)(1,1 - 2,7)
2,2 2,2 (1,7 - 2,6)(1,7 - 2,6)
1,7 1,7 (1,4 - 2,1)(1,4 - 2,1)
ToutesToutes
1,5 1,5 (1,4 - 1,7)(1,4 - 1,7)
1,6 1,6 (1,4 - 1,8(1,4 - 1,8))
1,5 1,5 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)
1,4 1,4 (1,3 - 1,6)(1,3 - 1,6)
Risque Relatif Risque Relatif (IC 95%) (IC 95%) pour - 1 DS de DMO pour - 1 DS de DMO Méta-analyse, Méta-analyse, Marshall et coll. 1996Marshall et coll. 1996
DMO et risque de fracture
64
Marqueurs biochimiques du remodelage osseux
Formation osseuse : phosphatases alcalcines
totales phosphatase alcaline
osseuse ostéocalcine peptides d'extension du
collagène de type I : PICP, PINP
autres protéines non collagéniques
Résorption osseuse : hydroxyprolinurie phosphatase acide
résistante au tartrate pyridinolinurie et
deoxypyridinolinurie libre N- et C-télopeptides
65
Carence œstrogénique et augmentation du remodelage osseux (Stepan et al) → cinétique des marqueurs
Corrélation négative DMO/remodelage de plus en plus forte avec ↑ âge (Garnero et al)
Stepan et al, Bone 1987Stepan et al, Bone 1987
Marqueurs biochimiques et Marqueurs biochimiques et physiopathologie de l’ostéoporose post-physiopathologie de l’ostéoporose post-ménopausiqueménopausique
66
Évaluation clinique du risque de fracture Ostéodensitométrie :
indications définies par la HAS nécessaire car les preuves du bénéfice anti-fracturaire des
médicaments de l’ostéoporose ont été établies dans des populations définies par des critères densitométriques.
Facteurs de risque indépendants de la densité minérale osseuse : DMO n’est pas à elle seule un facteur assez sensible du risque de fracture
FRAX et autres outils Aboutit à la discussion de l’indication d’un
traitement.
67
Facteurs de risque de fracture à prendre en compte pour la décision thérapeutique
âge,T score du rachis lombaire et/ou de l’extrémité supérieure du fémur,antécédent personnel de fracture,corticothérapie ancienne ou actuelle,antécédent de fracture de l’extrémité supérieure du fémur chez les parents du 1er degré,diminution de l’acuité visuelle,insuffisance de masse corporelle,troubles neuro-musculaires ou orthopédiques,tabagisme.
71
T-score (SD)
10 Year Fracture
Probability (%)
-3-2-1010
10
20
50
60
70
80
Age (yrs)
Kanis et al, 2002
L’âge et la DMO sont des facteurs de risque indépendants des fractures du col fémoral
~2%
~12%
72
Ce que l’on ne sait pas (mal) faire…
Évaluer la microarchitecture osseuse : définition de l’ostéoporose méthodes invasives : histomorphométrie méthodes non invasives : recherche… (ultrasons, TDM,
IRM) Évaluer la qualité de la matrice osseuse :
matrice protéique : marqueurs (isomères CTX) minéralisation
Évaluer la résistance mécanique important dans le développement préclinique pas de méthode d’évaluation clinique importance de la géométrie des pièces osseuses
73
Du diagnostic à la prise en charge…
Quel traitement : pour qui et quand ? Dans tous les cas : conseils d’éviction des
facteurs de risque et de mesures hygiéno-diététiques
Non spécifiques et bien connues, mais pas toujours appliquées… adaptées à chaque patient
Apports suffisants en calcium et en vitamine D Éviction du tabac, de l’alcool Maintien d’une activité physique simple en charge Prévention des chutes chez les sujets âgés
Discussion individuelle d’un traitement à visée de prévention des fractures.
74
Anti-ostéoclastiquesAnti-ostéoclastiquesestradiol, SERMs, estradiol, SERMs, bisphosphonates, bisphosphonates, calcium/Dcalcium/D
Anaboliques osseuxAnaboliques osseux (fluor) (fluor) teriparatideteriparatide
Les médicaments en fonction de leur mécanisme d’action
Découplants « positifs »Découplants « positifs »ranélate de strontiumranélate de strontium
75
État des lieux des traitements actuels : niveau de preuve d’efficacité
Efficacité fractures
vertébrales
Efficacité fractures
périphériques
Efficacité fractures de
hanchecalcium + vitamine D
ND(-?) +/- +
THS + + +raloxifene + - -alendronate, risédronate
+ + +
ibandronate + - -acide zolédronique
+ + +
tériparatide + + -PTH 1-84 + - -ranélate de strontium
+ + +
Références Généralités :Traité EMC Akos, Ostéoporose, T Funck-Brentano, P Orcel
Traitements de l’ostéoporose en gériatrie :Review of osteoporosis pharmacotherapy for geriatric
patients. Gates BJ, Sonnett TE, Duvall CA, Dobbins EK. Am J Geriatr Pharmacother. 2009 Dec