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Aprés transplantation
Syndrome néphrotique
corticodépendant
Arthrite juvénile idiopathique
Maladie de Crohn
Mucoviscidose
Sarcoïdose
Maladies de système
Maladies chroniques
et corticothérapie
Introduction
Effets propres de la maladie
Sous nutrition
Cortisone Inflammation
- ACJ
- Maladies inflammatoires digestives
Lésion primitive d’organe (IRC)
Effets des traitements
Origine multifactorielle du retard de croissance
Anomalies de l’axe GH-IGF1
Anomalies de la sécrétion des Gonadotrophines
Lésions directes du cartilage de croissance
Conséquences de la Corticothérapie
Axe GH /IGF1
Hyposécrétion de GH
Résistance à la GH
Cartilage de croissance : chondrocytes
Via GH/IGF1
Effet direct sur le chondrocyte
2 niveaux d’action
Conséquences de la Corticothérapie
Transplant
12.8 years, PH3 G3
Clock time Clock time
Transplant
17.1 years, PH3 G3
Schaefer F, J Pediatr, 1991
Conséquences de la Corticothérapie
Effets des corticoïdes sur la sécrétion de GH
Glucocorticoïdes et Os
Dexaméthasone : inhibition de la prolifération
chondrocytaire
Diminution de l’expression des GH-R dans les
chondrocytes en culture
Diminution de la production paracrine d’IGF1
Retard de minéralisation osseuse
Glucocorticoïdes et Os
Contrôle
Contrôle
1 semaine après
arrêt
dexaméthasone
16 semaines après
arrêt
dexaméthasone
Croissance staturale
Données cliniques :
modèle de l’arthrite chronique juvénile
Conséquences de la Corticothérapie
Patients With Long Standing JIA
Adult Height
► 246 adult patients were studied
Mean patients, age 35.4 yr
Average disease duration 28.3 yr
@ 50 % have an active disease (clinically + biologically)
Diagnostic frequency
▪ Systemic onset 21.2 %
▪ Oligoarticular 28.5 %
▪ Polyarticular 31.8 %
▪ Other 18.4 %
@ 60 % received glucosteroids and 25% even still taking oral
steroids
Packham et Hall, Rheumatology 2002
Short Stature in Adult Patients JIA
Height (cm)
Weight (kg)
Packham et Hall, Rheumatology 2002
170.8 ± 13.2 175 ± 6.5
Male
P C
162 ± 3.5
Female
P C
158.2 ± 9.6
67.6 ± 15.9 64 ± 9 57 ± 9 58.5 ± 14.6
► 24 patients souffrant de formes systémiques d’AJI*
• 80 % taille adulte <taille cible
• 40 % taille adulte <-2DS
*Simon et al J of Rheumatol, 2002
*Zak et al :Hormone Research 1999
► 65 patients souffrant d’AJI* : 11% taille adulte <-2DS
• Type de la maladie : polyarticulaire or systémique
• Corticothérapie
• Sévérité de la maladie
Conséquences de la Corticothérapie
Final Height Expressed as Standard Deviation Scores (z-scores)
in 65 Adults With a History of JCA
Zak et al, Horm Res 1999; 52:80-85
Pauciarticular Polyarticular Systemic
-4
-3
-2
-1
0
1
1 5 10
Heig
ht S
DS
At diagnosis
Patients on
cortisone (%)
Prednisone
Dosages (mg/kg)
40 % 100 % 100 % 92 % 79%
1
0
100
0
2.4 yrs
Age (years)
D height
+ 0.4
– 2.4
± 1.8
Target height
–0.3 ± 0.9
D height
- 2.1 ± 1.6
End of
steroid
therapy
Adult
Final height
Systemic Forms of Juvenile Idiopathic Arthritis Growth and Final Height
-4
-3
-2
-1
0
1
0 5 10
Heig
ht
SD
S
3.4 ± 2.4
4 ± 3.2
(-2.4)
Duration of steroid therapy N.S.
Systemic forms of juvenile chronic arthritis Growth and final height
Non catch up = 5.2 yrs
(-2.9)
Age (years) Final height
Target
Height
D = -1.4
D =-2.94
(-3.6)
Catch up = 7.0 yrs
Catch up vs non catch up
End of
steroid
therapy
D height – 2.7 SDS
(-1.5)
1
0
– 1
– 2
– 3
– 4
– 5
– 6
– 6 – 5 – 4 – 3 – 2 – 1 0
Height (SDS/CA) at the end of steroid therapy
r 2 : 0,76 p < 0,0001
2
Correlation Between Final Height and Height at the end of Steroid Therapy
Variables Beta p
Cumulative dose of glucocorticoids 0.020 0.905
Growth-spurt phase
(T2 female and T3 male) 0.428 0.003
ESR 0.212 0.273
CRP -0.169 0.377
IL-6 > 1 pg/ml -0.375 0.025
IGF-I (above normal) -0.048 0.722
Multiple linear regression analysis to evaluate growth velocity predictors
Associations between Z-score of the growth velocity and
(A) ESR, (B) CRP, and (C) interleukin 6 by Spearman test
Inflammation and Growth
Disease activity and growth velocity
79 JIA patients :
- 67 % females,
- 75 % polyarticular or systemic forms of JIA
25 % of these patients had low growth velocity (<-2SD/CA)
Souza, et al:J of Rheumatol,2008
► l’os
► la masse maigre
► la masse grasse
Composition corporelle
Conséquences de la Corticothérapie
Enfants = activité ostéoblastique > activité ostéoclastique
Formation > résorption
Diminution +++
de l’activité ostéoblastique
+
augmentation de l’activité
ostéoclastique
Perte osseuse à bas remodelage osseux
Perte osseuse
«cortisonique»
Glucocorticoïdes et os
Mécanismes physiopathologiques impliqués dans la perte osseuse
Effet direct de la corticothérapie sur l’os
Retard pubertaire
Apports caloriques
spontanés
(calciques)
Mécanismes physiopathologiques impliqués dans la perte osseuse
Diminution
de la
réabsorption
tubulaire
du Ca
formation
osseuse
Diminution force musculaire
Diminution de la masse maigre
Sécrétion de
stéroïdes sexuels
+
Résorption osseuse
+
Hyperparathyroïdie secondaire
(hypersensibilité à la PTH?)
Diminution
de l’absorption
intestinale du calcium
Tendance hypocalcémique
Ostéoblastogénèse
de l’apoptose
synthèse locale
facteurs de
croissance
Inflammation chronique (cytokines)
Réduction de l’activité physique
Glucocorticoïdes et os
Risque de fracture accru : - 4 cures ou + de corticoïdes oraux - risque de fractures de l’humérus x 2 - 30mg ou +/jour de prednisolone Difficile de séparer ce qui revient à la
corticothérapie et à la maladie primitive
Chez l’enfant
Van Staa J Bone Miner Res 2003
Glucocorticoïdes et os
Densité minérale osseuse lombaire chez des adultes ayant présenté
une arthrite chronique juvénile
Zak et al Arthritis Rheumatisum, 1999
Glucocorticoïdes et Os
Glucocorticoïdes et Os
Densité minérale osseuse au niveau de la hanche chez des adultes
ayant présenté une arthrite chronique juvénile
Zak et al Arthritis Rheumatisum, 1999
Glucocorticoïdes et os Conséquences de la Corticothérapie
Observed
(%)
Expected
(%)
Observed
(%)
Expected
(%)
Hip (n = 57) Spine (n = 65)
Osteoporosis
(T-score below - 2.5)
Osteopenia
(T-score between - 2.5 and -1)
Normal
(T-score > -1)
4 (7.0)
26 (45.6)
27 (47.4)
0.3 (0.6)
8.6 ( 15.1)
48.1 (84.3)
5 (7.7)
23 (35.4)
37 (56.9)
0.4 (0.6)
9.8 ( 15.1)
54.8 (84.3)
Zak et al Arthritis Rheumatisum, 1999
CA
Duration GC Therapy
BMI (SD/CA)
LM (% BW)
FM (%BW)
BMD (SDS)
12.5 yr
8.2 yr
+ 1.8
69 %
29 %
-3.4
Pilot Study
Changes in Body Composition in JIA Patients Receiving GC Therapy
Prepubertal Normal
Values
LM = 79.6 ± 2.3 %
FM = 18.1 ± 0.8 %
5.3 yr
12 - 15 months
+ 1.2
73.4 %
21.9 %
-2.3
4.5 yr
12 - 15 months
0.39
74.7 %
20.2 %
-2.3
Prevention Study
Group B Group A
I. Les glucocorticoides ont des effets antagonistes à ceux
de l’insuline
→ diminuent l’utilisation périphérique du glucose (muscle et tissu
adipeux)
→ augmentent la production hépatique de glucose
II. Administration chronique de glucocorticoïdes
Insulino-résistance
1 - Hyper insulinémie à jeun /glycémie normale + HGPO
2 - Intolérance au glucose
3 - Diabète (HGPO, élévation de la glycémie à jeun)
Glucorticoïdes et Métabolisme Glucidique
Corticothérapie et Tolérance Glucidique
Contrôles
n = 8
Prednisone0.8
mg/kg/7j
n = 8
Glycémie : - A jeun
- Post-prandial
4.3 ± 0.2
6.3 ± 0.1
5.9 ± 0.2*
7.8 ± 0.3
Insuline : - A jeun
- Post-prandial
34 ± 4
226 ± 44
91 ± 7
667 ± 72*
Peptide C : - A jeun
- Post-prandial
0.28 ± 0.04
1.58 ± 0.12
0.79 ± 0.07*
3.41 ± 0.30*
Corps cétoniques :
- A jeun
- Post-prandial
2.04 ± 0.69
0.07 ± 0.01
0.46 ± 0.05**
0.11 ± 0.02
Acides gras libres :
- A jeun
- Post-prandial
1.27 ± 0.17
0.16 ± 0.01
0.89 ± 0.08**
0.19 ± 0.03
*p<0.001 - **p< 0.01
Diabetes 1991
• Croissance
• Composition corporelle/ Métabolisme énergétique
• Pronostic à long terme de la maladie
• Diagnostic et prise en charge thérapeutique à l’âge
pédiatrique
• Suivi à long terme
• Collaboration active avec les médecins en charge
de la maladie primitive
Conclusion
Effets multiples et potentiellement sévères
Conséquences de la Corticothérapie
► Limiter les doses de CTC nécessaires au bon contrôle de la
maladie
► Dépister les trouble de la régulation glycémique avant et
pendant la CTC thérapie
► Améliorer la croissance et la composition corporelle par
• Apports caloriques, calciques et vitaminique D
• Traitement du retard pubertaire
• Mobilisation physique
• Biphosphonates?
• Traitement par GH?
Conclusion
Conséquences de la Corticothérapie
Prise en charge «multifocale»
-3
-2
-1
0
1
2 Inclusion 2 yr 4 yr 1 yr 3 yr
-2.3
-2.6
1.3
-2.0 -2.1
-1.1 -0.8
0.8 1.4 1.8
GH Control
4-yr GH* Treatment vs Control G
row
th V
elo
city S
DS
0 to 4 yrs = + 1 SDS
0 to 4 yrs = - 0.7 SDS
Bechtold J.Pediat.et al, 2003
GH treatment in JIA Children
*0.33 mg/k/w
47 µ/k/d
Adult height in GH-treated JIA Patients
Bechtold et al, JCEM 2007
-3
0
-6
Control group Treatment group
Baseline
Onset
of puberty
Final
height
Target height
Baseline
Onset
of puberty Final
height
Target height
-4
-3
-2
-1
0
1
Heig
ht
SD
S
Diagnosis
Adult height
Less active
disease Puberty
3
Active phase
of the disease
2
Before onset
of the disease
1
Adulthood
4
Prednisone
Dosages (mg/kg)
1
0
GH therapy
GH Treatment in JIA Patients
Prevention Study Changes in GV and HSDS During the 3 yr Study
-4.6
-5
-4
-3
-2
-1
0
1 Group A GH+ Growth
Velocity
SDS/CA
Group B GH-
-3.8
-2.9
-1.1*
0.22
T0
-1.1
Yr 1
-0.9
Yr 2
-0.8
-3
-2
-1
0
1 Height
SDS/CA
-1.0
-1.7
-2.1
-0.9
0.18
-2.1
Yr 3
*p = 0.03
comparisons between
the 2 groups
-0.3*
*p = 0.01
*p = 0.008
-3.4
∆HSDS : A : 0.27* B : -1.35
#p<0.01
Simon et al, JCEM 2007
Early onset of rhGH treatment Late onset of rhGH treatment
B2
JIA
CA : 5yrs
GH
CA : 6yrs
JIA
CA: 3yrs
GH
CA : 11yrs , B2
Pred: 11mg AD
I
6
I
12
Cell
s/D
ish
(x1
02)
400 -
350 -
300 -
250 -
200 -
50 -
0 -
150 -
100 -
Control
I
2
I
4
I
8
I
10
I
14
I
0 Times (days)
400 -
350 -
300 -
250 -
200 -
50 -
0 -
150 -
100 -
JUX et al. Endrocrinology, 1998
I
0
I
6
I
12
I
2
I
4
I
8
I
10
I
14
Cell
s/D
ish
(x1
02)
Interaction of IGF-1 Dexamethasone
Cell Growth Curves
Control
IGF-1 (60 mg/mL)*
DEX (102 M)* DEX (102 M)*
Interaction of GH Dexamethasone
Cell Growth Curves
GH (40ng/ml)*
*p <0.001 vs control
GH + DEX**
**p <0.01 vs DEX and GH
IGF-1 + DEX***
*** p <0.001 vs control, DEX and IGF-1 alone
Glucocorticoïdes et Os
*P<0.005 vs all. treatment groups Endocrinology 1998
0
1
2
3
4
5
Control 4 8 12 24 Time (hours)
GH
re
ce
pto
r m
RN
A
*
Régulation de l’expression des GHRmRNA dans les chondrocytes
en culture exposés à la dexaméthasone
Glucocorticoïdes et Os
Effet de la GH et de la dexaméthasone sur la production
d’IGF1 par les chondrocytes en culture
0
50
100
150
200
24 h 48 h
**
*
** ***
*P < 0.05 vs control, ** P < 0.001 vs control, *** P < 0.05 vs Dexa and P < 0.001 vs GH alone
% o
f s
olv
en
t c
on
tro
l
Glucocorticoïdes et Os
Control
GH (40 ng/ml)
GH (40 ng/ml)
Control
DEXA (107 M) GH + DEXA