Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Maladies mitochondriales
de l’adulte
Benoît Funalot
Département de Génétique, GH Henri Mondor
Centre de référence CARAMMEL
Meetochondrie 2015
Guidel
Maladies causées par une mutation de l’ADN
mitochondrial
Mutation ponctuelle
Délétion unique
Maladies causées par des mutations de l’ADN
nucléaire
Anomalies de la maintenance d’ADNmt
Anomalies de la dynamique mitochondriale
Maladies mitochondriales
Déficit enzymatique de la chaîne respiratoire
Déficit d’un complexe isolé
Déficit combiné de plusieurs complexes
Primaire
Secondaire
Parfois absence de déficit objectivable par
l’analyse enzymatique (notamment chez l’adulte)
Maladies mitochondriales
Symptômes évocateurs
Baisse d’acuité visuelle bilatérale subaiguë
Association diabète sucré-surdité
Myopathie mitochondriale (ophtalmoplégie externe
progressive et déficit musculaire des ceintures)
Association de symptômes neurologiques/métaboliques
évocateurs: MELAS, MERRF, SANDO,…
Examens paracliniques: biopsie de muscle +++,
imagerie
Diagnostic des maladies
mitochondriales de l’adulte
Atteinte multi-organes «illégitime»
PancreasDiabetes mellitusExocrinopathy
Bone marrowSideroblastic anemiaNeutropeniaThrombopenia
IntestineDiarrhea
Vomiting
Growth failure
Peripheral nervesAtaxiaSensory-motor deficits
KidneyProximal tubulopathy Glomerulosclerosis
MuscleMyopathy
Myoglobinuria
myalgias
intolérance à l'effort
HeartCardiomyopathyConduction blocks
Endocrine systemGH deficiencyHypoparathyroidism
CNSRegressionEpilepsyAtaxiaStroke-like episodesMigraine
EarNeurosensory deafness
LiverHepatomegalyLFT abnormalitiesHepatic failure
Eye PtosisOphthalmoplegiaCataractDegenerative retinopathyOptic atrophy
Atteinte musculaire des maladies mitochondriales:
les ophtalmoplégies externes progressives
(PEO)
Clinique:
Atteinte de la musculature extrinsèque de l’oeil
ophtalmoplégie/parésie + ptosis
Atteinte de la musculature squelettique (racines des
membres) souvent associée à une fatigabilité et une
intolérance à l’effort
Paraclinique
Biopsie musculaire
Imagerie: IRM +++
Tr. de Gomori NADH
Mutations ponctuelles et
délétions de l’ADNmt
Quelques vignettes cliniques
et thérapeutiques
La mutation "MELAS" m.3243A>G
Toujours hétéroplasmique
En fonction du taux d’hétéroplasmie et des
tissus atteints: Syndrome MELAS (Mitochondrial Encephalomyopathy,
Lactic Acidosis and Stroke-like episodes)
Myopathie mitochondriale
Syndrome diabète-surdité (+/- dystrophie rétinienne)
tRNALeu
3'
5'
G C
T A
T A
A T
A T
G C
A TTGT
C A
C
GT
T T AA
CT TG A C G
C T G C
AG
CC
G T AA
C
G
A
C
T
TA
A
A
C
A
T C T C C
A G A G G
T A
A T
A T
A T
3243A>G
3271T>C
A
Stroke-like episodes
céphalées, vomissements
pseudo- accidents vasculaires cérébraux
responsables de déficits focaux (moteurs, visuels), coma
crises d'épilepsie focales ou généralisées
Physiopathologie des épisodes
stroke-like
– Cytopathie mitochondriale
• Déficits CR (CI, CIV…), métabolisme anaérobie, diminution
pot. mb, baisse marquée de la production d’ATP…
œdème cytotoxique
– Angiopathie mitochondriale
• Accumulation anormale de mitochondries dans
l’endothelium et les cell. musculaires lisses de la paroi
vasculaire, avec hyperactivité Cox et consommation de NO
œdème vasogénique
– Hyperexcitabilité neuronale
• Demande énergétique forte (vs défaut de phosphorylation
oxydative)
La mutation "MELAS" m.3243A>G
Extrême variabilité phénotypique+++
Ex: Homme de 57 ans
Un frère atteint de MELAS (décédé des complications de l’atteinte cérébrale)
Lui-même: syndrome diabète-surdité, isolé jusqu’à l’âge de 55 ans
Apparition de déficits neurologiques et d’un aspect IRM typique de MELAS
Récidive + dégradation rénale au cours des 2 années suivantes
Vigilance armée
Surveillance ciblée
PancreasDiabetes mellitusExocrinopathy
Bone marrowSideroblastic anemiaNeutropeniaThrombopenia
IntestineDiarrhea
Vomiting
Growth failure
Peripheral nervesAtaxiaSensory-motor deficits
KidneyProximal tubulopathy Glomerulosclerosis
MuscleMyopathy
Myoglobinuria
myalgias
intolérance à l'effort
HeartCardiomyopathyConduction blocks
Endocrine systemGH deficiencyHypoparathyroidism
CNSRegressionEpilepsyAtaxiaStroke-like episodesMigraine
EarNeurosensory deafness
LiverHepatomegalyLFT abnormalitiesHepatic failure
Eye PtosisOphthalmoplegiaCataractDegenerative retinopathyOptic atrophy
Apport de l’IRM:
l’exemple des dysfonctions du complexe I
Homme de 27 ans, LHON
avec complic. neurol.
mutation m.14484A>G
MTND6, p.Met64Val
Homme de 50 ans, syndr.
parkinsonien atypique
mutation m.10191T>C
MTND5, p.Ser45Pro
Enfant de 4 mois,
syndrome de Leigh
mutation m.10191T>C
MTND5, p.Ser45Pro
Thérapeutiques proposées
• L-Arginine, MELAS et autres maladies
mitochondriales
• Coenzyme Q10 et molécules dérivées
• Entraînement/réentraînement à l’exercice
physique
L-Arginine et MELAS
• Effet vasodilatateur
• L-arginine: substrat de la NO synthase
Arginine Citrulline + NO
• Autres effets cellulaires
• Diminution du stress oxydatif, de la recapture de
glutamate, stimulation du cycle de Krebs…
L-Arginine et MELAS:
le 1er essai clinique japonais
• Administration IV de L-Arginine chez 24 patients• Tous porteurs de mutation 3243A>G
• Age: 8-30 ans (âge moyen: 19 ans)
• Etude portant sur un total de 34 épisodes « stroke-like »
• Perfusion administrée dans les 3 heures suivant
l’apparition des signes neurologiques
• Comparaison en simple aveugle:
– L-Arginine, 500 mg/kg (22 épisodes) vs placebo
• Effet bénéfique sur tous les signes cliniques (nausées/vom.,
signes visuels, déficits neurologiques..) chez 85-100% des
patients en moins de 24 heures
L-Arginine orale
• Chez 6 patients, en ouvert
– 150-300 mg/kg/jour (4-24 g/jour), pendant 24 mois
– En France, Arginine Veyron® (solution buvable) sur
prescription médicale (mais pas d’AMM pour les MM).
Koga et al, 2007
L-Arginine:
Questions non résolues
• Mode d’action de la molécule?
– Modèles cellulaires (mutations mtDNA)
• Effet bénéfique sur d’autres manifestations
(musculaires) de la mutation m.3243A>G
• Effet sur d’autres maladies mitochondriales
– Primitives (mutations/délétions mtDNA)
– Secondaires?
Coenzyme Q10 et dérivés
• Coenzyme Q10:
– Molécule lipophile, diffusible
– Membrane interne de la mitochondrie
• Transfert des électrons des complexes I et II au complexe III
Succinate
O2
ADPATP
Pi
Q
NADH+H+
H+
Complexe I C.II C.III C.IV C.V
Matric
e
Membrane externe
H2O
Q
EIM
Membrane
interne
H+ H+ H+
NAD+
Fumarate
e-
c
Cytosol
Q10
Coenzyme Q10 et dérivés (2)
• Autres effets du Coenzyme Q10:
– Anti-oxydant
– Protection contre la mort cellulaire
• Dérivés à chaine courte du coenzyme Q10
– Idébénone (Mnésis®, Raxone®), Mito-Q
– Dérivés hydrophiles pas d’intégration dans la
membrane mitochondriale interne (mais bonne
biodisponibilité)
– Effet anti-oxydant et sur la mort cellulaire
Indications du CoQ10
• Déficits primitifs et secondaires en CoQ10
– Déficits primitifs: rares, formes infantiles, neurologiques
(Leigh, ataxie,…)
– « Formes myopathiques » (AR) de déficit en CoQ10
• Mutations du gène ETFDH (Gempel et al, Brain 2007)
• Alléliques de/identiques à l’acidurie glutarique de type II, sous-
type III (déficits multiples en Acyl-CoA déshydrogénases)
• Effet bénéfique de la supplémentation en CoQ10
• Posologie: 5-10 mg/kg/jour
Indications du CoQ10 (2)
• Déficits secondaires en CoQ10
– Mis en évidence dans une fraction des myopathies
mitochondriales (Sacconi et al, 2010)
• Mutations identifiées (pt/del mtDNA)
• 28/76: déficit en CoQ10
– Effet bénéfique de la supplémentation en
CoQ10 chez les patients avec déficit
(7/8 vs 1/15 chez les patients non déficitaires)
– posologie: 300 mg/jour
Dérivés à chaine courte du CoQ10
• Idébénone (Mnésis®, Raxone®)
• 10-20 mg/kg/jour
– Biodisponibilité correcte, assez mauvais
passage de la BHE
– Indications:
• Neuropathie optique héréditaire de Leber (900 mg/j)
• Cardiomyopathie d’origine mitochondriale (primitive
ou secondaire): Friedreich, autre (m.3243A>G)?
Exercice aérobie et myopathies
mitochondriales
• Essai randomisé contrôlé (Cejudo et al, 2005)
– 10 sujets traités et
– Durée: 12 semaines
– Exercice des MI sur bicyclette ergométrique à 70% de
la VO2max, soulèvement de poids (50% de la capacité
maximale aux MS
– Effet bénéfique sur
• force musculaire (+30-50%)
• endurance (+60%)
• VO2max (+30%)
Exercice aérobie et myopathies
mitochondriales (2)
• myopathies mitochondriales avec mutations
prouvées (Jeppesen et al, 2006)• Durée: 12 semaines, exercice idem
• 6 délétions, 14 mutations ponctuelles
(13 patients m.3243A>G)
• Effet bénéfique sur force musculaire, endurance et VO2max
(+30%)
• Exercice prolongé (12 mois)
(Jeppesen et al, 2009):• Bénéfice préservé, pas d’effet indésirable
Anomalies de la maintenance de
l’ADN mitochondrial
Maintenance de l’ADNmt
CI
CII
CIII CIV CV
mtDNA
Réplication
Réparation Synthèse des dNTP
Déplétions de l’ADNmt
Formes graves et précoces le plus souvent
Délétions multiples de l’ADNmt
Anomalies "répétitives" de
synthèse/réparation de l’ADNmt
Trouvées avant tout dans le muscle
Principales anomalies de la
maintenance de l’ADNmt
Présence de délétions de l’ADNmt sur biopsies
musculaires « normales »
À partir de l’âge de 40 ans
Augmentant avec l’âge
Très abondantes après 60 ans
Lien avec le déclin de la fonction musculaire lié
à l’âge?
Diagnostic difficile après 40 ans !
Pathologies associées aux désordres
de la maintenance de l’ADNmt
1- Les débuts...
OEP et mutations de POLG
Transmission autosomique dominante
Mutation: c.2864A→G - Y955C
OEP et mutations de POLG
ET autosomique récessive
Mutations:
c.1399G>A - p.A467T
c.911T>G - p.L304R
Mutations:
c.1399G>A - p.A467T
c.8G>C - p.R3P
dNTP
dNTPdNTP
dNTP
dNTP
Twinkle
POLG1
mtSSB
POLG2
OEP par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
2- La suite
POLG: AD + AR
dNTP
dNTPdNTP
dNTP
dNTP
Twinkle
POLG1
mtSSB
POLG2
OEP par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
2- La suite
POLG: AD + AR
POLG2: AD
dNTP
dNTPdNTP
dNTP
dNTP
Twinkle
POLG1
mtSSB
POLG2
PEO par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
2- La suite
POLG: AD + AR
POLG2: AD
TWINKLE: AD
OEP par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
2- La suite
POLG: AD + AR
POLG2: AD
TWINKLE: AD
ANT1: AD (Adenosine Nucleotide Translocator 1)
OEP par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
2- La suite
POLG: AD + AR
POLG2: AD
TWINKLE: AD
ANT1: AD
P53R2 (RRM2B): AD
R1R1
p53R2p53R2
NDP dNDP
OEP par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
2- La suite
POLG: AD + AR
POLG2: AD
TWINKLE: AD
ANT1: AD
P53R2 (RRM2B): AD
DNA2: AD (hélicase réplication +/- réparation de l’ADNmt)
3- Formes “compliquées” avec mutations de POLG
Filosto et al., Archives of Neurology 2003
PEO + retard mental, neuropathie périphérique, surdité,
troubles de la motilité intestinale, hypogonadisme...
Atteinte “multi-systémique”
OEP par désordre de la maintenance
de l’ADNmt
Ataxies autosomiques récessives
par mutations de POLG
neuropathie sensitive ET ataxiante
Van Goethem et al., Neuromuscular disorders 2003
SANDO: Sensory ataxic neuropathy, dysarthria and ophthalmoplegia
ataxie proprioceptive ET cérébelleuse
Hakonen et al., American Journal of Human Genetics 2005
Winterthun et al., Neurology 2005
MIRAS: Mitochondrial recessive ataxia syndrome
Mutations p.W748S et p.A467T +++
épilepsie
Van Goethem et al., Neurology 2003
SCAE: Spinocerebellar ataxia with epilepsy (“MSCAE”)
syndrome parkinsonien, ménopause précoce
Luoma et al., Lancet 2004
MELAS (stroke-like episodes)
Deschauer et al., Neurology 2007
Ataxies autosomiques récessives
par mutations de POLG (2)
Formes à début trompeur
ataxie SANS OEP (pendant une durée prolongée)
Van Goethem et al., Neurology 2004
neuropathie de type CMT2
Harrower et al., Archives of Neurology 2008
épilepsie (céphalées migraineuses)
Van Goethem et al., Neurology 2004; Engelsen et al., Brain 2008
Ataxies autosomiques récessives
par mutations de POLG (3)
Ataxies autosomiques récessives
par mutations de POLG
Données paracliniques
IRM cérébrale
hypersignaux thalamiques
Ataxies autosomiques récessives
par mutations de POLG
Données paracliniques
IRM cérébrale
HS des noyaux dentelés
Spectroscopie: pic de lactate
Ataxies autosomiques récessives
par mutations de POLG
Données paracliniques
ENMG: neuropathie périphérique
Formes axonales sensitives ++
Ganglionopathie: très évocateur
Souvent neuropathie sensitive longueur-dépendante
26 patients sélectionnés en function des mutations
(Tzoulis et al., Brain 2006)
A467T / A467T
A467T / W748S
W748S / W748S, + 1: W748S / -
continuum clinique ++
âge de début: 2-55 ans
13/26: début par épilepsie, 22/26 épileptiques (crises partielles),
20 status epilepticus
défaillance hépatique, induite par la prise de VPA (Dépakine)
lésions occipitales à l’IRM chez 14 patients
Association à ataxie et neuropathie (3/26: neuropathie clinique)
PEO absente chez 13/26, apparue entre 25 et 65 ans
Formes frontières avec l’enfant
Un cas particulier d’anomalie
de la maintenance de l’ADNmt
le syndrome MNGIE
Mitochondrial Neuro-Gastro-Intestinal Encephalomyopathy
Transmission autosomique récessive
Mutations du gène TYMP:
Thymidine phosphorylase cytosolique
MNGIE: signes cliniques
TOUS les patients présentent TOUS les critères
diagnostiques:
Signes digestifs (dysmotilité sévère)
Signes neurologiques:
ophtalmoparésie-ptosis
neuropathie périphérique
Imagerie: leuco-encéphalopathie diffuse
Signes de dysfonctionnement mitochondrial
(biopsie/biologie)
MNGIE: signes cliniques
Mais…
Âge de début variable
Moyenne=18 ans (5mois-43 ans)
Intensité variable des différents signes cliniques
Sévérité (initiale ou secondaire) des signes gastro-intestinaux
Dénutrition le plus souvent sévère
Cachexie et mort prématurée
Moyenne=38 ans (27-56 ans)
MNGIE: signes cliniques
Gastro-entérologiques Borborygmes (96%)
Douleurs abdominales (94%)
Diarrhée (93%)
Satiété précoce (93%)
Nausées-vomissements (74%)
Diverticulose (67%)
Pseudo-obstruction (65%)
Gastroparésie (57%)
Hépatopathie (22%)
Une histoire clinique
• Homme de 29 ans, 1,72m
• Parents consanguins
• Début à 25 ans par des symptômes digestifs:
douleurs abdominales, flatulences, constipation,
diarrhée intermittente: P.O.I.C.
• Perte de 21 kg en 3 ans (60 kg 39 kg)
Une histoire clinique (2)
• A l’examen:
– Maigreur avec amyotrophie majeure, diffuse
– Troubles sensitifs distaux, abolition des ROT achilléens
– Ptosis, ophtalmoparésie (regard vers le haut)
• Electromyogramme:
– Polyneuropathie démyélinisante avec atteinte axonale
secondaire
L’atteinte gastro-entérologique
Trouble de la motilité diffus
Dû à une myopathie viscérale
Giordano et al.,
Gastroenterology 2006
La neuropathie périphérique
Perte de fibres myélinisées (biopsie),
mitochondries anormales (« dystrophiques »)
Gravité variable, souvent modérée
Parfois pseudo-CMT
Said et al, J Neurol 2005
MNGIE: IRM
Toujours anormale
Leucoencéphalopathie diffuse
Spectroscopie-RM
Pas de pic de lactate
Schüpbach et al.,
J Neurol 2007
MNGIE: biopsie musculaire
Anomalies morphologiques (100%)
Fibres rouges déchiquetées (RRF)
Fibres Cox-négatives
Déficits variés de la CR (50%)
IV, I+IV, multiples…
Délétions multiples de l’ADN (50%)
MNGIE: analyses biochimiques
Acidose lactique (63%)
Détection des nucléosides plasmatiques
Thymidine: 8,6±3,4 µMol/L (5,5-24,4)
deoxyUridine: 14,2±4,4 µMol/L (3,9-17,7)
Activité thymidine phosphorylase effondrée
<5% Nle; souvent indétectable
Marti et al, Clin Chem 2004
MNGIE: traitement
• Transfusions de plaquettes
– Effet transitoire (« preuve de concept »)
[dThd] plasma & urine
Activité TP
Lara et al,
Neurology 2006
MNGIE: traitement (2)
• Transfusions de globules rouges « rechargés » en TP
– TP d’E. coli, effet bénéfique chez un patient avec atteinte
modérée (28 ans)
• Sur les signes neurologiques (myopathie + neuropathie périphérique
• Sur la dysfonction intestinale (poids: 5761kg)
Bax et al,
Neurology 2013
MNGIE: traitement (3)
• Greffe allogénique de moelle osseuse– Deux patients:
• Patient 1: échec, décès par complication du MNGIE
• Patient 2: succès de la greffe
effet persistant sur: - l’activité TP
- [dThd] & [dUrd]
effet positif sur: - douleurs abdo.
- tr. de déglutition
- signes de N.P.
Hirano et al, Neurology 2006
MNGIE: traitement (4)
• Dialyse péritonéale continue ambulatoire– Patiente de 15 ans: 154 cm, 28 kg (cachexie)
– Douleurs abdo., vomissements (après chaque repas)
– Faiblesse généralisée, ROT abolis aux MI, OPE-ptosis
– Traitement d’abord par hémodialyse, puis relai par DPCA
pendant 3 ans:
» disparition vomissements
» quasi-disparition des douleurs abdominales
» amélioration de l’anorexie
» reprise de 5 kg, retour des règles
» pas d’effet sur les signes neurologiques
Yavuz et al, Arch Neurol 2007
MNGIE: traitement par DPCA
• Mais…
aucun effet sur [dThd] & [dUrd] !
suggère un autre mécanisme
d’action que la simple dimi-
nution des [nucléosides]plasma
Yavuz et al, Arch Neurol 2007
Anomalies de la dynamique
mitochondriale
Maladies causées par des mutations de
protéines de « fusion-fission »
OPA1
protéine de fusion de la membrane interne des
mitochondries, associée au nucléoïde
Mitofusine 2
protéine de fusion de la membrane externe des
mitochondries
Mais aussi dans les interaction mitochondries- RE
et la mitophagie
GDAP1
Protéine de la membrane externe des
mitochondries, rôle encore mal compris
Mutations des protéines des
membranes mitochondriale OPA1
atrophies optiques autosomiques dominantes (AOAD)
Tableaux cliniques « AOAD + » (+ signes neuro.)
MFN2
Neuropathie périphérique de type « Charcot-Marie-
Tooth » (isolée ou associée à une atrophie optique)
CMT2A2 = formes dominantes
Mais aussi CMT2 récessifs
GDAP1
CMT4A =forme démyélinisante récessive
Mais aussi CMT2H et CMT2K (dominant)
Atrophies optiques par mutation de OPA1
ADOA isolées
Début dans l’enfance habituellement
ADOA +
Apparition à l’age adulte de nouveaux symptômes
Ophtalmoplégie
Surdité
ataxie
Biopsie musculaire: myopathie mitochondriale avec
délétions multiples
Physiopathologie: anomalie de la maintenance de
l’ADNmt secondaire à un défaut de fusion et/ou à une
interaction directe avec le nucléoïde et la réplication
de l’ADNmt
Mutations de MFN2 et GDAP1
Neuropathies périphériques sensitivo-motrices
« longueur-dépendantes »
Anomalies des mitochondries axonales en
microscopie électronique
Conclusion…
• Le panorama des maladies mitochondriales
s’élargit et se complexifie
• La physiopathologie est (un peu) mieux comprise
• Le temps du traitement est venu…
• Nécessité d’essais cliniques• Petits effectifs
• Essais collaboratifs
• Evaluation standardisée des patients• Testing musculaire (atteinte proximale)
• Evaluation des atteintes des différents systèmes
• Qualité de vie, …
Remerciements
• Tous les collègues (et amis), actuels et passés
– Et tout particulièrement le centre de référence
CARAMMEL
• Les patients atteints de maladies mitochondriales,
leurs familles et leurs associations
• Et l’audience, pour son attention!