Bases pharmacologiques des traitements

de la pathologie acido -peptique

Heriberto BRUZZONI GIOVANELLIUniversité Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité

Centre d’Investigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM9504

Cours de pharmacologie L3 – UE3

Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 02/10/2012

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1. Rappels physiologiques - Pathologie acido-peptique

2. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal)

3. Reflux gastro-oesophagien (RGO)

4. Bases pharmacologiques des traitementsAgents qui réduisent l’acidité gastrique

1. Anti-acides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2)3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Agents protecteurs de la muqueuse gastrique4. Topiques gastro-duodénaux 5. Analogues des prostaglandines

5. Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale

Plan du cours

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Les médicaments du système digestif

I. ESTOMAC – DUODENUM• Anti-acides

•Anti-ulcéreux

• Topiques gastro-duodénaux

• Prokinétiques

• Anti-émétiques

II. INTESTIN - COLON• Laxatifs

• Anti-diarrhéiques

• Modificateurs de la résorption intestinale

• Flores de substitution

IV. VESICULE BILIAIRE• Acides biliaires

III. PANCREAS

• Enzymes pancréatiques

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PHYSIOLOGIE de la SECRETION GASTRIQUE

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Rappels physiologiques

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Rappels physiologiques

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Les cellules gastriques et leurs sécrétions

Rappels physiologiques

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1) Médicaments de la pathologie acido-peptique

Généralités

Les médicaments: Physiopathologie - mécanismes d’action Classes médicamenteuses

La prescription médicamenteuse en pratique – indications

2) Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale: prokinétiques

I. ESTOMAC - DUODENUM

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1) Médicaments de la pathologie acido-peptique :

Généralités

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Pathologie acido-peptique

1. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal)

2. Reflux gastro-oesophagien (RGO)

3. Autres atteintes muqueuses liées au stress

4. Dyspepsies non ulcéreuses

= Déséquilibre entre: Facteurs d’agression: acide chlorhydrique, pepsine, bile

Facteurs de défense: mucus et bicarbonates, prostaglandines, flux sanguin et le processus de restitution et de régénération

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1. Ulcère peptique = perte de substance du revêtement gastrique ou duodénal

Maladie chronique, récidivante (60% à 1 an, 80% à 2 ans) évolue par poussées

U. duodénal (bulbe) : augmentation de l’acidité gastrique U. gastrique (angulus) : diminution de la cytoprotection

Epidémiologie - incidence en diminution constante

Ulcère duodénal Ulcère Gastrique

Incidence annuelle

0,2% 0,05%

Pic d’incidence 40-50 ans 60 ans

Sexe ♂>>♀ sexe ratio=1

Mortalité 1% 2,5%

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1. Ulcère peptique (suite) Causes:

Helicobacter pylori +++ (90% U. duodénal, 80% U. gastrique) AINS Étiologies rares: syndrome de Zollinger-Ellisson (gastrinome), mastocytose,

hyperparathyroïdie…

Facteurs de risque: Âge, tabac, alcool Facteurs génétiques

Peut se révéler par : Des crampes douloureuses épigastriques Une complication

Sténose Hémorragie Perforation Transformation maligne (U. gastrique)

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1. Ulcère peptique (suite)

Diagnostic Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies

Objectifs du traitement (après dg) Soulager la douleur Guérison= absence de récidive sans traitement Prévention les récidives avec traitement Prévenir les complications Absence d’effets indésirables

Traitement Élimination des facteurs de risque associés (AINS, tabac, alcool,

café…), hygiène de vie Traitement médicamenteux

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2. RGO

Contenu de l’estomac et du duodénum reflue dans l’œsophage→ inflammation (œsophagite) → érosion

RGO associé: Distension gastrique Réduction transitoire de la pression du sphincter inférieur de

l’œsophage Diminution du péristaltisme de l’œsophage

Objectif du traitement: Soulagement des symptômes Amélioration de la qualité vie Prévenir les complications: métaplasie de Barrett (adénocarcinome+)

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3. Autres pathologies

Lésions aigues de stress (situation de réanimation) Intubation avec ventilation mécanique pour une durée > 48

heures Présence de troubles de la coagulation

Dyspepsies = regroupe un ensemble de symptômes situés dans la partie

haute de l’abdomen liés à la prise alimentaire, persistant ou récidivant depuis plus de 3 mois

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1) Médicaments de la pathologie acido-peptique :

Les médicaments

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Les médicaments Agents qui réduisent l’acidité gastrique

1. Anti-acides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2)3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)

Agents protecteurs de la muqueuse gastrique4. Topiques gastro-duodénaux 5. Analogues des prostaglandines

= médicaments anti-ulcéreux

Anti-sécrétoires

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Agents qui réduisent l’acidité gastrique: Physiopathologie- mécanismes d’action

Cellules pariétales: récepteur gastrine, histamine (H2), acétylcholine (M3)

Sécrétion acide: H+/K+ ATPase par prise des aliments Stimulation par gastrine ou ach→

↗ ° Ca++ → protéines-kinases → H+/K+ ATPase Cellules entérochromaffines (ECL) → histamine → ↗ ° AMPc →

protéines-kinases → H+/K+ ATPase

Sécrétion de H+ suivi par le Cl- (passive) = HCl pH estomac= 1 /pH sang= 7,3

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Agents qui réduisent l’acidité gastrique: Physiopathologie- mécanismes d’action

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Pouvoir tampon Neutralisation des ions H+ Protection de la muqueuse gastrique

par pouvoir couvrant parfois par modification du mucus gastrique

= réduction de l’acidité gastrique Souvent associés à l’acide alginique (alginate) = pansement

gastrique (radeau mousseux) Après les repas: effet neutralisant 2 heures, +s prises/jour

1. Bicarbonate de sodium (NaHCO3): CO2 + NaCl CO2 : éructations NaCl : rétention liquidienne (IC, HTA, IR)

1. Anti-acides

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1. Anti-acides2. Carbonate de calcium (CaCO3) : CO2 + CaCl2

Doses excessives + aliments: alcalose métabolique, hypercalcémie

3. Al(OH)3, Mg(OH)2

pas de gaz= pas d’éructations Mg= diarrhée, Al= constipation/ IR+++

Exemples: Al(OH)3+Mg(OH)2+ sorbitol = Maalox®

NaHCO3+ CaCO3+ acide alginique = Gaviscon®

Précaution: Modification de l’absorption d’autres meds(↗°pH, liaison): tétracyclines, FQ,

itraconazole, sels de fer. Eviter utilisation prolongée chez les IR

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2. Antagonistes des récepteurs H2

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Pharmacodynamie: Antagonistes compétitifs (réversibles), sélectifs des récepteurs

H2.

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2. Antagonistes des récepteurs H2 Inhibition de la Principale Voie d’Activation de la

sécrétion acide : Blocage des récepteurs H2 des cellules pariétales des glandes fundiques

Inhibent la sécrétion acide (base + repas) avec puissance ≠ : 60 – 70% / 24 heures Surtout la nuit (histamine) +++ (90%) Action diurne modérée (60-80%)

2 fois par jour ou 1 fois le soir+++

Effet rapide, bref, d’intensité modérée

Tolérance pharmacodynamique+++

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2. Antagonistes des récepteurs H2

Pharmacocinétique:

Absorption intestin→ effet de premier passage hépatique → 50% de biodisponibilité (sauf nizatidine 90%)

Demi-vies ≈ 2-3 heures, Liaison protéique= 30%

Élimination: urinaire+++ : ↘ dose si IR

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2. Antagonistes des récepteurs H2 Les médicaments:

DCI Puissance relative

Dose nécessaire pour obtenir 50% d’inhibition acide pendant 10 heures

Dose usuelle pour traiter l’ulcère duodénal ou gastrique aigu

Nom commercial

Cimétidine 1 400 à 800 mg 800 mg au coucher ou 400mg, 2 fois par jour

Tagamet ®, Somédine®

Ranitidine 4 à 10 x 150 mg 300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour

Raniplex®, Ulcirex®, Azantac®

Nizatidine 4 à 10 x 150 mg 300 mg au coucher ou 150mg, 2 fois par jour

Nizaxid®

Famotidine 20 à 50 x 20 mg 40 mg au coucher ou 20mg, 2 fois par jour

Pepdine®, Pepcidac®

IV

IV

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2. Antagonistes des récepteurs H2 Effets indésirables: < 1% des patients

Diarrhée ou constipation, céphalées, fatigue, myalgies, « rash » cutanés

Changement de l’état mental (confusion, hallucination, agitation): âgés ou IR

Effets indésirables de la cimétidine Gynécomastie/impuissance: antagonisme rec. androgènes Galactorrhée: ↗ ° sécrétion de prolactine Interactions médicamenteuses+:

Inhibiteur du cytochrome P450= prolonge la demi-vie meds métabolisés (warfarine, propranolol, sulfamides hypoglycémiants, anti-calciques…)

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3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacodynamie:

Inhibiteurs irréversibles de la pompe à protons

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Sécrétion d’acide chlorhydrique

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3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)Pro-médicaments inactifs→

préparations gastroprotegées → absorption intestinale (I. grêle)→ distribution → sécrétion dans la zone canaliculaire des cellules pariétales → pH acide → sulfénamide drogue active (bloquée dans canalicule avec, atome de soufre libre) → pont disulfure avec sous unité de l’ATPase → inhibition irréversible pompe à protons

Gastroprotection= absence de transformation dans l’estomac

Active en milieu acide= absence d’effet sur ATPase colon/rein

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3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Pharmacocinétique (suite)

Biodisponibilité diminuée 50% par la nourriture: prise à jeun+ (1 heure avant le premier repas de la journée)

Demi-vie courte≈ 1,5 heure mais effet prolongé, Fixation protéique: 95%

Inhibition complète après 3-4 jours

Métabolisme hépatique= métabolites inactifs (pas d’ajustement de posologie si IR)

Administration IV= continu ou bolus répétés

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3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Les médicaments

Effets indésirables : 1 - 4% des patients Nausées, vomissements, flatulence, céphalées, vertiges,

réactions cutanés allergiques, hématologiques Infections digestives (voyageurs!)

DCI Pleine dose (standard) Nom commercial

Esoméprazole 40mg/jour Inexium®

Lansoprazole 30mg/jour Ogast®, Lanzor®

Omeprazole 20mg/jour Mopral®, Zoltum®

Pantoprazole 40mg/jour Eupantol®, Inipomp®,

Rabéprazole 20mg/jour Pariet®

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IV

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3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) Problèmes potentiels par augmentation de la gastrinémie

↗ ° pH= ↗ ° gastrine Hyperplasie des ECL= carcinome gastrique?

Problèmes potentiels liés à la diminution de l’acidité ↗ ° des souches nitrate-réductase + → cancer? si H. pylori+ = inflammation chronique gastrique → atrophie gastrique ou

métaplasie intestinale → cancer?

Interactions médicamenteuses ↗ ° pH gastrique Métabolisme par cytochrome P450: rarement significatives

Attention à la coprescription de l’Atazanavir ou du Clopidogrel (perte d’efficacité de ces derniers)

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Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Physiopathologie- mécanismes d’action

Mécanismes de défense:

Mucus + jonctions inter-cellulaires étanches

Sécrétion épithéliale de bicarbonate

Flux sanguin

Processus de restitution

Prostaglandines stimulent sécrétion de mucus et de bicarbonate

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5. Analogues de prostaglandines

PGE2, PGI2 secrétées par la muqueuse gastrique Stimulation mucus + bicarbonates+ flux sanguin Inhibition sécrétion acide

Misoprostol (Cytotec®) : analogue synthétique de la PGE1, inhibe la sécrétion acide et stimule la sécrétion de mucus protecteur ainsi que la vascularisation

Absorption rapide, demi-vie: 30 min; 4 prises par jour nécessaire

Indications Trt de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif Trt des lésions GD induites par les AINS Trt préventif des lésions GD chez les sujets âgés

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5. Analogues de prostaglandines

Contre-indications Grossesse ou femme en période d’activité génitale

Risque de foetopathies Risque de contractions utérines et d’interruption de grossesse

Effets indésirables Diarrhée +++ dose-dépendante Troubles gastro-intestinaux Céphalées, vertiges

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1) Médicaments de la pathologie acido-peptique:

La prescription médicamenteuse

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Mécanismes d’action

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Prescription d’un médicament anti-ulcéreux Recommandations de bonne pratique de l’Afssaps:

Adulte: novembre 2007 + (enfant: juin 2008)

Basées sur la revue de la littérature:

1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-H2) sont recommandés en première intention

2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations: RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans

signe d’alarme En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans

ou ayant des facteurs de risque

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1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori

Éradication de l’H.pylori ≈ 70% succès

IPP agissent en favorisant l’action des ATB (↗ ° pH gastrique) ATB: penser aux résistances bactériennes Observance (effets indésirables digestifs)+++ Contrôle de l’éradication 4 semaines après fin du ttt +++4242

Ex. omeprazole 20mg x 2/j + clarithromycine 1g/j +

amoxicilline 2g/j

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1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori

Ulcère duodénal

Éradication de HP pendant 7 j

Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 3 semaines uniquement si ulcère compliqué (Accord professionnel) ou nécessitant la poursuite d’un traitement par AINS et/ou anticoagulant et/ou antiagrégant

Contrôle de l’éradication: Contrôle endoscopique si ulcère duodénal compliqué

Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP4343

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1. Ulcères duodénal et gastrique associés à une infection à Helicobacter pylori

Ulcère gastrique

Éradication de HP pendant 7 j

Puis monothérapie par IPP à pleine dose pendant 7 semaines

Une endoscopie de contrôle est indispensable d’une part pour s’assurer de la guérison de l’ulcère gastrique et d’autre part pour faire des biopsies de l’ulcère à la recherche d’un cancer méconnu

Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP4444

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2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise d’AINS Traitement:

Arrêt AINS + IPP à pleine dose: 4 semaines pour U. duodénal 8 semaines pour U. gastrique

Si prise d’AINS indispensable: poursuite du traitement par IPP

Prévention: AINS à la posologie minimale efficace pendant la durée la plus courte Analogues de PG Anti-sécrétoires à demi-dose (sauf omeprazole): ne se justifie pas sauf

situations à risque: plus de 65 ans ; antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et

le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant

4545

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3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise d’AINS Rechercher causes spécifiques

Ulcère duodénal IPP pleine dose 4 semaines Indications des IPP (demi-dose) au delà de 4 semaines uniquement si:

- persistance des symptômes après évaluation clinique - complications initiales - récidives - terrain à risque

Ulcère gastrique IPP pleine dose pendant 8 semaines Au delà poursuite possible des IPP si:

- ulcère de grande taille (> 1 cm) - facteurs retardant la cicatrisation (tabagisme) - persistance des symptômes après évaluation clinique

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4. Ulcères duodénal et gastrique: hémorragie digestive haute

Traitement Seuls IPP recommandés Si hémorragies avec signes endoscopiques de gravité:

IPP (bolus puis IV lente) pendant 48-72 heures puis relais voie orale à pleine dose

Si hémorragies sans signes de gravité: IPP pleine dose voie orale si possible

Prévention Traitement par IPP indiqué chez les patients ayant fait une

hémorragie d’origine ulcéreuse sous AINS, si ce traitement ne peut être interrompu

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5. RGO

1. RGO sans œsophagite:

Symptômes typiques et espacés (<1x/semaine): antiacides ou alginates ou anti-H2 à la demande

Symptômes typiques et rapprochés (1x/semaine ou plus): IPP ½ dose pendant 4 semaines (sauf oméprazole pleine dose). Si échec endoscopie

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5. RGO

2. RGO avec œsophagite:

Œsophagite non sévère: IPP ½ dose en 1° intention pendant 4 semaines, pleine dose si symptômes persistants

Œsophagite sévère: IPP pleine dose en 1° intention pendant 8 semaines, contrôle endoscopique recommandéen cas de non cicatrisation: ↗° dose IPP

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5. RGO

Rechutes fréquentes ou précoce: IPP en entretien à dose minimale efficace:

à la demande si absence d’œsophagite initiale, en continu après cicatrisation d’une œsophagite

Manifestations extradigestives isolées: pas de preuves de l’efficacité des anti-sécrétoires

A noter: L’association d’anti-acides aux IPP n’est pas justifiée sauf pendant les

premiers jours du ttt par IPP

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6. Autres pathologies

Lésions aiguës de stress (situation de réanimation): Aucun médicament n’a la AMM dans cette indication

préventive En présence de FDR pas de données pour recommander plutôt

l’utilisation des IPP ou des anti-H2

Dyspepsie pas de preuves de l’efficacité des antisécrétoires Aucun IPP n’a d’AMM dans cette indication et pourtant…..

celle-ci concerne 11 à 25% des prescriptions d’IPP!

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Données économiques Liste des 10 molécules les plus remboursées par la

CPAM en 2005

Les prescriptions des IPP sont souvent inadaptées: Endoscopie digestive haute Respect des indications (recommandations)

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Plavix® 357,3 M€ Tahor® 307,7 M€ Sérétide® 210 M€ Elisor® 162,9 M€ Inexium® 128,3 M€

Vasten® 123,4 M€ Triatec® 122,6 M€ Mopral® 115,9 M€ Zocor® 106,4 M€ Glivec® 101,1 M€

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Données sociales Les IPP sont pris de façon inadéquate par nos patients

Une étude de surveillance des prescriptions d’IPP pour RGO aux USA a montré que seuls:- 27% le prenne « correctement » (60 mn avant n’importe quel repas)- 9,7% le prenne de façon optimale (entre 15 et 60 mn avant le petit déjeuner)

Dans une étude de pratique sur 1046 MG aux USA , seuls 36% expliquaient à leur patient les modalités de la prise de l’IPP prescrit.

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Mieux informer nos patients pour améliorer l'efficacité du ttt

Pezanoski j, Gastroenterol 2003Chey WD, Am J Gastroenterol 2005

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2) Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale

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Généralités Contractions musculaires intestinales (+secrétions acides et

enzymatique)= composante entérique du SNA Contraction: Ach, sérotonine, substance P, motiline Relaxation: VIP, NO, ATP, dopamine

Stimulation sélective de la fonction motrice du tube digestif= agents prokinétiques

Indications: hypomotilité gastrointestinale: RGO Vidange gastrique diminuée: gastroparésie (diabète…) Hypomotilité post-chirurgicale Constipation

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1. Antagonistes de la dopamine Métoclopramide (Primperan®) + Dompéridone (Motilium®) Antagonisme du réc. D2 de la dopamine

TΔ: potentialise la stimulation cholinergique du muscle lisse Tronc cérébral: puissante action anti-nauséeuse et anti-émétique

Action: ↗° péristaltisme œsophagien ↗° pression du sphincter inférieur de l’œsophage Accélèrent la vidange gastrique

Effets indésirables: Métoclopramide: effets SNC (agitation, somnolence, anxiété, signes

extrapyramidaux) + hyper PRL Dompéridone: passe pas BHE5656

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2. Autres Cisapride (Prepulsid®)

Agoniste des réc. à la sérotonine 5-HT4= stimule la libération d’Ach Mêmes actions que antagoniste de la dopamine + ↗° la motilité de l’I. grêle et

du côlon Attention!!!!: allongement du QT et arythmies cardiaques graves: disponible que

pour l’enfant >36 mois

Cholinomimétiques (néostigmine) Inhibiteur de l’acétylcholinestérase: augmente vidange de l’estomac, I. grêle,

colon Rarement utilisés

Macrolides (érythromycine) Stimulent directement les récepteurs de motiline IV pour les patients avec gastroparésie

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Physiopathologie

- destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale

- évolue par poussées.

Peut se révéler par :

- des crampes douloureuses épigastriques

- une complication

Hémorragie

Perforation

Sténose

Est aggravé par la sécrétion chlorhydrique gastrique

Est favorisé par la présence d’Helicobacter pylori (son éradication diminue le

risque de récidive dans l’année, de 60 à 5%)

L’ulcère gastrique peut être lié à un cancer gastrique

A retenir

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Diagnostic- Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies- recherche de cancer si lésion gastrique- recherche d’Helicobacter pylori- Recherche d’une autre cause : AINS, Crohn duodénal, Zollinger EllisonTraitementDébuté après confirmation du diagnostic par fibroscopie

A retenir

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Les médicaments de l’Ulcère GD et du RGO1. Les Antisécrétoires- Inhibiteurs de la pompe à protonsChef de file : OméprazoleInhibent la sécrétion gastrique acide de manière puissante etprolongée- Inhibiteurs des récepteurs H2 à l’histamineChef de file : CimétidineInhibent la sécrétion gastrique acide2. Antisécrétoires et cytoprotecteursAnalogue de la prostaglandine E1 = Misoprostol3. Antiacides à effet topique prolongéSucralfate (polysaccharide sulfate + aluminium)4. Antiacidesà base d’aluminium et de magnésium neutralisent l’HCl gastrique