M&decine et Maladies Infectieuses --1986 -- 11 bis - 7 1 5 ~ 720

Bases pharmacologiques

et exp rimentales, et r sultats cliniques de I'utilisation

des septic mies

et n gatif par C. PERRONNE**, J.M. BESNIER**, C. LEPORT**, F. BRICAIRE**, J. FROTTIER*** et J.L. VILDE**

nouvelles b ta-lactamines dans les

les endocardites bacilles Gram

RESUME Un grand nombre de nouvelles b~ta-lactamines est actuellement disponible en clinique. Grace ~ leur activit~ anti-bact~rienne accrue, elles sont hautement actives dans le traite-

ment des septic~mies ~ bacilles ~ Gram n~gatif. Une revue des ~tudes bact~riologiques avec analyse des principaux m~canismes de r~sistance, et des donn~es pharmacologiques, permet de mieux cerner les cri- t~res de choix d'une b~ta-lactamine pour le traitement d'une septic~mie. Une ~tude r~trospective de 25 septic~mies ~ bacilles ~ Gram n~gatif, dont 3 endocardites, trait~es par des nouvelles b~ta-lactamines, a confirm~ la grande efficacit~ th~rapeutique de ces molecules avec gu~rison de 24 patients sur 25. Le pro- nostic de ces septic~mies est surtout li~ ~ la gravit~ de I'affection sous-jacente.

Mots-cl~s : Septic~mie - Endocardite - Bacilles ~ Gram n~gatif - B~ta-lactamines.

On regroupe sous I'appeltation ((nouvelles b~ta-lactami- nes)> les carboxyp~nicil l ines (autres que la carb~nicilline), les ur~idop~nicillines, les c~phalosporines de 2~ et 3~ g~n~ration, les monobactams et les carbap~nems, aux- quelles on peut associer les inhibiteurs des b~ta-lactamases dont le principal est I'acide clavulanique. Les ~tudes phar- macologiques et exp~rimentates ont montr~ que les progr~s r~alis6s dans le traitement des septic~mies et des endocar- dites dues ~ des bacilles ~ Gram n~gatif (BGN), grace I 'apport des nouvelles b~ta-lactamines (35, 37, 44), ne sont pas tant dus ~ des ameliorations de la pharmacocin~tique des molecules, qu'~ un net accroissement de I'activit~ anti- bact~rienne de celles-ci et ~ une stabilit~ accrue vis-a-vis des b~ta-lactamases. Par ailleurs, I 'uti l isation intensive des nouvelles b~ta-lactamines depuis plusieurs ann~es a mon- tr~ leur relative inocuit~. Leurs effets secondaires, en par- t icul ier allergiques, sont superposables ~ ceux des ancien- nes b~ta-lactamines. Cependant la pharmacovigilance de- meure primordiale puisqu'elle a permis de rapporter un nombre croissant de syndromes h~morragiques sous traite- ment par le latamoxef (39).

Le spectre d'activit~ des nouvelles b~ta-lactamines s'est consid~rablement ~largi, permettant de couvrir, en th~orie, presque toutes les esp~ces de BGN : ent~robact~ries, Hemo- ph i lus , Pseudomonas, A c i n e t o b a c t e r et ana~robies (6, 34, 40, 41). Par ailleurs, les concentrations minimales inhibitr i- ces (CMI) des nouvelles b~ta-lactamines pour les BGN peu- vent 6tre de 10 ~ 100 fois inf~rieures aux CMI des ancien- nes b~ta-lactamines. A ce pouvoir inhibiteur s'ajoute une

activit~ bactericide accrue sur les BGN, d~montr~e in vitro, grace en particulier aux courbes de bact~ricidie en fonct ion du temps, et in vivo, grace aux modules animaux notam- ment d'endocardite exp~rimentale (9). Le module d'endo- cardite est particuti~rement rigoureux pour tester I'efficaci- t~ bactericide intrins~que d'un ant ibiot ique in vivo, car les bact~ries qui se mult ip l ient dans les v~g~tations sont ~ I'abri des polynucl~aires, ce qui l imite I ' importance des m~canis- mes de d~fense de I'hSte. De plus, parmi les nouveltes b~ta- lactamines, I' imip~nem se distingue par un effet post-anti- biotique, qui n'est habituel lement d~crit que pour les ami- nosides (3).

Cette efficacit~ accrue des nouvelles b~ta-lactamines permet dans certains cas d'~viter I'association classique de la b~ta-lactamine avec un aminoside. Cependant, la synergie antibact~rienne apport~e par une tel le association (17) est toujours recommand~e en cas de choc septique ou de mena- ce de choc, en cas d'endocardite, chez les patients immuno- d~prim~s et en particulier granulop~niques (19, 45), ou Iors- que I'on suspecte ou identif ie ~ l 'origine de I ' infect ion un BGN appartenant ~ un genre bact~rien r~put~ moins sensi-

*Communication pr~sent~e ~ la r~union de la Soci~t~ de Pathologie infectieuse de Langue frangaise, tenue ~ Saint-Mand~ (hbpital d'ins- truction des Armies B~gin), les 5 et 6 d~cembre 1986, sur le th~me : (( Les nouvelles b~talactamines en 1986)). **Service des Maladies Infectieuses et tropicales, HSpital Claude Ber- nard, 10 avenue de la Porte d'Aubervilliers, F-75019 Paris ***H6pital Saint-Antoine, Paris

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ble ou r~sistant : c'est le cas des infections nosocomiates Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus indole-positif, Pseudomonas ou Acinetobacter.

Le choix de la b~ta-lactamine dans le traitement d'une infection ~ BGN d~pend essentieilement du germe en cause (isol~ ou suspect~) donc du m~canisme probable de r~sistan- ce (22, 36). De nombreuses esp~ces de BGN peuvent h~ber- ger un plasmide codant pour une p~nici!linase (b~ta-lacta- mase du groupe A) hydrolysant I'ampicilline et partielle- ment les c~phalosporines de l~re g~n~ration. Alors que les carboxyp~nicillines et les ur~idop~nicillines peuvent ~tre plus ou moins inactiv~es par ces p~nicillinases, les c~pha- Iosporines de 2~ et 3~ g~n~ration restent actives. Pour trois genres bact~riens (Klebsiella, Levinea, et Branhamella) la p~nicillinase est cod~e par le chromosome, et est donc sp~-- cifique de I'esp~ce.

Certains BGN, en particulier Enterobacter, Serratia, Citrobacter et Pseudomenas aeruginosa, produisent une fai- ble quantit~ de c~phalosporinase (b~ta-lactamase du groupe B) cod~e par le chromosome, qui leur conf~re une r~sistance naturelle ~ I'ampicilline et aux c~phatosPorines de l~re g~n~ration. Les nouvelles b~ta-lactamines restent en princi- pe actives sur ces bact~ries mais, en particulier chez Ente- robacter cloacae, cette c~phalosporinase peut (}tre induite

un haut niveau de production par certaines b~ta-iactami- nes. Par ailleurs, des mutants constitutifs, haut producteurs de c~phalosporinase, peuvent ~merger en cours de traite- ment par une b~ta-lactamine (30, 31, 36). Contrairement,

I ' induction qui est r~versible, la mutation est un ph~no- m~ne stable. Produite & un haut niveau, cette c~phalospori- nase inactive par f ixation, sans hydrolyse, la totalit~ des nouvelles b~ta-lactamines sauf I'imip~nem. II faut donc ~viter d'utiliser contre ces germes des associations de deux b~ta-lactamines dont I'une est fortement inductrice de c~phalosporinase, ~ savoir : I'imip~nem, la c~foxitine, le la- tamoxef ou I'ampicilline (28).

Certains BGN, en particulier Bacteroides fragilis, Proteus vulgaris, et certains Klebsiella produisent une b~ta- lactamase du groupe C, cod~e par le chromosome, qui conf~re la r~sistance aux p~niciltines, aux c~phalosporines de l~re g~n~ration, et ~ certaines c~phalosporines de 3~ g~n~ration (notamment le c~fotaxime). Par contre la c~fo- xi t ine et I'imip~nem restent actifs (27, 38).

L'acide clavulanique est un inhibiteur des b(}ta-lacta- mases du groupe A et du groupe C (24, 27). II est commer- cialis~ en association avec I'amoxicill ine (Augmentin®) ou avec la ticarcilline (Timentin®). L'imip~nem est la seule b~ta-lactamine qui ne soit inactiv~e par aucune b~ta-lac- tamase (27).

Certains BGN peuvent r~sister ~ une ou plusieurs b(}ta- lactamines, y compris les plus r~centes, par une diminution de perm~abilit~ de leur enveloppe externe (7). Ces mutants de perm~abilit~ s'observent surtout chez Pseudomonas aeru- ginosa et Serratia marcescens (possibilit~ de r~sistance croi- s~e avec les aminosides) et chez Enterobacter cloacae (possi- bilit~ de r~sistance crois~e avec les quinolones).

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Les r~sistances des BGN aux b~ta-lactamines par muta- t ion des PL_P (prot~ines de liaison de la p~nicilline) sont exceptionnelles et ne s'observent en clinique que chez Hemophilus.

DONNEES ACTUELLES DE L'ACTION DES BETA- LACTAMINES SUB LES DEFENSES DE L'HOTE

Des ~tudes in vitro et in vivo chez I'animal ont montr~ que de nombreux antibiotiques, et notamment des nouvei- les b~ta-lactamines, pouvaient modifier les fonctions immu- nitaires et certains facteurs de r~sistance ~ I' infection de l'h6te (23). L'importance et les consequences de ces effets non-antibiotiques sur le choix de I'agent anti-infectieux et sur le r~sultat du traitement sont encore impossibles ~ pr~- ciser. L'effet antibiotique proprement dit reste primqrdial et masque une ~ventuelle action sur le syst~me immunitai- re. Quelque soit I'int~r(}t futur de I'analyse de ces effets, ils n'interviennent pas actuellement dans le choix d'une nouvelle b~ta-lactamine pour le traitement des septic~mies.

EFFETS SECONDAIRES DES NOUVELLES BETA-LACTAMINES

Les effets secondaires des nouvelles b~ta-lactamines sont superposables ~ ceux des anciennes molecules. L'al- lergie cutan~e vient au premier plan. Des neutrop~nies ou des thrombop~nies sont possibles, ainsi qu'une thrombo- pathie avec diminution de I'agr~gation plaquettaire. Les c~phalosporines ayant le noyau N-m~thyl-thiot~trazol, et en particulier le latamoxef, ont un effet anti-vitamine K possiblement responsable d'h~morragies (39). Ce risque h~morragique a frein~ I'util isation du latamoxef en clini- que. L'util isation des monobactams, inactifs sur les bact~- ries ~ Gram positif, favorise I'~mergence des cocci ~ Gram positif (en particulier des ent~rocoques) chez les malades trait~s (8).

BASE5 PHARMACOLOGIQUES DE L'UTI LISATION DES NOUVELLES BETA-LACTAMINES

Les nouvelles b~ta-lactamines ne peuvent s'administrer par vole orale, ~ part I'association amoxicilline-acide clavu- lanique. La voie d'administration privil~gi~e est la vole in- traveineuse discontinue (1, 15). Les c~phalosporines peu- vent ~tre inject~es par voie intramusculaire. En raison de I'abaissement des CMI pour les BGN, le rapport concentra- tion s~rique sur CMI est en g~n~ral beaucoup plus ~lev~ avec les nouvelles b~ta-lactamines permettant d'obtenir des titres bactericides du s~rum ~lev~s (5). La ceftriaxone se distingue par une demi-vie prolong~e, permettant une seule injection quotidienne (26). Les nouvel!es b~ta-lactamines sont surtout ~limin~es par voie urinaire. La ceftriaxone et la c~fop~razone qui sont ~limin~es respectivement ~ 40 % et £] 70 % par voie biliaire seront donc choisies pr~f~ren-

tiellement pour une infection v~siculaire (18). L'imip~nem est en partie inactive-par une dipeptidase de la bordure en brosse du tubule r~nal, c'est pourquoi cet antibiotique est commercialis~ en association avec la cilastatine qui est un inhibiteur de la dipeptidase r~nale (13). Les modules d'en- docardite exp~rimentale ont permis de montrer que les nouvelles b~ta-lactamines (notamment le latamoxef) dif- fusent bien dans les v~g~tations et y diffusent mieux que dans les valves cardiaques saines (10, 12, 16).

CHOIX D'UNE BETA-LACTAMINE POUR LE T R A I T E M E N T D'UNE SEPTICEMIE

A BACILLE A GRAM NEGATIF

Septicdmies b ent~robact~ries (25, 40) (2 I'exclusion des fi~- vres typho'/des)

Les ent~robact~ries les plus sensibles comme Escheri- chia co/i, Proteus mirabilis, Salmonella ou Shigella, sont souvent sensibles b I'ampicilline. En cas de r~sistance b I'am- picilline, I'Augmentin(~)ou une cdphalosporine de l~re g~n~-

~ation restent actifs. Cependant, malgr~ cette sensibilit~ aux anciennes moldcules, il semble pr~fdrable actuellement dans les septicdmies d'utiliser une nouvelle b~ta-lactamine en monothdrapie, par exemple le cdfotaxime ou la ceftriaxone. Cette attitude est justifi~e par la valeur extr~mement basse des CMI pour ces nouveaux produits. Cela permet aussi d'dviter I'association, potentiellement toxique, avec un aminoside.

Les Klebsiella sont r~sistantes ~ I'ampicilline. Les sep- tic~mies ~ Klebsiella peuvent ~tre trait~es par I'Augmentin(~ une ur~idop~nicilline, ou surtout une c~phalosporine de 36 g~n~ration, ~ I'exception de quelques souches r~sistan- tes au c~fotaxime mais sensibles ~ la c~foxitine (38).

Alors que Yersinia pseudotuberculosis est habituelle- ment sensible ~ I'ampicilline, les sept!c~mies ~ Yersinia en- terocolitica n~cessitent le recours aux ur~idop~nicillines ou aux c(~phalosporines de 3~ g~n~ration.

Les ent~robact~ries moins sensibles comme Enterobac- ter, Citrobacter, Serratia ou Proteus indole-positif, ont une r~sistance naturelle ~ I'ampicilline. Pour traiter une septic~- mie due ~ I'un de ces germes, il est recommand~ d'utiliser I'association d'une nouvelle b~ta-lactamine avec un amino- side. Ceci permet de b~n~ficier de la synergie entre les deux antibiotiques et de diminuer le risque d'~mergence de va- riants r~sistants en cours de traitement. De plus I'efficacit~ du traitement dolt, si possible, ~tre contrbl~e par une ~tude du pouvoir bactericide du s~rum. En cas d'~mergence d'un E.cloacae haut producteur de c~phalosporinase, I'imip~- nem reste la seule b~ta-lactamine active (27, 31).

Septic~mies ~ Pseudomonas (41, 42) et ~ Acinetobacte~ La carb6nicilline, antibiotique de r~fdrence, n'est pra-

tiquement plus utilis~e dans le traitement des infections Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique) en raison de sa charge sod~e et osmotique importante. Devant une

infection ~ P. aeruginosa sensible ~ la carb~nicilline, on uti- lisera de preference la ticarcil l ine, I'azlocilline, ou la pip~- racilline. En cas de r~sistance aux carboxyp~nicillines et aux ur~idop~nicillines, on choisira de preference une-c~- phalosporine de 3~ g~n~ration ~ activit~ anti-pyocyanique ~lev~e. II s'agit de la cefsulodine, dont le spectre est res- treint ~ P. aeruginosa, de la c~fop~razone, et surtout de la ceftazidime qui reste la b~ta-lactamine la plus active sur P. aeruginosa. En cas de r~sistance aux c~phalosporines, P. aeruginosa peut rester sensible aux monobactams (tels que I'aztr~onam) ou ~ I'imip~nem.

Pseudomonas maltophilia et Pseudomonas cepacia sont constamment r~sistants ~ I'imip~nem.

Pour les septic~mies ~ Acinetobacter, la ceftazidime reste la b~ta-lactamine la plus active.

Les septic~mies ~ Pseudomonas ou Acinetobacter n~cessitent I'association de la b~ta-lactamine avec un aminoside, et si possible, un contrble du pouvoir bacteri- cide du s~rum.

Septic~mies b BGN ana6robies (11, 14, 34) Bacteroides fragilis se caractdrise par une rdsistance

la pdnicilline. L'Augmentin(~ les urdidop~nicillines, la cd- foxitine, le latamoxef et I'imipdnem sont hautement actifs sur B. fragilis. Les cdphalosporines de 3~ gdndration, autres que le latamoxef, sont inconstamment actives sur B. fragilis. Les Bacteroides non fragilis et les Fusobacterium sont ha- bituellement sensibles b la pdnicitline G, mais il existe ce- pendant des souches s~cr~trices de b~ta-lactamase. En cas de r~sistance b la p~nicilline, le traitement est le m~me que pour une infection ~ B. fragilis.

Septicdmies et endocardites ta Hemophilus Les Hemophilus s~cr~teurs de pdnicillinase sont sensi-

bles b I'Augmentin®et aux cdphalosporines de 3~ g~n~ra- tion. Une cdphalosporine doit toujours ~tre choisie en cas de Iocalisation mdning~e de I'infection, car I'acide clavula- nique diffuse mal dans le liquide cdphalo-rachidien.

Septicdmies b BGN ne devant pas ~tre trait(~es par les nou- velles b~ta-lactamines

Les nouvelles b~ta-lactamines n'ont, jusqu'b plus ample information, pas d'indication dans le traitement des formes septic~miques des infections b Bruce//a, Legionella, Cam- pylobacter ou Yersinia pestis.

Les fi~vres typho'ides Des ~tudes cliniques r~centes ont montr~ I'efficacit~

des c~phalosporines de 3~ g~n~ration dans le traitement de la fi~vre typho'l'de (2, 29, 33, 43). La c~fop~razone ou la ceftriaxone semblent preferables en raison de leur ~limina- tion biliaire. Des traitements tr~s courts de trois ~ cinq jours ont permis d'obtenir des gu~risons, cependant la rela- tive fr~quence des rechutes invite & faire un traitement plus long. II semble donc prudent de poursuivre le traite- ment pendant sept jours apr~s I'apyrexie.

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RESU LTATS CLINIQUES

Nous rapportons une courte ~tude r~trospective de 25 observations r~centes de septic~mies ~ BGN trait~es & I'Hb- pital Claude-Bernard par une nouvelte b6ta-lactamine.

II s'agit de trois endocardites (deux fois ~ Hemophilus influenzae et une fois ~ Fusobacterium necrophorum), de deux fi6vres typho'~ides ~ Salmonella typhi, et de 20 septi- c6mies (11 fois ~ Escherichia coil, quatre fois ~ Pseudomo- nas aeruginosa, deux fois ~ Klebsiellapneumoniae, une fois & Enterobacter cloacae, une fois ~ H. influenzae, et une lois

Aeromonas hydrophila). Parmi les patients, trois sur 25 ~taient immunod~prim~s, dont un patient granulop~nique. La porte d'entr~e des 20 septic~mies a ~t~ retrouv~e 15 fois : urinaire dans 10 cas, cutan~e dans deux cas, bil iaire dans un cas, osseuse dans un cas, et pleuropulmonaire dans un cas.

Avant le diagnostic bact~riologique, 15 malades sur 25 avaient d~j~ re£u une antibioth~rapie. Cet ant ibiot ique ini- t ial n'~tait pas une nouvelle b6ta-lactamine, et ~tait inadap- t~ dans 12 cas sur 15.

En premi6re intention, la nouvelle b~ta-lactamine pres- crite a ~t~ :

-- pour les deux endocardites ~ H. influenzae : le c~fo- taxime.

- pour I'endocardite ~ F. necrophorum : I 'Augmen- t i n®

- pour les deux typho'ides : la ceftriaxone. - pour les 14 septic~mies ~ ent~robact#ries : le c~fo-

taxime 11 fois, la ceftr iaxone une fois, la c~fop~razone une fois, et le carumonam une fois.

- pour les quatre septic~mies ~ P. aeruginosa : I'az- Iocil l ine deux fois, la cefsulodine une fois, et la c~fop~ra- zone une fois.

- pour la septic~mie ~ Aeromonas : le c~fotaxime. - pour la septic~mie ~ H. /nfluenzae : te c6fotaxime.

La b~ta-lactamine 6tait d'embt~e associ~e & un ami- noside 11 fois sur 25, et au m~tronidazole trois fois sur 25.

Cette antibioth~rapie a ~t~ modif i#e sept fois sur 25 :

- deux fois une ~ruption cutan~e (au 46 et au 136 jour de traitement) a fair remplacer la b6ta-lactamine par la p~floxacine.

- cinq fois la b~ta-lactamine initiale a ~t~ remplac~e par une autre b~ta-lactamine : une lois en raison de la r~- sistance init iale du germe ~ I 'antibiotique, deux fois pour revenir ~ un ant ibiot ique plus simple en raison de lagrande sensibilit6 du germe, Une fois devant un ~chec clinique apparent avec choc septique, une lois devant I'~mergence en cours de traitement d'un variant r~sistant.

La dur~e.moyenne du traitement a ~t6 de 22 jours avec des extr6mes de 10 et 55 jours. L'apyrexie a ~t~ obtenue apr6s un d~lai moyen de 10 jours.

Tousles malades ont gu~ri de leur infection & I'excep- t ion d'un patient granulop6nique ayant un cancer du la- r inx et une leuc~mie ~ tricholeucocytes, d~c~d~ d'un choc septique au cours d'une septic~mie & P. aeruginosa.

La tolerance des nouvelles b6ta-lactamines au cours de ces 25 traitements a ~t~ excellente, mis ~ part les deux cas d'allergie cutan~e.

Cette courte ~tude confirme I'excellente activit~ des nouvelles b6ta-lactamines dans le traitement des septic~mies et endocardites ~ BGN. Peu d'6tudes cliniques sont publi~es concernant le traitement des septic~mies proprement dites par les nouvelles b~ta-lactamines (20, 29). En 1981, ont 6t~ rapport~s les premiers cas fran~ais de septic~mies ~ BGN trait~es par le c~fotaxime (4, 21). La gu#rison de I ' infection avait ~t6 obtenue respectivement 10 fois sur 10 et 14 fois sur 16. Depuis, le nombre de mol6cules disponibles en cli- nique a consid~rablement augment6 : p~nicillines ~ large spectre, c~phalosporines, monobactams, imip6nem. En 1986, a 6t~ publi~e une 6tude beige (32) montrant I'effica- cit~ de I'aztr~onam en monoth6rapie au cours des 75 septi- c~mies & BGN, avec 9 1 % de succ6s (75 % de gu~risons 16 % d'am~liorations cliniques).

On dispose donc aujourd'hui d'une gamme d'antibio- tiques tr6s actifs sur les BGN. Leur maniement avec discer- nement et precision permet une excellente adaptation du traitement antibiot ique. Le pronostic des septic~mies BGN reste donc fonct ion de la qualit~ de I 'antibioth~rapie, mais surtout du terrain sous-jacent et de la possibilit~ d'agir sur la porte d'entr~e.

S U M M A R Y Pharmacological and experimental basis, and clinical results of the utilisation of new beta lactam antibiotics in the treatment of gram.negative bacilli septicaemia and endocarditis

Clinicians dispose to-day of a wide range of new beta-lactam antibiotics. The increased antibacterial activity of these drugs warrants a high efficacy in the treatment of Gram-

negative bacilli septicaemia. A review of the bacteriological studies with analysis of the main resistance mechanisms, and of the pharmacological data, provides guide-lines in the choice of a beta-lactam antibiotic for the treatment of septicaemia. A retrospective study of 25 Gram-negative bacilli septicaemia, including 3 endocarditis, treated with new beta-lactam antibiotics, confirmed the high therapeutic efficacy of these molecules with cure of 24 patients out of 25. The prognosis of these septicaemia is mainly dependant on the underlying disease severity.

K e y - w 0 r d s : Septicaemia - Endocarditis - Gram-negative bacilli - Beta-lactams.

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