Bienvenue à DALLAS. Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) DALLAS 1994

Bienvenue à DALLAS

Scandinavian Simvastatin Survival

Study (4S)

Scandinavian Simvastatin Survival

Study (4S)

DALLAS 1994DALLAS 1994

Étude randomisée, en double aveugle, comparative contre placebo

94 centres dans 5 pays 4444 hommes et femmes âgés de 35 à 70 ans Critères d’inclusion : IDM préalable et/ou angine

de poitrine Cholestérol total : 212-309 mg/dL Suivi prévu jusqu’à la survenue de 440 décès

Plan d’étudePlan d’étude

Lancet 1994;344:1383-1389

Mortalité toutes causes confondues

Coronaire 189 111 42%

Non-coronaire vasculaire

18 25

Non-cardiovasculaire 49 46

-Cancer 35 33

-Suicide 4 5

-Trauma 3 1

-Autre 7 7

Cause de mortalitéCause de mortalitéPlacebo Placebo (n=2223)(n=2223)

SimvastatineSimvastatine(n=2221)(n=2221)

Réduction du Réduction du risquerisque

Tous décèsTous décès 256256 182182 30%30%

Lancet 1994;344:1383-1389

Critère d’évaluation primaire : Critère d’évaluation primaire : Mortalité totaleMortalité totale

Critère d’évaluation primaire : Critère d’évaluation primaire : Mortalité totaleMortalité totale

80828486889092949698

100

0 1 2 3 4 5 6

Simvastatine

Placebo

Nombre d’années depuis la randomisationNombre d’années depuis la randomisation

Su

rvie

(%

)S

urv

ie (

%)

Réduction du risque de 30%

p = 0,0003

Lancet 1994;344:1383-1389

Variations des paramètres lipidiques Variations des paramètres lipidiques Variations des paramètres lipidiques Variations des paramètres lipidiques

-25

-35

8

-10

1 17 7

-50

-40

-30

-20

-10

0

10

20

CT LDL HDL TG

Var

iati

on

(%

)

SimvastatinePlacebo

Simvastatine vs placebo, à la fin de l’étudeSimvastatine vs placebo, à la fin de l’étude

Lancet 1994;344:1383-1389

3,7

2,9

2,2

1,7

1,3

1,0

40 70 100 130 160 190

Ris

qu

e re

lati

f p

ou

r

la m

alad

ie c

oro

nar

ien

ne

(éch

elle

log

arit

hm

iqu

e)

LDL-C (mg/dL)Grundy S, et al. Circulation 2004;110:227-239

Relation log-linéaire entre le niveau de LDL-C et le risque relatif de maladie coronarienne

Kastelein JJP. Atherosclerosis, 1999;143:S17-S21

LDL-C, g/L (mmol/L)

30

25

20

15

10

5

0

S = traitement par statine P = traitement par placebo

0,90(2,3)

1,10(2,8)

1,30(3,4)

1,50(3,9)

1,70(4,4)

1,90(4,9)

2,10(5,4)

0,70(1,8)

Pa

tie

nts

av

ec

évè

ne

me

nts

c

oro

na

ire

s (%

)

TNT 10 mg/jTNT 10 mg/j

TNT 80 mg/jTNT 80 mg/j

Relation entre la diminution du LDL-C et la réduction du risque coronarien

4S-P

CARE-PLIPID-P

4S-S

LIPID-S

CARE-S

HPS-S

HPS-P

Méta-analyse des essais thérapeutiques

Efficacité et innocuité du traitement avec hypocholestérolémiant :Méta-analyse prospective de données venant de 90 056 participants dans 14 études randomisées sur les statines

Lancet 2005;366:1267-1278

Événements coronaires majeurs

50%

40%

30%

20%

10%

0%

-10%

0,5 1,0 1,5 2,0

Ré

du

ctio

n d

u r

isq

ue

Réduction du LDL–C (mmol/L)

Lancet 2005;366:1267-1278

Événements vasculaires majeurs

50%

40%

30%

20%

10%

0%

-10%

0,5 1,0 1,5 2,0

Ré

du

ctio

n d

u r

isq

ue


Lancet 2005;366:1267-1278

1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C

-12 % de décès en moins

-19 % de décès coronaires en moins

- 5 % de décès non CV en moins (ns)

- 23 % d’IDM en moins

- 24 % de revascularisations en moins

- 17 % d’AVC en moins

- 21 % d’événements CV majeurs en moins

Lancet 2005;366:1267-1278

Après une moyenne de 5 ans…

Dites-moi de combien le LDL

a diminué, je vous dirais le résultat de votre

étude.

1 mmol/L ou 0,39 g/L de moins de LDL-C

-12 % de décès en moins

-19 % de décès coronaires en moins

- 5 % de décès non CV en moins (ns)

- 23 % d’IDM en moins

- 24 % de revascularisations en moins

- 17 % d’AVC en moins

- 21 % d’événements CV majeurs en moins

Lancet 2005;366:1267-1278

Après une moyenne de 5 ans…

DALLAS 2005DALLAS 2005DALLAS 2005DALLAS 2005

L’étude IDEAL

Patients examinés9689

Patients randomisés*8888

Patients exclus 801

20 ont retiré leur consentement3 avec statut vital inconnu

2 perdus au suivi

Simvastatine 20 mg/j4449

28 ont retiré leur consentement10 avec statut vital inconnu

4 perdus au suivi

Atorvastatine 80 mg/j4439

*Aucune période de sevrage

Caractéristiques des patients à l’inclusion

Caractéristiques Simvastatine

(n=4449)

Atorvastatine

(n=4439)

Age, moyenne (DS) 61,6 (9,5) 61,8 (9,5)

Hommes 3597 (80,8) 3590 (80,9)

PA, moyenne (SD) mmHg systolique

137,0 (19,9) 136,7 (20,2)

Diastolique 80,6 (10,2) 80,1 (10,3)

IMC, moyenne (DS) 27,3 (3,8) 27,3 (3,9)

ATCD cardiovasculaires IDM 756 (17,0) 738 (16,6)

Angioplastie seule 877 (19,7) 885 (19,9)

Pontage seul 747 (16,8) 732 (16,5)

Angioplastie 163 (3,7) 127 (2,9)

Facteurs de risque tabagisme actuel

943 (21,2) 892 (20,1)

Anciens tabagiques 2614 (58,8) 2577 (58,1)

HTA 1469 (33,0) 1461 (32,9)

ATCD diabète 537 (12,1) 532 (12,0)

Caractéristiques Simvastatine

(n=4449)

Atorvastatine

(n=4439)

Statines avant randomisation simvastatine

2230 (50,1) 2233 (50,3)

Atorvastatine 512 (11,5) 499 (11,2)

Pravastatine 431 (9,7) 419 (9,4)

Autres statines 202 (4,5) 187 (4,2)

Traitements concomitants 3536 (79,5) 3494 (78,7)

Warfarine ou dicoumarol 559 (12,6) 558 (12,6)

Bêta-bloquants 3281 (73,7) 3377 (76,1)

Antagonistes calciques 840 (18,9) 882 (19,9)

IEC 1367 (30,7) 1296 (29,2)

ARA2 270 (6,1) 263 (5,9)

Caractéristiques des patients à l’inclusion

Différence de LDL-C entre les groupes : 0,23 g/L

0

110

100

90

80

130

70

120

0

2.8

2.6

2.3

2.0

3.4

1.8

3.1

LD

L-C

(m

g/d

L)

Atorvastatine

Simvastatine

Ligne de base

Semaine 12 Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5

Moyenne de LDL-C =104 mg/dL (2.7 mmol/L)

Moyenne de LDL-C =81 mg/dL (2.1 mmol/L)

Modèle IDEAL prédit IDEAL observé: IC 95 %

(effet moyen)

Diminution du LDL 0,39 g/L 0,23 g/L 0,23 g/L

Mortalité totale - 12 % - 7 %

Mortalité coronaire - 19 % - 11 %

Mortalité CV - 5 % - 3 %

IDM - 23 % - 13 %

Revascularisation - 24 % - 14 %

AVC - 17 % - 10 %

Événements CV - 21% - 12 %

L’étude IDEAL

JAMA 2005;294:2437-2445. IC 95 %: intervalle de confiance à 95 %

Événements coronaires majeurs

SimvastatineAtorvastatine

Nombre d’années depuis la randomisation

HR: hazard ratio (rapport des risques instantanés)CI: intervalle de confiance

HR 0,89 ; 95% CI 0,78-1,01 ; p=0,07

Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)

Nombre à risqueNombre à risque SimvastatineSimvastatine 44494449 42934293 41654165 40374037 39173917 12001200 AtorvastatineAtorvastatine 44394439 42854285 41704170 40534053 39403940 11821182

JAMA 2005;294:2437-2445.

Évènements cardiovasculaires majeurs



Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)


HR 0,87 ; 95% CI 0,78-0,98 ; p=0,02


JAMA 2005;294:2437-2445.

JAMA 2005;294:2437-2445.

Évènements coronaires majeurs


Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)


HR 0,84 ; 95% CI 0,76-0,91 ; p<0,001



JAMA 2005;294:2437-2445.

Tous évènements cardiovasculaires


Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)


HR 0,84 ; 95% CI 0,78-0,91 ; p<0,001



JAMA 2005;294:2437-2445.

IDM non fatals


Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)


HR 0,83 ; 95% CI 0,71-0,98 ; p=0,02



JAMA 2005;294:2437-2445.

AVC


Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)


HR 0,87 ; 95% CI 0,70-1.08 ; p=0,02



JAMA 2005;294:2437-2445.

Revascularisations


Ris

qu

e cu

mu

lé (

%)


HR 0,77 ; 95% CI 0,69-0.86 ; p<0,001



Modèle IDEAL prédit IDEAL observé: IC 95 %

(effet moyen)

Diminution du LDL 0,39 g/l 0,23 g/l 0,23 g/L

= 58 % de 1 mmol/L

Mortalité totale - 12 % - 7 % -15 à + 13 %

(- 2 %)

Mortalité coronaire - 19 % - 11 % - 20 à + 22 %

(- 1 %)

Mortalité CV - 5 % - 3 % -27 % à + 1 %

(- 11 %)

IDM - 23 % - 13 % - 22 à + 1 %

(- 11 %)

Revascularisation - 24 % - 14 % - 31 à -14 % (- 23 %)

AVC - 17 % - 10 % - 30 à + 8 %

(- 13 %)

Événements CV - 21% - 12 % - 22 à – 2 % (- 13 %)

JAMA 2005;294:2437-2445.

L’étude IDEAL

50%

40%

30%

20%

10%

0%

-10%

0,5 1,0 1,5 2,0

IDEAL

Événements vasculaires majeurs

Ré

du

ctio

n d

u r

isq

ue


En conclusion :En conclusion :

Il y a un bénéfice clinique proportionnel à la Il y a un bénéfice clinique proportionnel à la diminution du LDL cholestéroldiminution du LDL cholestérol

Plus c’est bas, mieux c’estPlus c’est bas, mieux c’est

Il reste justifié d’utiliser les molécules évaluées Il reste justifié d’utiliser les molécules évaluées (rappelons nous les problèmes de la (rappelons nous les problèmes de la cérivastatine par exemple)cérivastatine par exemple)

En conclusion :En conclusion :

Diminuer le LDL en dessous d’100 mg/dL Diminuer le LDL en dessous d’100 mg/dL (1,00 g/l) (1,00 g/l) avec de l’atorvastatine 80 mg/j chez le coronarien avec de l’atorvastatine 80 mg/j chez le coronarien avéré diminue le risque cardiovasculaire global, par avéré diminue le risque cardiovasculaire global, par rapport à laisser le LDL supérieur à 100 mg/L.rapport à laisser le LDL supérieur à 100 mg/L.

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