BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES DROGUES DROGUES HYPOTONISANTESHYPOTONISANTES

Ph. DEMAILLYPh. DEMAILLY

Institut du GlaucomeInstitut du Glaucome

Fondation-Hôpital Saint-Joseph Fondation-Hôpital Saint-Joseph

ParisParis

Ph. DEMAILLYPh. DEMAILLY

Institut du GlaucomeInstitut du Glaucome

Fondation-Hôpital Saint-Joseph Fondation-Hôpital Saint-Joseph

ParisParis

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES COLLYRES ANTIGLAUCOMATEUXCOLLYRES ANTIGLAUCOMATEUX

* Les obstacles à la pénétration cornéenne :* Les obstacles à la pénétration cornéenne :

-- nécessité d ’une forte lipophilie nécessité d ’une forte lipophilie

- importance du turn-over lacrymal- importance du turn-over lacrymal

* Nécessité d’assez fortes concentrations en * Nécessité d’assez fortes concentrations en principe actif principe actif

* Intérêt de l’occlusion digitale naso-lacrymale * Intérêt de l’occlusion digitale naso-lacrymale

* Incertitudes fréquentes sur la biodisponibilité* Incertitudes fréquentes sur la biodisponibilité systémique des collyres systémique des collyres

BIODISPONIBILITE DE LA BIODISPONIBILITE DE LA PILOCARPINEPILOCARPINE

• Pénétration cornéenne rapide : 5 mmPénétration cornéenne rapide : 5 mm

• améliorée par : améliorée par : - - méthyl cellulose méthyl cellulose

- - pH acidepH acide

- - élévation de la température localeélévation de la température locale

- - vasodilatation des vaisseaux limbiquesvasodilatation des vaisseaux limbiques

- inflammation oculaire- inflammation oculaire

• non améliorée par l’augmentation des concentrationsnon améliorée par l’augmentation des concentrations

BIODISPONIBILITE DE BIODISPONIBILITE DE LA PILOCARPINELA PILOCARPINE

• Biodisponibilité intra-oculaire fonction Biodisponibilité intra-oculaire fonction de la couleur de l’iris.de la couleur de l’iris.

• Durée d’efficacité courte : intérêt des Durée d’efficacité courte : intérêt des systèmes permettant une action systèmes permettant une action prolongée.prolongée.

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS ß-BLOQUANTS LOCAUXLOCAUX

I - Le passage intra-oculaire I - Le passage intra-oculaire

* * la pénétration cornéenne : importance de la lipophilie.la pénétration cornéenne : importance de la lipophilie.

* * les autres voies de pénétration : les autres voies de pénétration : limbelimbe conjonctiveconjonctive sclèresclère

* * Pénétration cornéenne variable selon les individus et les Pénétration cornéenne variable selon les individus et les produits. produits.

* * Taux dans l’humeur aqueuse : Taux dans l’humeur aqueuse : Timolol 1h30Timolol 1h30 Betaxolol suspension 20mn Betaxolol suspension 20mn

LiposolubilitéLiposolubilité

BétaxololBétaxolol

MetipranololMetipranolol

BefunololBefunolol

LevobunololLevobunolol

TimololTimolol

CartéolCartéol

HydrosolubilitéHydrosolubilité

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX ß-BLOQUANTS LOCAUX

II- Biodisponibilité intra-oculaireII- Biodisponibilité intra-oculaire: :

• Segment antérieurSegment antérieur

• les grains mélaniques (rôle de réservoir)les grains mélaniques (rôle de réservoir)

• les métabolitesles métabolites

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX ß-BLOQUANTS LOCAUX

III - Biodisponibilité systémique:III - Biodisponibilité systémique: * Taux sanguin* Taux sanguin• faible après instillation uniquefaible après instillation unique• plus importante après traitement prolongéplus importante après traitement prolongé• variations individuellesvariations individuelles• beaucoup plus importante chez l’enfant et le beaucoup plus importante chez l’enfant et le

nouveau-né. nouveau-né.

* Les organes-cible* Les organes-cible

* Le passage hépatique* Le passage hépatique

* Les métabolites* Les métabolites

* Le rôle des protéïnes plasmatiques* Le rôle des protéïnes plasmatiques

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX ß-BLOQUANTS LOCAUX

III - Biodisponibilité systémiqueIII - Biodisponibilité systémique : : ** Volume de distribution variableVolume de distribution variable

- dépend du degré - dépend du degré de lipophiliede lipophilie

de la fixation protéïquede la fixation protéïque

du débit sanguin du débit sanguin tissulaire localtissulaire local

- - organes-cibleorganes-cible : : cœurcœur foiefoie

poumonpoumon œil adelpheœil adelphe cerveaucerveau

- le passage de la barrière foeto- - le passage de la barrière foeto- placentaire, placentaire, lait lait maternelmaternel

BIOSDIPONIBILITE DES BIOSDIPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX ß-BLOQUANTS LOCAUXIII - Biodisponibilité systémique :III - Biodisponibilité systémique :

* * Séléctivité des ß-bloquantsSéléctivité des ß-bloquants

- ß1 prédominent au niveau du cœur et du rein- ß1 prédominent au niveau du cœur et du rein

- ß2 : vaisseaux et bronches- ß2 : vaisseaux et bronches

* * La sélectivité est un phénomène relatifLa sélectivité est un phénomène relatif

BIOSDIPONIBILITE DES BIOSDIPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX ß-BLOQUANTS LOCAUX

IV- EliminationIV- Elimination

* dépend de la lipophilie* dépend de la lipophilie

- les plus lipophiles métabolisés par le foie, - les plus lipophiles métabolisés par le foie, excrétion urinaire sous forme inactive excrétion urinaire sous forme inactive

- les moins lipophiles :excrétion urinaire sous - les moins lipophiles :excrétion urinaire sous forme de molécules intactes forme de molécules intactes

* 1/2 vie biologique de longue durée > 12h* 1/2 vie biologique de longue durée > 12h

les plus longues : Betaxolol les plus longues : Betaxolol Levobunolol Levobunolol CarteolCarteol

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES SYMPATHOMIMETIQUES ----STIMULANTSSTIMULANTS

EpinéphrineEpinéphrine

* Pénétration cornéenne faible * Pénétration cornéenne faible ( 3 à 5% dans l’humeur aqueuse )( 3 à 5% dans l’humeur aqueuse )

fortes concentrationsfortes concentrations

effets secondaires locaux et effets secondaires locaux et systémiquessystémiques

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES SYMPATHOMIMETIQUES ---STIMULANTS-STIMULANTS Dipivalyl - EpinephrineDipivalyl - Epinephrine

* Prodrogue liposoluble* Prodrogue liposoluble bonne pénétration cornéennebonne pénétration cornéenne faible concentrationfaible concentration

* L’Epinephrine est libérée dans la cornée* L’Epinephrine est libérée dans la cornée* La totalité du produit dès la 2ème * La totalité du produit dès la 2ème

heure dans :heure dans : ll’humeur aqueuse’humeur aqueuse lles tissus du segment antérieur es tissus du segment antérieur

*1/2 vie d’élimination du segment *1/2 vie d’élimination du segment antérieur:3h antérieur:3h

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS-2-STIMULANTS

L’ApraclonidineL’Apraclonidine

* Molécule hydrophile et fortement ionisée* Molécule hydrophile et fortement ionisée

faible pénétration cornéenne compensée faible pénétration cornéenne compensée par une par une forte pénétration conjonctivale forte pénétration conjonctivale et sclèraleet sclèrale

faible passage à travers la barrière hémato-faible passage à travers la barrière hémato-encéphaliqueencéphalique

* Concentration maximale dans les tissus * Concentration maximale dans les tissus du du segment antérieur : 2ème heure. segment antérieur : 2ème heure.

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS-2-STIMULANTS ApraclonidineApraclonidine

* 1/2 vie d’élimination de l’HA : 2h* 1/2 vie d’élimination de l’HA : 2h

* Pic sérique très faible* Pic sérique très faible

* Faible liaison aux protéines plasmatiques* Faible liaison aux protéines plasmatiques

* 1/2 vie d ’élimination sérique : 8h* 1/2 vie d ’élimination sérique : 8h

* Etat stationnaire au bout de 10 jours de * Etat stationnaire au bout de 10 jours de traitement.traitement.

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS-2-STIMULANTS BrimonidineBrimonidine

* Hautement sélective * Hautement sélective 2 2

* Absorption cornéenne rapide* Absorption cornéenne rapide

* Biodisponibilité oculaire :2h* Biodisponibilité oculaire :2h

segment antérieursegment antérieur

vitrévitré

* Liaison réversible avec la mélanine* Liaison réversible avec la mélanine

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES SYMPATHOMIMETIQUES -2-STIMULANTS-2-STIMULANTS

BrimonidineBrimonidine

* Biodisponibilité systémique* Biodisponibilité systémique

pic sérique très faible ( 1/2h à 2h )pic sérique très faible ( 1/2h à 2h )

1/2 vie d’élimination : 1h301/2 vie d’élimination : 1h30

liaisons aux protéines liaisons aux protéines plasmatiques : 29%plasmatiques : 29%

* Elimination urinaire en 5 jours après* Elimination urinaire en 5 jours après métabolisme hépatique métabolisme hépatique

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS DE INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE CARBONIQUEL’ANHYDRASE CARBONIQUE

L’AcetazolamideL’Acetazolamide

* Dépend de l’absorption intestinale : * Dépend de l’absorption intestinale : 1/2h à 1h (1/4h par voie veineuse)1/2h à 1h (1/4h par voie veineuse)* Pénétration oculaire faible :* Pénétration oculaire faible : forte liaison aux protéines plasmatiques : forte liaison aux protéines plasmatiques : 93%93%

fort degré d’ionisationfort degré d’ionisation

* D* Dose plasmatique efficace : 5 à 10 ose plasmatique efficace : 5 à 10 mg/mlmg/ml

* * 1/2 vie plasmatique courte : 5h1/2 vie plasmatique courte : 5h

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS DE INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE CARBONIQUEL’ANHYDRASE CARBONIQUE

L’AcetazolamideL’Acetazolamide

* Action inhibitrice globale : CA* Action inhibitrice globale : CAII et CA et CAIIII

corps ciliairecorps ciliaire tubule rénal proximal : acidosetubule rénal proximal : acidose

plexus choroïdesplexus choroïdes muqueuse intestinalemuqueuse intestinale

* Excrétion urinaire totale en 24h sous * Excrétion urinaire totale en 24h sous forme forme non métaboliséenon métabolisée

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS LOCAUX DE INHIBITEURS LOCAUX DE L’ANHYDRASE CARBONIQUEL’ANHYDRASE CARBONIQUE

DorzolamideDorzolamide

* Inhibiteur spécifique de l’isoenzyme CA* Inhibiteur spécifique de l’isoenzyme CAIIII

* Biodisponibilité oculaire* Biodisponibilité oculaire

pénétration cornéenne aiséepénétration cornéenne aisée

efficace à faible doseefficace à faible dose

faible exposition systémiquefaible exposition systémique

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS LOCAUX DE INHIBITEURS LOCAUX DE L’ANHYDRASE CARBONIQUEL’ANHYDRASE CARBONIQUE DorzolamideDorzolamide

Biodisponibilité systémiqueBiodisponibilité systémique

fixation sur le CAfixation sur le CAIIII des G.R. des G.R. transformé en métabolite N-désethyl inhibant CAtransformé en métabolite N-désethyl inhibant CAI I

faible liaison aux protéines plasmatiques : 33%faible liaison aux protéines plasmatiques : 33% forte liaison aux CAforte liaison aux CAIIII des G.R. des G.R.

EliminationElimination

éélimination rapide puis lente des G.R. limination rapide puis lente des G.R. 1/2 vie: 4 1/2 vie: 4 moismois excrétion urinaireexcrétion urinaire

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINESPROSTAGLANDINES LatanoprostLatanoprost

( PGF2( PGF2 - Isopropyl - ester ) - Isopropyl - ester )

* Absorption oculaire* Absorption oculaire

- Prodrogue lipophile ++- Prodrogue lipophile ++

- hydrolyse dans la cornée en acide - hydrolyse dans la cornée en acide biologiquement actif biologiquement actif

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINESPROSTAGLANDINES

LatanoprostLatanoprost

(PGF2(PGF2 - isopropyl - ester) - isopropyl - ester)

* Biodisponibilité oculaire* Biodisponibilité oculaire

- Pic de concentration HA : 2ème heure- Pic de concentration HA : 2ème heure - distribution :- distribution :

tissus du segment antérieur tissus du segment antérieur conjonctiveconjonctive paupièrespaupières segment postérieur : quantité segment postérieur : quantité infimeinfime - 1/2 vie d ’élimination oculaire : 3 à 4 - 1/2 vie d ’élimination oculaire : 3 à 4

heuresheures

BIODISPONIBILITE DES BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINESPROSTAGLANDINES

LatanoprostLatanoprost

(PGF2(PGF2-isopropyl-ester)-isopropyl-ester)

* Biodisponibilité systémique* Biodisponibilité systémique

- élevée- élevée -1/2 vie d’élimination plasmatique rapide: 17 -1/2 vie d’élimination plasmatique rapide: 17 mnmn

* Elimination* Elimination

- métabolisme hépatique - métabolisme hépatique métabolites métabolites inactifsinactifs

- excrétion urinaire et fécale- excrétion urinaire et fécale