Biologie de la barrière hématoencéphalique : Partie I

Revue generale

Biologie de la barriere hematoencephalique : Partie I

Biology of the blood–brain barrier: Part I

N. Weiss a,b,c, F. Miller a,b, S. Cazaubon a,b, P.-O. Couraud a,*,b

aCNRS (UMR 8104), institut Cochin, universite Paris Descartes, 22, rue Mechain, 75014 Paris, Franceb Inserm, U567, Paris, FrancecReanimation neurologique, service de neurologie 1, hopital La Pitie-Salpetriere, Paris, France

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 8 6 3 – 8 7 4

i n f o a r t i c l e

Historique de l’article :

Recu le 21 janvier 2009

Recu sous la forme revisee le

3 mars 2009

Accepte le 16 mars 2009

Disponible sur Internet le

7 mai 2009

Mots cles :

Barriere hematoencephalique

Migration cellulaire

Endothelium cerebral

Transporteurs

Keywords:

Blood–brain barrier

Cellular migration

Cerebral endothelium

Transporters

r e s u m e

La barriere hematoencephalique (BHE) protege le systeme nerveux central des effets toxi-

ques d’un grand nombre de xenobiotiques. Cette protection est sous-tendue par une

organisation anatomique particuliere de l’endothelium cerebral. La BHE est caracterisee

par la presence de jonctions serrees qui limitent la diffusion de solutes et de cellules

presentes dans la circulation sanguine et par l’expression polarisee de transporteurs qui

controlent de maniere specifique la disponibilite cerebrale des nutriments, des medica-

ments ou des xenobiotiques. Des decouvertes recentes dans les domaines de la biologie

cellulaire et moleculaire ont permis de preciser nos connaissances concernant la permea-

bilite de la BHE et sa regulation. L’importance de ces decouvertes a ete mise en lumiere par la

description de dysfonctionnements de la BHE qui pourraient intervenir dans la physiopa-

thologie de nombreuses maladies neurologiques. Cette revue presente les avancees recen-

tes dans la comprehension de la biologie et de la physiologie de la BHE en presentant

l’organisation particuliere de la BHE et la regulation de la permeabilite aux solutes et celle de

la migration cellulaire transendotheliale.

# 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.

a b s t r a c t

The blood–brain barrier provides the central nervous system with a unique protection

against the toxic effects of many xenobiotics. This protection results from the unique

anatomic and biological structure of the endothelium of blood vessels in the brain. The main

features of the blood–brain barrier are the presence of tight intercellular junctions which

strictly limit the diffusion of blood-borne solutes and cells into the brain and the polarized

expression of transporters which specifically control the cerebral availability of nutrients,

drugs or xenobiotics. Recent findings in molecular and cellular biology improved our

knowledge of blood–brain barrier permeability and its regulation. The importance of these

findings has been recently highlighted by the description of dysfunctions of the blood–brain

barrier which could have an impact on the pathophysiology of several neurological diseases.

This review focuses on recent advances in our understanding of blood–brain barrier biology

* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (P.-O. Couraud).
0035-3787/$ – see front matter # 2009 Elsevier Masson SAS. Tous droits reserves.doi:10.1016/j.neurol.2009.03.004

mailto:[email protected]

http://dx.doi.org/10.1016/j.neurol.2009.03.004

and physiology, presenting the structural organization of the blood–brain barrier and the

functional regulation of solute permeability and cellular transendothelial migration.

# 2009 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.


La barriere hematoencephalique (BHE) est localisee anatomi-

quement a l’interface entre le sang et le tissu cerebral, et

controle les echanges entre le sang et le parenchyme cerebral

(Hauw et Lefauconnier, 1983 ; Wolburg et Lippoldt, 2002 ;

Persidsky et al., 2006). Elle est formee par les cellules

endotheliales cerebrales qui se caracterisent par la presence

de jonctions intercellulaires serrees et l’expression polarisee

de differents systemes de transport. Les cellules endotheliales

cerebrales sont de plus en interaction fonctionnelle avec les

cellules perivasculaires (pericytes, astrocytes, neurones),

l’ensemble constituant ce qu’on appelle desormais « le

complexe neurovasculaire ».

Une autre interface sang–cerveau est localisee au niveau

de l’epithelium des plexus choroıdes et controle les echanges

entre le sang et le liquide cephalorachidien (LCR) : la barriere

sang–LCR (Hauw et Lefauconnier, 1983 ; Wolburg et Lippoldt,

2002 ; Persidsky et al., 2006). Alors que les cellules endo-

theliales des plexus choroıdes sont de type fenestre, ce sont

les cellules epitheliales specialisees de ces structures qui

forment la barriere sang–LCR en exprimant des jonctions

serrees (TJ) et differents transporteurs (Dziegielewska et al.,

2001).

Certaines aires cerebrales sont depourvues de BHE et de

barriere sang–LCR et constituent ainsi une zone privilegiee

d’echanges entre le cerveau et la peripherie (controle de la

prise alimentaire ou de la temperature corporelle) (Murakami

et al., 1990) : ce sont les organes circumventriculaires

(comprenant l’organe subfornical, l’organe vasculaire de la

lame terminale, la neurohypophyse, la glande pineale,

l’organe subcommissural et l’area postrema). Les surfaces

d’echanges offertes dans ces zones particulieres sont cepen-

dant negligeables par rapport aux surfaces offertes par la BHE

(McKinley et al., 2003).

Cette revue a pour objectif de decrire l’organisation

particuliere de la BHE, puis de discuter les regulations tres

fines de la permeabilite aux solutes et de la migration

cellulaire a travers l’endothelium cerebral.

1. Organisation de la barrierehematoencephalique

1.1. Le complexe neurovasculaire

La BHE est formee de cellules endotheliales cerebrales qui

presentent des jonctions intercellulaires de type etanche.

Separees des cellules endotheliales par une lame basale,

divers types cellulaires, c’est-a-dire les pericytes, les astro-

cytes et les neurones, participent egalement a cette archi-

tecture. Cela a amene recemment a concevoir ces differents

acteurs comme faisant partie d’une meme entite appelee

« complexe neurovasculaire » (Fig. 1). Ce concept a l’interet de

souligner la proximite anatomique et l’interaction fonction-

nelle etroite entre ces differents types cellulaires necessaires a

l’integrite de la BHE.

1.1.1. Les cellules endothelialesLes cellules endotheliales des capillaires et des microvais-

seaux cerebraux se distinguent des cellules endotheliales

peripheriques par differentes caracteristiques :

� l’absence de fenestrations correlee a la presence de TJ ;

� une tres faible transcytose non specifique (pinocytose) et

une tres faible diffusion paracellulaire des composes

hydrophiles ;

� un grand nombre de mitochondries, associees a une activite

metabolique importante ;

� l’expression polarisee de recepteurs et de transporteurs

membranaires, responsables du transport actif des nutri-

ments du sang vers le cerveau ou de l’efflux de substances

toxiques du cerveau vers le compartiment vasculaire

(Brightman et Kadota, 1992 ; Petty et Lo, 2002).

La caracteristique principale de l’endothelium cerebral

chez les mammiferes est sa permeabilite extremement faible

vis-a-vis des proteines plasmatiques ou des ions (Petty et Lo,

2002), refletee par une resistance electrique transendotheliale

elevee (Petty et Lo, 2002 ; Abbott et al., 2006).

1.1.2. La lame basaleLa matrice extracellulaire sur laquelle repose l’endothelium

cerebral, ou lame basale, est constituee de trois couches

accolees, l’une formee majoritairement de laminine-4 et -5

produites par les cellules endotheliales, l’autre de laminine-1

et -2 produites par les astrocytes, une troisieme couche, entre

les deux premieres, etant formee de collagene IV produite a la

fois par les cellules endotheliales et les astrocytes (Perlmutter

et Chui, 1990). Ces trois couches contiennent egalement

d’autres types de collagene, de glycoproteines et de proteo-

glycannes (Abrahamson, 1986 ; Persidsky et al., 2006).

L’importance de la lame basale dans l’integrite de la BHE a

ete longtemps sous-estimee alors qu’elle constitue une partie

importante du complexe neurovasculaire (Berzin et al., 2000).

Par leur action sur les proteines de la lame basale, les

proteases de la famille des matrix metalloproteases (MMP) et

leurs inhibiteurs, les tissue inhibitor of metalloproteases (TIMP),

sont impliques dans la regulation dynamique de la BHE dans

des conditions tant physiologiques que physiopathologiques

(Yong, 2005).

1.1.3. Les pericytesLes pericytes sont presents dans les microvaisseaux cere-

braux et non cerebraux, entoures de la lame basale des cellules

endotheliales, mais il faut noter que les microvaisseaux

cerebraux sont particulierement riches en pericytes. Les

pericytes sont largement impliques dans le maintien de

Fig. 1 – Le complexe neurovasculaire. La barriere hematoencephalique est formee de cellules endotheliales cerebrales qui

presentent des jonctions intercellulaires de type etanche, les jonctions serrees. Separees des cellules endotheliales par une

lame basale, divers types cellulaires, c’est-a-dire les pericytes, les astrocytes et les neurones, participent egalement a cette

architecture. Cela a amene recemment a concevoir ces differents acteurs comme faisant partie d’une meme entite appelee

« complexe neurovasculaire ». A. Vue en microscopie electronique d’un microvaisseau de rat en coupe coronale montrant le

complexe neurovasculaire. B et C. Reconstruction 3D d’une immunofluorescence en microscopie confocale sur cerveau de

rat montrant l’arbre vasculaire : cellules endotheliales cerebrales (vert) engainees par les astrocytes (rouge), visualises

respectivement par un immunomarquage specifique antifacteur de von Willebrand et antiglial fibrillary acidic protein

respectivement. C. La reconstruction 3D permet de voir nettement l’engainement des microvaisseaux par les pieds

astrocytaires.

The neurovascular unit. A. Electron microscopy of rat brain section showing a neurovascular unit. This complex includes

microvessel endothelial cells, based on basal lamina, pericytes embedded in basal lamina, astrocytes end-feet and some neurons in

the vicinity. B and C. Confocal microscopy 3D-reconstruction of rat brain section showing part of the cerebral vascular tree:

endothelial cells (green) surrounded by astrocytes (red), which are visualized with von-Willebrand factor and glial fibrillary acidic

protein staining respectively. C. Brain microvessels ensheated by astrocyte end-feet.

r e v u e n e u r o l o g i q u e 1 6 5 ( 2 0 0 9 ) 8 6 3 – 8 7 4 865

l’integrite des vaisseaux (Lindahl et al., 1997), dans la

vasoregulation (Peppiatt et al., 2006) et le maintien d’une

permeabilite faible de la BHE.

1.1.4. Les astrocytesLes prolongements cellulaires des astrocytes (ou pieds

astrocytaires) forment un manchon entourant les microvais-

seaux cerebraux (Fig. 1). Meme si leur role dans l’induction et le

maintien de l’integrite de la BHE a ete bien documente depuis

plus de deux decennies (Janzer et Raff, 1987), les bases

moleculaires de cette activite ne sont toujours pas clairement

identifiees. De fait, de nombreux mediateurs secretes par les

astrocytes (ou les pericytes) ont ete proposes comme

contribuant a l’integrite de la BHE dont le glial-derived

neurotrophic factor (GDNF), l’angiopoietine-I (Lee et al., 2003 ;

Hori et al., 2004) et plus recemment l’angiotensine-II (Wosik

et al., 2007).

1.1.5. Les neuronesLes astrocytes perivasculaires et les pericytes, voire les

cellules endotheliales cerebrales elles-memes, sont en contact

etroit avec des projections neuronales. Celles-ci permettent

ainsi a des neuromediateurs de reguler le debit sanguin

regional. Les consequences precises physiologiques ou phy-

siopathologiques de ces interactions entre neurones et BHE

restent neanmoins assez mal connues.

1.2. Les jonctions serrees

L’endothelium microvasculaire cerebral presente, comme les

autres endothelia, des jonctions adherentes formees par

l’interaction homophile de molecules d’adherence sensibles

aux ions Ca2+, les VE-cadherines (vascular endothelial cadherin).

Ces molecules qui sont des glycoproteines transmembranai-

res, sont reliees au cytosquelette d’actine par le complexe des

catenines (Ballabh et al., 2004) (Fig. 2). L’endothelium cerebrale

se distingue cependant des autres endothelia par l’existence

de jonctions serrees (TJ). Ces TJ sont des jonctions inter-

cellulaires de type etanche qui sont responsables de la tres

faible permeabilite de la BHE vis-a-vis des proteines ou des

nutriments plasmatiques. Les TJ delimitent, au niveau des

cellules endotheliales, le pole apical (ou luminal, en contact

avec le sang) du pole basal (ou abluminal, face au parenchyme

cerebral).

Les TJ font intervenir trois types de molecules membranai-

res, l’occludine, les claudines et les junctional associatedmolecules

(JAM) qui interagissent de maniere homophile ou heterophile.

De plus, des proteines cytoplasmiques accessoires, comme les

zonula occludens (ZO) -1, ZO-2, ZO-3 et la cinguline (Wolburg et

Lippoldt, 2002) (Fig. 2), relient ces proteines membranaires au

cytosquelette d’actine et participent au maintien de l’integrite

structurale et fonctionnelle de la BHE.

1.2.1. OccludineIdentifiee en 1993 par cryofracture (Tsukita et Furuse, 1999),

l’occludine est une proteine de 65 kDa presentant quatre

domaines transmembranaires. Son domaine cytoplasmique

lie directement les proteines ZO. Differentes donnees expe-

rimentales suggerent que l’occludine serrait impliquee dans la

regulation des proprietes de la BHE, plutot que dans sa mise en

place au cours du developpement (Balda et al., 1996 ; Chen

et al., 1997 ; Wong et Gumbiner, 2003).

Fig. 2 – Les jonctions serrees au niveau de la barriere hematoencephalique. A. Coupe de cerveau de rat en microscopie

electronique montrant une jonction serree entre deux cellules endotheliales cerebrales. B. Vue schematique d’une jonction

serree. Les cellules endotheliales ont un contact intercellulaire etroit du a la presence de jonctions serrees formees par des

proteines transmembranaires : l’occludine, les claudines (claudine-3 et -5) associees au cytosquelette d’actine par des

proteines cytosoliques tels le famille des proteines zonula occludens. En peripherie de ces structures, les proteines

junctional associated molecules et les proteines des jonctions adherentes, telle la vascular endothelial cadherin, sont egalement

associees au cytosquelette d’actine par l’intermediaire des catenines.

Tight junctions (TJ) on the blood–brain barrier. A. Electron microscopy of rat brain section showing a TJ between two cerebral

endothelial cells. B. Schematic view of cerebral TJ. Cerebral endothelial cells have close intercellular contacts due to the presence of TJ

constituted by transmembrane proteins: occludin, claudins (claudin-3 and -5) associated with actin cytoskeleton via cytosolic

proteins, such as the zonula occludens family. Peripherally to TJ are localized junctional associated molecules and proteins of

adherens junctions, such as vascular endothelial cadherin which is also associated with actin cytoskeleton via catenins.


1.2.2. ClaudinesIdentifiees en 1998 (Furuse et al., 1998), les claudines

constituent une famille d’une vingtaine de petites proteines

de 22 kDa presentant, comme l’occludine, quatre domaines

transmembranaires. Elles sont exclusivement exprimees dans

divers tissus au niveau des TJ. Au niveau de la BHE, ce sont les

claudines-3 et -5 (et peut-etre la claudine-12) qui sont

exprimees (Morita et al., 1999 ; Liebner et al., 2000 ; Nitta

et al., 2003). Par leur domaine cytoplasmique, elles lient ZO-1,

ZO-2 et ZO-3 (Furuse et al., 1999). Ces molecules sont

impliquees dans l’etablissement des proprietes de la BHE

(Furuse et al., 1998 ; Furuse et al., 1999 ; Morita et al., 1999 ;

Furuse et al., 2001), comme le suggere l’observation de

l’augmentation de la permeabilite de la BHE dans des souris

ou le gene codant pour la claudine-5 a ete invalide (Nitta et al.,

2003).

1.2.3. Junctional associated moleculesLes proteines JAM appartiennent a la superfamille des

immunoglobulines. Elles possedent un domaine extracellu-

laire avec deux domaines de type immunoglobuline, un

domaine transmembranaire et un court domaine cytoso-

lique avec un motif de liaison aux proteines a domaine PDZ

(comme ZO-1) (Weber et al., 2007). Outre leur capacite

d’interaction homophile, les molecules JAM pourraient

egalement interagir avec des integrines leucocytaires,

telles que lymphocyte function associated antigen-1 (LFA-1 ou

CD11a) ou a-4b1 (ou very late antigen VLA-4) (Ostermann

et al., 2002). Ces molecules pourraient ainsi etre impliquees

directement ou indirectement dans la migration des

leucocytes a travers la BHE (Ostermann et al., 2002 ; Weber

et al., 2007).

1.2.4. Les proteines accessoiresLes proteines ZO-1, ZO-2, ZO-3 (Wolburg et Lippoldt, 2002), les

plus etudiees des proteines accessoires des TJ, appartiennent a

la famille des membrane-associated guanylate kinase-like proteins

(MAGUK) ; comme mentionne precedemment, elles consti-

tuent un lien moleculaire entre le cytosquelette d’actine et les

molecules transmembranaires (occludine, claudines, JAM)

(Itoh et al., 1999).

2. Regulation de la permeabilite del’endothelium cerebral

Les caracteristiques structurales de la BHE et de la barriere

sang–LCR limitent considerablement la diffusion paracellu-

laire de solutes circulants, parmi lesquels des xenobiotiques,

mais egalement des cellules immunitaires. Cependant, la

presence au niveau de l’endothelium cerebral d’une grande

variete de recepteurs et transporteurs membranaires assure le

transport specifique et la biodisponibilite cerebrale des

nutriments et des ions essentiels.


2.1. Regulation de la permeabilite aux solutes

Alors que la diffusion d’une molecule a travers les membranes

cellulaires depend classiquement de son coefficient de solubi-

lite lipidique (ou hydrophobicite, definie initialement comme

son coefficient de partition octanol/eau), de sa masse molecu-

laire et de sa conformation, le passage de molecules a travers la

BHE est largement dependant detransporteursou derecepteurs

specifiques (Begley, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005b).

2.1.1. Canaux aqueux et ioniquesEn raison a la fois de l’existence d’une boıte cranienne

circonscrite interdisant tout exces d’eau pouvant conduire a

un œdeme et de l’importance des mouvements ioniques pour

la propagation de l’influx nerveux, le maintien de l’homeo-

stasie cerebrale aqueuse et ionique necessite une stricte

regulation. Les molecules d’eau sont capables de traverser

l’endothelium cerebral par simple diffusion par voie para-

cellulaire et par voie vesiculaire a travers les cellules

endotheliales avant d’etre prises en charge au niveau des

pieds astrocytaires perivasculaires par des canaux specifiques,

Tableau 1 – Transport des principaux ions monovalents et divade Pardridge, 1998).Monovalent and divalent ion transport on the blood–brain barrier

Localisation

Transport du Na+

Na+/K+ ATPase Basal

Antiport Na+/H+ Apicale, basa

Cotransporteur Na+/K+/Cl� ND

Transport du K+

Na+/K+ ATPase Basale

Cotransporteur Na+/K+/Cl� ND

Canal K+ ND

Canal K+ ATP dependant ND

Canal K+ Ca2+ dependant (canal SK) ND

Transport du H+

Antiport Na+/H+ Apicale, basa

H+ ATPase ND

Transport du Cl�

Cl�/HCO�3 ND

Canal Cl� ND

Transport du Ca2+

ATPase Ca2+/Mg2+ dependante ND

Transport du Mg2+

ATPase Ca2+/Mg2+ dependante ND

Transport non selectif

Canal a cations Ca2+/ATP dependant ND

Canal Na+/K+/Ca2+ (canal SA)

Il ne semble pas exister de canaux Ca2+ voltage dependant au niveau de

ete caracterise pour l’heure. Peu des donnees existent quant au pas

Abreviations : ND : non determine ; Na+ : sodium ; K+ : potassium ; Cl� :

Voltage dependent Ca2+ channels have not been described on the blood–brain barr

Abbreviations: ND: not determined; Na+: sodium; K+: potassium; Cl�: chlorine; C

appeles aquaporines. Les aquaporines constituent une famille

de six proteines transmembranaires s’assemblant en homote-

trameres pour former un canal facilitant le transport

bidirectionnel de l’eau. Au niveau des pieds astrocytaires,

seule est exprimee l’aquaporine-4 (AQP-4) (Amiry-Moghad-

dam et Ottersen, 2003 ; Tait et al., 2008), recemment impliquee

dans la physiopathologie de la neuromyelite optique (Lennon

et al., 2005). Cette expression astrocytaire polarisee d’AQP-4

(Saadoun et al., 2005) ainsi que l’absence d’expression d’AQP-1

sur les cellules endotheliales de la BHE in vivo (resultat

retrouve in vitro sur des cellules endotheliales cultivees en

presence d’astrocytes alors que des cellules endotheliales

cultivees isolement expriment AQP-1) reflete l’interaction

fonctionnelle entre cellules endotheliales cerebrales et astro-

cytes perivasculaires (Dolman et al., 2005).

Les ions monovalents essentiels que sont le sodium (Na+),

le potassium (K+), le chlore (Cl�) et les ions hydrogenes (H+)

sont capables de traverser la BHE par differents canaux ou par

des ATPases (Tableau 1). Ces canaux sont soit des uniports soit

des antiports et sont pour la plupart non dependants du

voltage. Le transport du Na+, du K+ et des ions H+ est assez bien

lents au niveau de la barriere hematoencephalique (adapte

.

Expression

Retrouvee in vitro, in vivo

le ND Retrouve in vitro, in vivo

In vitro, non detecte in vivo

Retrouvee in vitro, in vivo

Retrouve uniquement in vitro

ND

Retrouve in vitro, mis en evidence

uniquement par electrophysiologie

et pas de maniere biochimique

ND

le ND Retrouve in vitro, in vivo

Fonctionnalite a la BHE discutee car

presente dans des vacuoles

Transport saturable

Controverse a la BHE

Controverse

Controverse

Transporte le Na+ et le K+, pas le Ca2+

sensible a l’amiloride mais moins que le

canal Na+ epithelial classique

Transporte le Na+, le K+ et le Ca2+

la BHE. En revanche, des canaux Cl� semblent exister mais n’ont pas

sage des ions divalents. Des ATPases pourraient etre impliquees.

chlore ; Ca2+ : calcium ; Mg2+ : magnesium.

ier (BBB). Cl� channels exist but, until now, have not been well characterized.

a2+: calcium; Mg2+: magnesium (adapted from Pardridge, 1998).


decrit alors qu’il persiste des incertitudes quant aux modalites

exactes de passage du Cl�. Il en est de meme pour les ions

divalents, tels le calcium (Ca2+) ou le magnesium (Mg2+), dont

les modalites exactes de passage restent encore mal connues

(Pardridge, 1998).

2.1.2. TransporteursLes transporteurs responsables de l’influx et de l’efflux des

nutriments endogenes ainsi que des xenobiotiques au niveau

Tableau 2 – Transporteurs de la famille solute carrier exprimesKusuhara et Sugiyama, 2005 ; Ohtsuki et Terasaki, 2007 ; TsuSolute carrier family transporters on the blood–brain barrier (adap2007; Tsuji, 2005).

Genes Substra

Transport de substrats energetiques

GLUT1 SLC2A1 Hexoses : D-glucose, D-m

D-galactose, D-xylose

MCT1 SLC16A1 Acides monocarboxyliqu

pyruvate ; corps cetoniq

Medicaments : acide ace

acide nicotinique, certai

probenecide

CRT SLC6A8 Creatine

Transport d’acides amines

LAT1 (systeme L) SLC7A5 Acides amines neutres d

leucine, phenylalanine,

threonine, isoleucine, m

Medicaments : L-dopa, a

a -methyl-paratyrosine,

CAT1 (systeme y+) SLC7A2 Acides amines avec grou

cationique sur chaıne la

lysine, arginine, ornithin

EAAT1,2,3 SLC1A Acides amines anioniqu

ASCT2 SLC1A5 L-Asp, L-Glu

ATA2 (systeme A) ND Acides amines neutres d

taille : L-proline, L-alanin

xCT/4F2hc (Systeme x�c) SLC7A11 L-cystine, L-Glu

TAUT (systeme b) SLC6A6 Taurine, b-alanine

Systeme ASC/B0+ ND L-Ala

Transport de neurotransmetteurs

GAT2/BGT1 SLC6A12 GABA

SERT Serotonine

NET Noradrenaline

Transport de nucleosides

CNT2 Nucleosides

Transport d’anions/cations organiques

OATP SLCO Anions organiques : thy

taurocholate, DHEA

Medicaments : digoxine

lovastatine, simvastatin

OAT SLC22A Anions organiques

Medicaments : benzylpe

cimetidine, ranitine

OCT SLC22A1 a 3 Cations organiques : neu

monoaminergiques, cho

OCTN SLC22A4 a 5 Carnitine, acetyl-carnitin

RST (URAT1) Anions organiques, urat

Les systemes L et y+ sont sodium-independant alors que les systemes A e

non determine).

The L and y+ systems are sodium-independent whereas the A and ASC/B0+ syst

de la BHE appartiennent a deux grandes familles : les

transporteurs solute carrier (SLC) et les transporteurs ATP

binding cassette (ABC) (de Lange, 2004 ; Loscher et Potschka,

2005a ; Loscher et Potschka, 2005b ; Tsuji, 2005).

2.1.2.1. Les transporteurs de la famille SLC. De nombreux

genes codant pour ces transporteurs ont ete identifies et ont

permis de distinguer 43 sous-familles au sein de la famille SLC

(Kusuhara et Sugiyama, 2005). Seuls certains sont exprimes au

au niveau de la barriere hematoencephalique (adapte deji, 2005).ted from Kusuhara et Sugiyama, 2005; Ohtsuki et Terasaki,

ts Localisation Direction

annose, L, A Vers le cerveau

es : lactate,

ues

L, A Vers le cerveau

tyl-salicylique,

nes b-lactamines,

L, A Vers le cerveau

e grande taille :

tryptophane,

ethionine, valine

ND Vers le cerveau

-methyldopa,

gabapentine

pement

terale :

e

ND Vers le cerveau

es A Vers le sang

A Vers le sang

e petite

e

ND vers le sang

ND Vers le cerveau

ND Bidirectionnelle

ND Vers le sang

ND Vers le sang

L, A ND

A ND

ND Vers le cerveau

roxine, L, A (variable selon

les differentes OATP)

Bidirectionnelle

(variable selon les

differentes OATP)

, thyroxine,

e, rocuronium

A Vers le sang

nicilline,

rotransmetteurs

line

ND ND

e ND Vers le cerveau

e ND ND

t ASC/B0+ sont dependant du sodium (L : luminal ; A : abluminal ; ND :

ems are sodium-dependent (L: luminal; A: abluminal; ND: not determined).


niveau de la BHE (Tableau 2). Nous ne decrirons brievement

que les plus etudies (Tsuji, 2005).

2.1.2.1.1. Transport de substrats energetiques (sucres, lactate,

creatine). Le glucose passe la BHE par un transport facilite,

independant du sodium, par des proteines a 12 regions

transmembranaires (Vannucci et al., 1997), les proteines GLUT

(SLC2A) (Tsuji, 2005). GLUT1 est exprime par de nombreux

types cellulaires (dont les astrocytes), mais les CE cerebrales

l’expriment a un niveau particulierement eleve ; les neurones

expriment un autre transporteur, GLUT3. GLUT1 est majori-

tairement exprime a la membrane luminale (Roberts et al.,

2008) et peut transporter tous les D-hexoses (le D-glucose, le D-

mannose, le D-galactose et le D-xylose). Le lactate et le pyruvate

sont transportes par le monocarboxylic acid transporter (MCT)1

(SLC16A1). Ce transporteur, exprime au niveau des membra-

nes luminales et abluminales des cellules endotheliales

cerebrales, prend en charge egalement les acides monocarbo-

xyliques, les corps cetoniques, certains acides monocarboxy-

liques medicamenteux comme le probenecide, l’acide

salicylique, l’acide nicotinique et certaines b-lactamines

(Tsuji, 2005 ; Pardridge, 2007).

2.1.2.1.2. Transports des acides amines. Le glutamate, l’aspar-

tate, la glycine et l’acide g-amino-butyrique (GABA), principaux

neurotransmetteurs au niveau du systeme nerveux central,

sont capables d’etre synthetises localement, secretes, puis

recycles. Tous les autres acides amines essentiels proviennent

de lacirculationperipheriqueetsont transportes vers lecerveau

a travers la BHE. Differents transporteurs ont ete decrits pour les

acides amines au niveau de la BHE (Tableau 2), classiquement

classes selon leurs caracteristiques fonctionnelles, leur depen-

dance au sodium et leur specificite pour leurs substrats (Tsuji,

2005 ; Ohtsuki et Terasaki, 2007). Les deux principaux systemes

independants du sodium sont le systeme L et le systeme y+. Les

acides amines neutres (leucine, phenylalanine, tryptophane,

threonine, isoleucine, methionine, valine) et certains medica-

ments comme la L-dopa, l’a-methyldopa, l’a-methyl-paratyro-

sine ou la gabapentine, en raison de sa structure cyclique, sont

transportes par le systeme L. Il a pu etre montre recemment que

le transporteur majeur de ce systeme au niveau de la BHE est

LAT1 (SLC7A5) (Tsuji, 2005 ; Pardridge, 2007). C’est l’action de ce

transporteur qui explique la moindre efficacite de la levodopa

apres un repas riche en proteines liee a une competition vis-a-

vis du transporteur (Nutt et al., 1984). Les acides amines

cationiques (lysine, arginine, ornithine) sont transportes quant

a eux par lesystemey+, notamment cationic aminoacid transporter

(CAT1, SLC7A2).

D’autres transporteurs exprimes au niveau de la BHE

permettent le transport de neurotransmetteurs, de nucleosi-

des, de differentes hormones et de medicaments en condi-

tions pathologiques (Tableau 2). Deux sous-familles de ces

transporteurs sont largement etudiees en raison de leur

implication dans la biodisponibilite de nombreux medica-

ments au niveau du parenchyme cerebral et ils constituent

ainsi des cibles therapeutiques potentielles : ce sont les organic

anion transporting polypeptides (OATP/SLCO/SLC21) et les organic

anion transporters (OAT/SLC22A) (Tsuji, 2005 ; Ohtsuki et

Terasaki, 2007). Parmi les OATP, les cellules endotheliales

cerebrales humaines expriment les isoformes OATP1A2 et

OATP1C1 (Kusuhara et Sugiyama, 2005). OATP1C1 compte

parmi ses substrats la thyroxine et son expression est regulee

par les taux d’hormones thyroıdiennes (Kusuhara et

Sugiyama, 2005).

2.1.2.2. Les transporteurs ABC. Les transporteurs ABC ont la

particularite d’etre impliques dans l’extrusion des molecules

potentiellement toxiques en dehors du cerveau ou du LCR :

elles sont de fait egalement appelees pompes d’efflux. La

famille des transporteurs ABC a un tres large spectre d’action,

prenant en charge des molecules de structures tres variees

(allant d’ions a des polypeptides) contre un gradient de

concentration a travers la membrane, grace a l’hydrolyse de

l’ATP (ou ABC) (Loscher et Potschka, 2005b). Chez l’homme,

48 transporteurs ABC ont ete decrits (de Lange, 2004), parmi

lesquels plusieurs jouent un role majeur au niveau de la BHE

(Tableau 3).

2.1.2.2.1. La P-glycoproteine (P-gp)/ABCB1. Decrite en 1976

(Juliano et Ling, 1976) comme le transporteur responsable de la

resistance de cellules cancereuses a de nombreuses molecules

de chimiotherapie, la P-gp est le premier transporteur identifie

au niveau des CE de la BHE (Cordon-Cardo et al., 1989 ;

Thiebaut et al., 1989). C’est une glycoproteine de 170 kDa,

produit du gene ABCB1 (appele aussi MDR1). La P-gp est

localisee dans la membrane apicale des CE cerebrales (de

Lange, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005a). Son role physiolo-

gique au niveau de la BHE a ete confirme sur des modeles de

souris dans lesquelles le gene ABCB1/MDR1 a ete invalide, qui

presentent une sensibilite accrue a de nombreuses substances

neurotoxiques qui se sont averees etre des substrats de la P-gp

(Schinkel et al., 1994 ; Schinkel et al., 1997).

2.1.2.2.2. Les multidrug resistance proteins (MRP). Au nombre

de neuf, les MRP sont des transporteurs d’anions organiques a

spectre large, capables de transporter les substances anioni-

ques chargees negativement et les substances neutres

conjuguees au glutathion, au glucuronate ou au sulfate

(Deeley et Cole, 2006) (Tableau 3). Au niveau de la BHE, les

principales MRP exprimees sont MRP4 et MRP5, presentes dans

la membrane apicale ; en outre MRP1 semble etre exprimee a

un niveau moindre, vraisemblablement dans les membranes

apicale et basale, tandis que l’expression de MRP2 reste

controversee (Dombrowski et al., 2001 ; Nies et al., 2004 ;

Loscher et Potschka, 2005b ; Dauchy et al., 2008).

2.1.2.2.3. La breast cancer resistance protein (BCRP)/ABCG2. La

BCRP, codee par le gene ABCG2, a ete decrite initialement dans

une lignee de cellules de cancer du sein resistante a la

chimiotherapie (Loscher et Potschka, 2005b). Cette proteine

partage une distribution similaire a celle de la P-gp, dans la

membrane apicale des cellules endotheliales cerebrales. A

defaut de connaıtre les niveaux relatifs d’expression de la P-gp

et de BCRP au niveau de la BHE humaine, il a ete rapporte

recemment que le taux d’expression du transcrit du gene BCRP

semble etre sensiblement superieur a celui du gene ABCB1/

MDR1 (Dauchy et al., 2008). En outre, il est interessant de noter

que l’expression de BCRP semble augmentee dans les

situations ou la P-gp est inactivee, comme dans le cas de

souris chez lesquelles le gene ABCB1/MDR1 a ete invalide

(Cisternino et al., 2004).

2.1.3. Transport par internalisation de recepteursDes recepteurs localises au niveau de la membrane plasmique

des cellules endotheliales cerebrales peuvent etre internalises

Tableau 3 – Transporteurs ABC exprimes au niveau de la barriere hematoencephalique et leurs principaux substrats etinhibiteurs (adapte de de Lange, 2004 ; Loscher et Potschka, 2005a ; Loscher et Potschka, 2005b ; Nies, 2004 ; Tsuji, 2005).ABC transporters expressed on the blood–brain barrier and their main substrates and inhibitors (adapted from de Lange, 2004;Loscher et Potschka, 2005a; Loscher et Potschka, 2005b; Tsuji, 2005).

Genes Substrats Inhibiteurs

Pgp ABCB1 (MDR1) Anticancereux : doxorubicine, daunorubicine, vinblastine,

vincristine, etoposide, paclitaxel, methotrexate

Inhibiteurs de 1re generation : verapamil,

cyclosporine A, quinidine, quinine, amiodarone

Immunosuppresseurs : cyclosporine A, sirolimus,

tacrolimus

Inhibiteurs de 2e generation :

valspodar, elacridar, biricodar,

dexverapamil

Corticoides : dexamethasone, hydrocortisone,

corticosterone, cortisol, aldosterone

Analgesiques : morphine, fentanyl Inhibiteurs de 3e generation :

zosuquidar, tariquidar, laniquidar

Traitement du VIH : amprenavir, indinavir, nelfinavir,

ritonavir, saquinavir

Antiepileptiques : phenytoine, carbamazepine,

lamotrigine, phenobarbital, gabapentine, topiramate

Antibiotiques : cephalosporines, erythromycine,

tetracyclines, rifampicine, fluoroquinolones, ketoconazole,

Divers : citalopram, colchicine, digoxine, domperidone,

quinidine, verapamil

MRP1 ABCC1 (MRP1) Anticancereux : etoposide, vincristine, doxorubicine,

methotrexate, melphalan

Probenecide, certains inhibiteurs

de la Pgp

Traitement du VIH : ritonavir, saquinavir

Divers : cyclosporine A, verapamil, gluthationine,

glucuronide

MRP4 ABCC4 (MRP4) Anticancereux : methotrexate, topotecan Probenecide

Traitement du VIH : ATZ, zidovudine

Divers : prostaglandines

MRP5 ABCC5 (MRP5) Analogues nucleotidiques Probenecide, sildenafil

BCRP ABCG2 (BCRP) Anticancereux : anthracyclines, methotrexate,

mitoxanthrone, irinotecan.

Traitement du VIH : lamivudine

chevauchements avec Pgp, MRP1 et MRP2


par la voie des endosomes et etre recycles a la membrane ou

transportes du cote abluminal ou ils delivrent leur substrat (de

Boer et al., 2003). C’est notamment le cas pour la transferrine,

l’insuline, l’insulin-like growth factor, la leptine et les low density

lipoproteins (LDL) (Duffy et Pardridge, 1987 ; Fishman et al.,

1987 ; Pardridge et al., 1995 ; Zhang et Pardridge, 2001 ; Miller

et al., 2005).

L’exemple le mieux documente est le recepteur de la

transferrine (TfR) qui est fortement exprime au niveau des

cellules endotheliales cerebrales (Jefferies et al., 1984), meme

si seulement 10 % environ des TfR sont exposes a la membrane

plasmique (de Boer et al., 2003). Le recepteur, un homodimere

forme de deux sous-unites liant chacune une molecule de

transferrine, permet l’internalisation de l’holotransferrine (la

transferrine ayant lie deux ions ferriques Fe3+) (de Boer et al.,

2003), par endocytose dependante ou non des vesicules a

clathrine (Descamps et al., 1996 ; Visser et al., 2004). L’interet

croissant pour ce recepteur est en rapport avec les espoirs

therapeutiques qu’il suscite (Zhang et al., 2001) (Section 3).

L’insuline traverse la BHE apres liaison de son recepteur

membranaire (INSR), forme de deux sous-unites a et de deux

sous-unites b (Gaillard et al., 2005), localise a la membrane

plasmique luminale des cellules endotheliales cerebrales :

apres interaction avec l’insuline, le recepteur change de

conformation, son activite tyrosine kinase est activee et il

est internalise (Ullrich, 1985). Comme pour TfR, differentes

strategies therapeutiques basees sur l’utilisation de ce

recepteur ont ete developpees (« Partie III » de la revue sur

la barriere hematoencephalique).

Le transport de lipoproteines a travers la BHE est important

pour repondre aux besoins en lipides des cellules cerebrales.

Ce transport se fait par la famille des recepteurs aux

lipoproteines de faible densite (LDL), notamment le LDL

receptor-related protein (LRP)-1 et LRP-2 (ou megaline), (Dehouck

et al., 1997). Le recepteur LRP-2 en particulier est responsable

de la majeure partie du transport des lipides de la face

luminale vers la face abluminale.

D’autres recepteurs membranaires exprimes par les

cellules endotheliales cerebrales contribuent egalement a

l’internalisation et au transport de leurs ligands a travers la

BHE : c’est le cas notamment du recepteur receptor for

advanced glycation end products (RAGE) qui pourrait jouer un

role important dans la physiopathologie de la maladie

d’Alzheimer en transportant le peptide amyloıde Ab du sang

vers le cerveau (Deane et al., 2004 ; Chen et al., 2007) (« Partie

II » de la revue sur la barriere hematoencephalique).

2.2. Regulation de la migration cellulairetransendotheliale

Les differentes etapes du processus de migration transendo-

theliale des leucocytes sont bien connues et peuvent etre

Fig. 3 – Migration transendotheliale des leucocytes au niveau de la barriere hematoencephalique. La migration

transendotheliale des leucocytes se fait en plusieurs etapes qui sont controlees par differentes molecules (selectines, LFA-1,

VLA-4, CD44) et leurs contre-recepteurs (ligands des selectines, ICAM-1, VCAM-1, CD44) exprimes par les cellules

endotheliales. Apres les etapes de roulement, l’adherence puis la migration transendotheliale est mediee par la formation

de protrusions membranaires a la surface des cellules endotheliales, appelees coupes de migration. Le role de ces

differentes structures dans la migration paracellulaire et/ou transcellulaire in vivo est toujours debattu.

Transendothelial migration through the blood–brain barrier. Leukocyte transendothelial migration proceeds in several steps that are

highly controlled by various adhesion molecules (selectins, LFA-1, VLA-4, CD44) and their respective counter-receptors (selectin

ligands, ICAM-1, VCAM-1, CD44) expressed by ECs. After tethering and rolling, firm adhesion and transendothelial migration of

leukocytes are mediated by the formation of apical membrane protrusions, termed transmigratory cups, at the surface of ECs.

Whether these structures support paracellular and/or transcellular migration in vivo is still debated.


egalement considerees dans le cadre de la migration a travers

la BHE (Engelhardt et Wolburg, 2004 ; Engelhardt et Ransohoff,

2005). On distingue generalement quatre etapes successives :

le roulement, l’adherence, la migration (ou diapedese) et la

retention tissulaire (Fig. 3). Ces quatre etapes font intervenir

differentes molecules d’adherence leucocytaire et leurs

contre-recepteurs endotheliaux. En situation inflammatoire,

l’adherence et la migration leucocytaires sont stimulees par

une augmentation de l’expression de ces molecules d’adhe-

rence sur les deux types cellulaires et de leur affinite

d’interaction. Ainsi, seuls des leucocytes actives, en situation

inflammatoire, sont capables de migrer a travers la BHE vers le

parenchyme cerebral.

2.2.1. Le roulementLe roulement des leucocytes sur l’endothelium vasculaire est

generalement dependant des selectines (L-, P-, E-selectines),

de l’integrine a4b1 (ou VLA-4) et de CD44 (Steeber et al., 2005),

ces dernieres interagissant, respectivement, avec VCAM-1 et

l’acide hyaluronique (Steeber et al., 2005) exprimes a la

membrane endotheliale apicale. Il semble qu’au niveau de

la BHE, le couple VLA-4–VCAM-1 joue un role preponderant

(Engelhardt et al., 1997).

2.2.2. L’adherenceLes selectines, CD44 et l’acide hyaluronique sont egalement

impliques dans l’adherence faible, la premiere etape de

l’adherence. Celle-ci est suivie par l’adherence ferme depen-

dante de la liaison des integrines leucocytaires VLA-4 et aLb2

(LFA-1), activees en reponse a des chimiokines variees, aux

molecules d’adherence VCAM-1 et ICAM-1 endotheliales,

respectivement (Steeber et al., 2005). Il semble en outre que

ces molecules d’adherence pourraient donner lieu a des

interactions croisees qui renforceraient l’adherence

leucocytaire : c’est ainsi qu’une interaction fonctionnelle

entre CD44 et VLA-4 (Nandi et al., 2004) a ete decrite, tandis que

la liaison de VLA-4 a VCAM-1 pourrait augmenter l’affinite de

LFA-1 pour ICAM-1 (Chan et al., 2000).

Au cours de cette etape, les cellules endotheliales repondent

a l’adherence des leucocytes en emettant des prolongements

membranaires qui entourent les leucocytes et contribuent a

leur adherence ferme et a leur migration (Fig. 3) : ces structures

membranaires contenant ICAM-1, VCAM-1 et CD44 sont

appelees coupes de migration, docking structures ou transmigra-

tory cups (Barreiro et al., 2002 ; Carman et al., 2003).

2.2.3. La migration transendothelialeOn sait aujourd’hui que la migration transendotheliale des

leucocytes, longtemps consideree comme exclusivement ou

majoritairement paracellulaire, intervient egalement selon

une voie transcellulaire (Dejana, 2006 ; Carman et al., 2007 ;

Carman et Springer, 2008). La contribution relative des deux

mecanismes reste cependant encore incertaine et pourrait

dependre de l’organe considere et de la localisation du site

d’infiltration leucocytaire dans l’arbre vasculaire (Millan et al.,

2006) ; au niveau de la BHE, l’existence d’une migration

transcellulaire a ete demontree (Wolburg et al., 2005) et

pourrait constituer un mecanisme majeur d’infiltration

cerebrale leucocytaire, compte tenu de la presence des TJ

limitant la migration transendotheliale paracellulaire.


2.2.3.1. Migration paracellulaire. Au cours de leur migration

transendotheliale paracellulaire, les leucocytes maintiennent

un contact etroit avec les deux cellules endotheliales

adjacentes, grace notamment a une interaction homophile

en trans des molecules jonctionnelles CD99 et PECAM-1, ce qui

preserve l’integrite de l’endothelium et de ses proprietes de

permeabilite. Les molecules JAM-A endotheliales et JAM-A

leucocytaires pourraient egalement etre impliques dans ces

mecanismes (Chavakis et al., 2003 ; Weber et al., 2007). Plus

recemment et de maniere inattendue, la proteine prion

normale PrPC, exprimee par les CE essentiellement au niveau

des jonctions intercellulaires, a ete impliquee dans la migra-

tion des monocytes (Viegas et al., 2006). Cependant, alors que

l’importance de la migration paracellulaire semblait averee

par l’inhibition de la migration transendotheliale par des

anticorps bloquant les proteines PECAM-1 ou JAM, (Johnson-

Leger et al., 2000 ; van Buul et Hordijk, 2004), la presence de ces

memes proteines au niveau des coupes de migration (Carman

et al., 2007) pourrait remettre en cause ces conclusions.

2.2.3.2. Migration transcellulaire. Les differentes etapes de

roulement, d’adherence et la formation de coupes de migra-

tion semblent conduire egalement a la migration leucocytaire

transcellulaire (Carman et Springer, 2008 ; Engelhardt et

Wolburg, 2004). Au contact des cellules endotheliales, les

leucocytes forment des protrusions membranaires de type

podosomes, riche en actine, qui s’enfoncent partiellement

dans la membrane apicale des cellules endotheliales (comme

si le leucocyte « marchait » sur les cellules endotheliales),

avant de former des pores transcellulaires permettant le

passage des leucocytes (Carman et al., 2007) : ces podosomes

sont alors en contact etroit avec des proteines endotheliales

du complexe SNARE (VAMP-2 et -3), ICAM-1, caveoline-1 et la

structure vesiculaire sous-membranaire connue sous le nom

d’organe vesiculovacuolaire (Millan et al., 2006 ; Carman et

Springer, 2008).

Alors qu’ils ont traverse l’endothelium, les leucocytes

actives vont poursuivre leur migration au sein du tissu

cerebral inflammatoire en faisant intervenir des mecanismes

dependants des MMP (Sellebjerg et Sorensen, 2003), par une

action sur les cytokines et les chimiokines (Van Lint et Libert,

2007).

3. Conclusion

Les donnees recentes de biologie cellulaire et moleculaire, tant

in vivo dans differents modeles animaux et chez l’homme, que

in vitro grace a la disponibilite de modeles cellulaires de BHE,

ont permis de mieux preciser l’organisation structurale et

fonctionnelle du complexe neurovasculaire. Par l’existence de

TJ entre les CE cerebrales, l’endothelium microvasculaire

cerebral presente une diffusion passive extremement faible

des solutes circulants ; l’expression concomitante par les CE

cerebrales de differents systemes specifiques de transport

actif permet un controle strict du passage a travers la BHE des

nutriments indispensables au cerveau et l’elimination de

metabolites potentiellement toxiques. En outre, l’expression

apicale et/ou jonctionnelle de nombreuses molecules d’adhe-

rence par les CE cerebrales, en condition physiologique ou

inflammatoire, leur permet de controler l’infiltration leuco-

cytaire dans le parenchyme cerebral, par la voie paracellulaire

ou transcellulaire.

4. Conflits d’interets

Aucun.

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Biologie de la barrière hématoencéphalique : Partie I