Bon Usage des antibiotiques anti-pyocyaniquepyocyanique

B Guery

Maladies InfectieusesMaladies Infectieuses

CHRU Lille

1

P. aeruginosa

Bacille gram ngatif - arobie strict

F t d i lFacteurs de virulence : Capacit dadhrence

Toxines enzymes Toxines enzymes Pigment chlateur du fer

Serotypes (17) correspondant des comportements diffrents en terme de :

Rsistance aux antibiotiques (011 - 012) Epidmiologie (012) (srotypes Hospitaliers)

P. aeruginosa

Responsable d IN (3e ou 4e rang)

T i d i tTrois grandes circonstances Patient en soins intensifs

Patient neutropnique

Mucoviscidose

Sites : Infections urinaires

Infections cutanes et suppurations

Pneumonies

P. aeruginosa

P. aeruginosa est la cause la plus frquente de pneumonies nosocomialesp

Pneumonies aigus (20% VAP, 50-70% t lit 30% M t lit tt ib bl )mortalit, 30% Mortalit attribuable)

Oedme pulmonaire, choc septique, dfaillance p p qmulti-viscrale

Pneumonies chroniques (80% des patients >Pneumonies chroniques (80% des patients > 26 ans avec mucoviscidose)

Dtrioration de la fonction respiratoire, dcs

Sensibilit aux principales molcules

Le trio hte-molcule-pathogne

PK/PDPK/PD

Dure de traitementDure de traitement

La multi/toto-rsistance

Rsistance naturelle de P. aeruginosa

AmoxicillineKanamycineNomycine

GlycopeptidesAmoxicillineC1g, c2gCfotaxime...

NomycineSpectinomycine

Chloramphnicol

T li

Nitroimidazoles

TtracyclinesTrimthoprimeSulfamides

Nitrofuranes

M lidAnciennes quinolonesPfloxacine...

MacrolidesLincosamidesSynergistines

Antibiotiques anti-pyocyanique

-lactamines Aminosides Fluoroquinolones lactamines- ticarcillineticarcilline clavuclavu-- pipracillinepipracilline tazotazo

Aminosides- gentamicine- ntilmicine

Fluoroquinolones- ofloxacine- ciprofloxacinep pp p

- aztronam- cefsulodine

- tobramycine- amikacine

p- Lvofloxacine

- cfoprazone- ceftazidime

- ispamicine

A t- cefpirome- cfpime

i i

Autres- colistine

l - imipnme- mropnmed i

- polymyxine B- rifampicine- fosfomycine- doripnme - fosfomycine

pidmiologie de la rsistance en France

8090

100 ****

40506070

10203040

0

illin

e

enti

n

illin

e

illin

e

pim

e

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Tica

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Cf

Ceft

azi

Azt

ro

Imip

n

prof

loxa

Tobr

amy

Am

ika

Coli

P

Cip T

Sensibilit aux principales molcules

Le trio hte-molcule-pathogne

PK/PD

Dure de traitementDure de traitement

La multi/toto-rsistance

HtHtHteHte

BactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotiqueBactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotique

mergence de la rsistancesous traitementsous traitement

tude rtrospective 1970-1992, 14 000 patientsp , pmergence : 4% des pathognes, 5,6% des infections

Cph Pni Quin Ipm AGs AssTotal

E. coli 0 2.7 0 0 8 0.6 0.7

Proteus sp. 0 0.9 0 1.6 4 0 0.5

Klebsiella 3.2 6 2.8 1.4 1.5

Effet inoculum

lvation franche de la CMI quand la densit bactrienne augmentebactrienne augmente

Collection : 109 bact/mL Atbg : 105 bactg G1 : cefotax, pipra

++++++ G2 : Ticar, cefta, quinolones, cefpime

G3 : Imipnme, aminosides

++++++

++ p++

HtHtHteHte

BactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotiqueBactrieBactrie AntibiotiqueAntibiotique

mergence de rsistants

Modle de pritonite exprimentale P aeruginosa (108Modle de pritonite exprimentale P. aeruginosa (10CFU)

Molcule % dmergence

Ceftazidime 25

Cf i 10Cfpime

271 patients/ Emergence de rsistance chez 28 (10,2%)

(Carmeli et al AAC 1999)(Carmeli et al AAC 1999)

267 bactrimies, 25% avec une exposition un anti pyoexposition un anti-pyo

(Boffi El Amari et al, CID 2001)(Boffi El Amari et al, CID 2001)

Rsistance limipnme

Etude cas-contrle 120 patients P. aeruginosa R

662 patients P. aeruginosa S

MonovarieMonovarie

IRPA : ISPA: IMP, OR: 4,96

PipTZ, OR: 2,39

Vanco, OR: 1,64

Ampi-sulb, OR: 2

Vanco, OR: 1,80

AG, OR: 2,19

CSP2G, OR: 2

(Harris et al, CID 2002)(Harris et al, CID 2002)

Multivarie Antibiotiques utilissAntibiotiques utiliss Comorbidits Variables dmographiques

IMP-R

Pas IMP-R

(Harris et al, CID 2002)(Harris et al, CID 2002)

107 ti t 128 th 37 P i107 patients, 128 pathognes, 37 P. aeruginosa

32 pathognes / 128 ont dvelopp une rsistance sous Traitement

P. aeruginosa (CMI)P. aeruginosa (CMI)

A t Tt A TtAvant Tt Aprs Tt Cefta 6 (4) >32 (1)

Cipro 0,5 (24) 5 (12)

Facteurs univaris : P. aeruginosa, AUC/CMI

(Thomas et al, AAC 1998)(Thomas et al, AAC 1998)

(Shentag et al, CID 2001)(Shentag et al, CID 2001)

National surveillance of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa isolates obtained fromin Pseudomonas aeruginosa isolates obtained from intensive care unit patients from 1993 to 2002

ceftazidime, ciprofloxacin,tobramycin, and imipenem

Obritsch et al, AAC 200413999 souches

Obritsch et al, AAC 2004

Sensibilit aux principales molcules

Le trio hte-molcule-pathogne

PK/PD

Dure de traitementDure de traitement

La multi/toto-rsistance

Paramtres microbiologiques et pharmacodynamiquespharmacodynamiques

P. microbiologiquesCMI

P. pharmacodynamiquesC /CMICMI

CMB

Cmax/CMI

ASC 24h/CMI

EPA

rsistance adaptative

temps de contact C > CMI (T (%24h) > CMI)

Deux grandes familles dantibiotiques

Concentration- dpendantsConcentration dpendantsaminosides Cmax/CMICmax/CMI

ASCASCfluoroquinolonesmtronidazole

ASC ASC 24h/CMI24h/CMICmaxCmax

Temps-dpendantsbtalactamines

CmaxCmax

btalactamines

glycopeptides

li d i

T (% 24h) > CMIT (% 24h) > CMI

clindamycine

macrolides

Paramtres pharmacodynamiquesParamtres pharmacodynamiques

CCmax/CMI

AUIC ASC 24h/CMI

ASC

C max

AUIC: ASC 24h/CMI

ASC

CMICMI

24 h

21 patients mucoviscidosiquesp q

Amk (35 mg/kg/j OAD) +cefta ou imipnme

Pic : 83+/-19 mg/ml

Valle : 0,8 +/- 0,5 mg/ml

Pas deffets secondaires

Bonne tolrance, pic plus haut et diffusion > administration usuelle> administration usuelle

(Vic et al, 1996)(Vic et al, 1996)

f blUnfavorableFavorable

Importance de la premire dose daminosidedaminoside

sur lvolution clinique

Kashuba et al, AAC, 1999

Rsistance adaptative

= effet 1re dose, 1re exposition

l ti li d l CMI d l l tilvation rgulire de la CMI de la populationbactrienne sous laction de ladministration rptedAGd AG

Phnomne rversible de diminution de permabilitde la bactrie aux AGde la bactrie aux AG

Entrane une diminution de la bactricidie et de lavaleur de lEPAvaleur de l EPA

Gilleland (1988Gilleland (1988--9), Daikos (19909), Daikos (1990--1), Barclay (1990), Gould (1991)1), Barclay (1990), Gould (1991)

Btalactamines

PARAMETRE CORRELE A LEFFICACITEPARAMETRE CORRELE A LEFFICACITE

temps de contact/24h C > CMItemps de contact/24h C > CMI

= t (% 24h) > CMI= t (% 24h) > CMI

= 40- 60% 40 60%

(1 5 fois la CMI ??)( )

Btalactamines:Btalactamines:paramtres pharmacodynamiques

concentrationstemps de contact C > CMI

T= t1 + t2 + t3 (%24h) > CMI

CMI

temps

t1>CMI t2>CMI t3>CMI24 h

(Craig et al, CID 2001)(Craig et al, CID 2001)

entra

tion

entra

tion

MPCrug

conc

eru

g co

nce

MPC

tissu

e dr

tissu

e dr Mutant

SelectionWindow

MIC

erum

of

erum

of W dow

Time postTime post--administrationadministration

SS

IdealizedIdealized sketchsketch ofof serumserum oror tissuetissue drugdrug concentrationconcentration afterafter administrationadministration ofof aa singlesingledosedose ofof antibioticantibiotic toto aa patientpatient.. MICMIC andand mutantmutant preventionprevention concentrationconcentration (MPC),(MPC),determineddetermined inin laboratorylaboratory studies,studies, areare indicatedindicated.. TheThe areaarea betweenbetween MPCMPC andand MICMIC(shaded)(shaded) representsrepresents thethe mutantmutant selectionselection windowwindow

Emergence de mutants

In vitro : analyse de lmergence de mutants aprs exposition des doses sub-inhibitrices d f i f i f idide cfpime, cefpirome, ceftazidime, cfotaxime, pipracilline, imipnme

Frquence la plus basse : cfpime, imipnmep

Les souches CSP-R restaient sensibles imipnme et ciprofloxacineimipnme et ciprofloxacine

(Carsenti(Carsenti--Etesse et al, Clin Microbiol Infect 2001)Etesse et al, Clin Microbiol Infect 2001)

Continuous infusion ofCeftazidime in intensive care:

Lipman

JAC (1999) 43:309-311

Pneumonie Klebsiella chez le ratPneumonie Klebsiella chez le rat

Ceftazidime continue vs p