Bon usage des glycopeptides

Nathalie RochService de Maladies InfectieusesCHU de GrenobleDIU GrenobleFévrier 2007

Historique 1954

Mac Cornick isolement de la vancomycine Amycolatopsis orientalis

1956 Efficacité sur les staphylocoques péni G R

1960 Commercialisation Effets indésirables ++ // impuretés contenues dans la présentation Nouvelles molécules anti staphylococciques péni G R Marginalisation de la vancomycine

1980 Émergence SAMR HPLC Antibiotique majeur pour ttt des infections à SAMR

1978 Isolement teicoplanine Actinoplanes teichomycetus

1988 Commercialisation de la teicoplanine Meilleure tolérance?

Commission des Anti-Infectieux ATB-PRO-005

BON USAGE DES GLYCOPEPTIDES

Date de diffusion : Version : 1 du 26/11/2005Nombre de pages : 4

Rédigé par : P PAVESE Vérifié par : Commission des anti-infectieuxApprouvé par : Commission des anti-infectieux

EVALUATION des PRATIQUES

Pourquoi?

Résultats

Pertinence de la prescription des glycopeptides

Indication de glycopeptides confirmée : 77%

Meilleure pour vancomycine que pour teicoplanine (84% vs 63%)

Règles de prescription

Dose de charge 41%Dosage plasmatique 40%Taux plasmatique efficace 31%

Pertinence de la prescription des glycopeptides

Des efforts à faire!

Intérêts?

Économique

Ecologique

Thérapeutique

Intérêt économique

Politique de maîtrise des dépenses de santé

Maîtrise des dépenses en anti infectieux

Maîtrise de la consommation en glycopeptides Vancomycine moins chère que teicoplanine

Formation médicale continue

Bonnes pratiques

Commission des Anti Infectieux ++++

Intérêt écologique Utilisation des glycopeptides

impact sur l’écologie microbienne

Sélection de mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides

Ex. VRE Entérocoque résistant à la vancomycine Staphylocoque coagulase négative de sensibilité diminuée

aux glycopeptides VISA Staphylococcus aureus de sensibilité diminuée

à la vancomycine VRSA Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine

Risque de problème de santé publique en milieu hospitalier à l’avenir

Comment traiter ce type d’infection? Comment les prévenir?

Développement de nouvelles molécules

Pour pouvoir traiter ce type d’infection Pour envisager d’autres traitements actifs sur le SAMR

Afin de limiter l’usage des glycopeptides Et de diminuer la pression de sélection antibiotique

Intérêt écologique

Quinupristine-dalfopristine Synercid®

Synergistines Streptogramines A et B Activité erm gène indépendante

Actif sur MLSB+ (≈ 100% SAMR hospitaliers) mais bactéricidie - ↑ que sur MLSB-

7,5 mg/kg/8heures (poso↑)

+ ß-lactamines = ↑ activité sur SAMR

Thrombose au site d’injection VVC

In vitro Synergie 0 avec glycopeptides Synergie + avec ß-lactamines, RP, FQ

Linezolide Zyvoxid®

Oxazolidinones

Pas de R croisée avec les autres inhibiteurs de la synthèse protéique

Actifs sur les cocci G+ R

Bactériostatique à éviter dans les infections sévères, telles que les EI

IV = PO

Effets secondaires Hématotoxicité Neuropathie Acidose métabolique

Actio

n / r

ibos

ome

Alternatives à la vancomycineEfficacité équivalente dans les infections à S. aureus

Pneumopathies nosocomiales. Infections peau et tissus mous

(sauf IOA car pas de données suffisantes)

Déjà des cas décrits de sélection de mutants R sous ttt…

AutresLipopeptide cyclique anionique

Synthèse peptidoglycaneT1/2 = 8h

Toxicité osseuse et musculaireActif sur SAMR

IV 1 x / jourFDA

Infections des tissus mous

Daptomycine

Nouveaux glycopeptides

Dalbavancine

Lipoglycopeptide

1 x / semaine1 g J1

500 mg J8

Infections de la peau et des tissus mousEfficacité équivalente au linezolide

Prévention des infections à mutants de sensibilité diminuée ou résistants aux glycopeptides

Isolement des patients porteurs Mécanisme de résistance = mécanisme acquis par transmission

croisée des gènes de résistances intra espèces et inter espèces Précautions standards +++

Diminution de la pression de sélection Connaissance des règles de prescription d’un glycopeptide Connaissance des indications (et des non-indications), de la

pharmacocinétique et de la pharmocodynamie de ces molécules = bon usage de l’antibiotique FMC +++

Intérêt écologique

Intérêt thérapeutique

Bon usage des glycopeptides Connaissances

Des indications Des non-indications ++ Des propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques Des effets secondaires

Optimisation du traitement anti infectieux +++

Meilleure prise en charge de l’infection Meilleure prise en charge du patient

ExempleCritères de choix d’un antistaphylococcique

Infection

Site infecté-Endovasculaire

-Matériel étranger-Méninges

-Os

Espèce de staphylocoque-S. aureus

-SCN

Inoculum

Antibiotique

CMIBactéricidie

Diffusion-Tissulaire-Intracellulaire

Biodisponibilité orale

Risque de sélectionde mutants R

-FQ-Fosfomycine

- Acide fucidique-Rifampicine

Patient

Terrain-Allergie-Hépatite-Insuffisance rénale-Atteinte hématologique

Compliance-Adhérence-Observance-Suivi

AntibiothérapieMéti-S / méti-R

Connaissances requises pour un bon usage des glycopeptides

Structure Mécanisme d’action Pharmacocinétique Effets indésirables Résistances Associations Spectre d’activité Indications Posologie et mode d’administration

Structure Volumineuses molécules

Haut poids moléculaire Vancomycine 1450 daltons Teicoplanine 1890 daltons

Inactivité sur les G- porines –

peptidoglycane -

Structure tridimensionnelle en forme de poche rigidité ++

Solubilité Vancomycine hydrosoluble

Teicoplanine hydro et liposoluble Meilleure pénétration

tissulaire ++

Paroi des bactéries Gram -

Structure Volumineuses molécules

Haut poids moléculaire Vancomycine 1450 daltons Teicoplanine 1890 daltons

Inactivité sur les G- porines –

peptidoglycane -

Structure tridimensionnelle en forme de poche rigidité ++

Solubilité Vancomycine hydrosoluble

Teicoplanine hydro et liposoluble Meilleure pénétration

tissulaire ++

Mécanisme d’action

3 mécanismes d’action différents

Mécanisme principal Inhibition de la synthèse du peptidoglycane

2 autres mécanismes décrits pour la vancomycine Inhibition de la synthèse d’ARN Altération de la perméabilité membranaire

Bactéricidie Lente 24-48h Temps dépendante CMI 0,5-4 mg/l

Disacharride-pentapeptide

DD-carboxypeptidase

Dipeptide

Spectre d’activité : Gram +

Bactéries à Gram + sensiblesBactéries à Gram + avec

résistance intrinsèque

Bactéries à Gram + avec acquisition fréquente de

résistanceStreptococcus Leuconostoc spp. Arcanobacterium

Staphylococcus Nocardia spp. E. aviumEnterococcus Pediococcus spp. E. faecalis

Bacillus Erysipelothrix rhusiopathiae E. faecium

Corynebacterium Lactobacillus spp. E. durans

Listeria Enterococcus casseliflavus Streptococcus bovis

Gardnerella Enterococcus flavescens Staphylococcus haemolyticusClostridium Enterococcus gallinarum Oerskovia

Lactococcus

Spectre d'activité des glycopeptides limité aux bactéries à Gram +

Pharmacocinétique

Glycopeptides PO pas d’absorption

Élimination par filtration glomérulaire Adaptation à la fonction rénale

Teicoplanine serait moins néphrotoxique Éviter association avec néphrotoxiques Surveillance rein ++ et taux ++

Fixation protéique Vancomycine 50% Teicoplanine 90%

! Hypoalbuminémie Surveillance taux ++

Demi-vie

Vancomycine 6 h (3-12h) + courte NN, NRS, vieillards, obèse + longue, avec volume de distribution + élevé

patients de réanimation Pouvoir bactéricide du sérum reste plus longtemps élevé sur 24 h

avec la perfusion IV continue Surveillance taux ++ Intérêt ++ de la perfusion IV continue dans certaines indications

(type d’infection à traiter, type de patients)

Teicoplanine > 20h (70-100h) Intérêt en ambulatoire ++

Biodisponibilité teicoplanine IM = 90%

Pharmacocinétique

Diffusion

Excellente Tissu cardiaque Pulmonaire Digestif Sinus

LCR Vancomycine +++ Dose dépendante Fonction du degré d’inflammation des méninges

Posologies élevées Surveillance des taux sang + LCR Intérêt de la perfusion de vancomycine IV en continue

Pharmacocinétique

SCN –MR vancoEI streptocoques teico

INDICATIONS des INDICATIONS des GLYCOPEPTIDESGLYCOPEPTIDES

Infection à staphylocoquesInfection à staphylocoques  

Une alternative thérapeutique si allergie aux Une alternative thérapeutique si allergie aux bétalactaminesbétalactamines

Ou si Ou si staphylococcus aureusstaphylococcus aureus ou coagulase négative ou coagulase négative résistant à méticillinerésistant à méticilline

Infection à streptocoquesInfection à streptocoques

Une alternative thérapeutique si allergie aux béta-Une alternative thérapeutique si allergie aux béta-lactamineslactamines

Ou si entérocoque, pneumocoque ou autre Ou si entérocoque, pneumocoque ou autre streptocoque résistant à pénicillinestreptocoque résistant à pénicilline

Ou si méningite à pneumocoque grave ou dans un Ou si méningite à pneumocoque grave ou dans un contexte de risque de sensibilité diminuée à la contexte de risque de sensibilité diminuée à la pénicillinepénicilline

INDICATIONSINDICATIONS Agranulocytose fébrile Agranulocytose fébrile : : si forte suspicion d’infection à staphylocoque si forte suspicion d’infection à staphylocoque

ou à J3 d’un échec de traitement par béta-lactamines + aminosidesou à J3 d’un échec de traitement par béta-lactamines + aminosides

Endocardite infectieuseEndocardite infectieuse :  : en cas d’allergie aux béta-lactamines ou si en cas d’allergie aux béta-lactamines ou si germe résistantgerme résistant

Prophylaxie de l’endocardite infectieuseProphylaxie de l’endocardite infectieuse :  : en cas d’allergie aux en cas d’allergie aux béta-lactaminesbéta-lactamines

Prophylaxie des infections post-opératoires à bactéries Prophylaxie des infections post-opératoires à bactéries gram+gram+ : : en cas d’allergie aux béta-lactamines ,en cas d’allergie aux béta-lactamines , Uniquement pour chirurgie orthopédique, cardiaque et vasculaire, en Uniquement pour chirurgie orthopédique, cardiaque et vasculaire, en

neurochirurgieneurochirurgie et/ou, colonisation à SARM et/ou, colonisation à SARM

Colite pseudo-membraneuseColite pseudo-membraneuse :  : en cas d’inefficacité du métronidazole en cas d’inefficacité du métronidazole uniquement, par voie orale sur avis spécialiséuniquement, par voie orale sur avis spécialisé

Traitement local des infections de cathéters Traitement local des infections de cathéters :: cathéter de dialyse cathéter de dialyse péritonéale, d’hémodialyse, de chambre implantablepéritonéale, d’hémodialyse, de chambre implantable

Antibiotiques actifs sur le SAMS

En première intention

Sauf contre-indication

Pénicilline antistaphylococcique+

gentamicine

Effets indésirables Phlébite au niveau du site d’injection

Vancomycine 13% discuter VVC Réactions anaphylactoides Red man syndrome

Érythème cou, partie supérieure du tronc Angoisse, prurit Surtout avec la vancomycine

Néphrotoxicité Surtout si traitement prolongé Serait moindre avec la teicoplanine Avec la vancomycine, toxicité rénale surtout si associée aux

aminosides Ototoxicité réversible

Concentration dépendante, rare si taux < 30 mg/l Neutropénie réversible

Surtout avec la vancomycine, 2%

Résistances Peu de résistances se sont développées après 40

ans d’utilisation

Oui.. mais elles existent! Décrites d’abord in vitro

Chez des entérocoques Et ensuite chez des staphylocoques Mécanismes très élaborés qui diffèrent d’une espèce à l’autre

Puis description de cas d’infections Problème de santé publique en médecine hospitalière

Surtout pour les entérocoques

Compréhension de la résistance

Compréhension des règles de prescription des glycopeptides

Valeurs critiques

Identiques pour

vancomycine teicoplanine

CMI ≤ 4 mg/l S CMI > 4 et ≤ 16 mg/l I CMI ≥ 32 mg/l R

Résistance chez les entérocoques

Résistance intrinsèqueVanC1VanC2VanC3

Vanco 64 4 64 16 févr-32Teico 16-512 0,5-1 4 0,5 0,5-1

Expression inductible inductible constitutive inductible constitutiveLocalisation des gènes de

résistancetransposon

Tn1546chromosome ? chromosome chromosome

Transférabilité par conjugaison + + - - -E. faecium E. faecium E. faecium E. faecalis E. gallinarumE. faecalis E. faecalis E. casseliflavusE. avium E. flavescensE. duransE. mundtii

CMI (mg/l)

Espèce bactérienne

Résistance aux glycopeptides chez les entérocoquesRésistance acquise

Génotype Van A Van B Van D VanE

Résistance chez les staphylocoquesVISA S. aureus intermédiaire à la vancomycine

CMI vancomycine 8-32 mg/l 1997 Modification de la cible

Mutation chromosomique au niveau des gènes de construction du peptidoglycane

Augmentation de la synthèse de PLP2 et de précurseurs monomériques de la muréine

Diminution de la réticulation du peptidoglycane Nombre élevé de précurseurs D-ala-D-ala en liberté dans le

peptidoglycane = leurres pour les glycopeptides, trappés avant d’atteindre leur cible

Expression d’une protéine cytoplasmique ou membranaire de 35 kDa Bas niveau de résistance

Résistance hétérogène difficulté à la mettre en évidence collaboration microbiologiste++

Cause d’échec de traitement

Disacharride-pentapeptide

DD-carboxypeptidase

Dipeptide

Résistance chez les staphylocoquesVRSA S. aureus résistant à la vancomycine

CMI vanco > 32 mg/l 2002 Modification de la cible: D-ala-D-lactate

=> ↓ affinité glycopeptides Gènes

Tn1546 // phénotype de R vanA ++++ Tn1547 // phénotype de R vanH

Support chromosomique Transmissibilité / transposons (élément mobiles)

Profil vanA chez Enterococcus (faecium +++)

Risque de transmission de vanA Enterococcus StaphylococcusPression antibiotique = utilisation des glycopeptides

Eviter de sélectionner des mutants I/R vancoChez Staphylococcus et Enterococcus ++

Résistance chez les staphylocoques

Pour les staphylocoques coagulase négative

Résistance décrite avant la résistance chez S. aureus S. épidermidis et S. haemolyticus

1987 Possibilité de diminution de sensibilité ou de résistance à la

teicoplanine avec une sensibilité conservée à la vancomycine Vanco S et teico I/R Vanco S, mais CMI tout de même plus élevée que si la souche était

teico S En cas de suspiçion de sepsis à SCN méti-R

prescription en première intention de vancomycine en attendant l’antibiogramme et la sensibilité aux glycopeptides

Pour obtenir des taux vanco >>> CMI Posologies adaptées ++ Surveillance des taux ++

Prévention de la résistance

Antibiotique

Risque de sélection de mutants R Efficacité

MPCConcentration qui

Prévient la sélectionde Mutants R

In situ 2 à 4 x la CMI

Pic = 8 x CMIAUC > 100

Antibiothérapie

= posologie +++

Vancomycine-VANCOCINE®

PSE/IV Bolus IV de 1 g en 1 perfusion de 1 heure

Puis 1 à 4 g/j à adapter en fonction des taux sériques

Dose habituelle : 30 mg/kg/jMéningite : 40 à 60 mg/kg/j

IV discontinu 1g en perfusion lente (30mn) toutes les 12 h

à adapter en fonction des taux sériques : au maximum 4g/j

En cas d’insuffisance rénale

500 mg IVL puis on réalisera une 2° injection en fonction des taux sériques

Chez l’enfant 40 mg/kg/j en 3 injections à adapter en fonction des taux

sériques 

POSOLOGIES

POSOLOGIESPOSOLOGIES

Teicoplanine-TARGOCID®

Traitement d’attaque

400 mg, ce qui correspond à 6 mg/kg par voie IV, toutes les 12h pdt 1 à 4 jours

à adapter en fonction des taux sériques 

Traitement d’entretien

400 mg/j, ce qui correspond à 6 mg/kg en une injection par jour par voie IV ou IM

à adapter en fonction des taux sériques 

Chez l’enfant Traitement d’attaque : 10 à 12 mg/kg toutes les 12 h pour les trois 1° injections ou en IV

continuTraitement d’entretien : 10 mg/kg/j

à adapter en fonction des taux sériques 

Personnes âgées et/ou insuffisant rénal

Posologie normale pendant les 3 premiers jours

Puis à adapter en fonction des taux sériques 

Clairance entre 40 et 60 Ml/mn : demi-doseClairance inférieure à 40 ml/mn : dose

réduite au tiers

Vancomycine

À perfuser seule car incompatibilité avec de nombreux médicaments

IV continue Tendance actuelle à préférer ce mode d’administration Meilleure efficacité?

Augmente le temps de contact entre l’ATB et les bactéries à des concentrations supérieures à la CMI

Avec des taux élevés stables dans le temps (plateaux) sans majoration des effets indésirables

Posologies et mode d’administration

SURVEILLANCESURVEILLANCE

Dosage : Dosage : après 48haprès 48h et ensuite et ensuite au moins une fois par au moins une fois par semainesemaine

Vancomycine-VANCOCINE®

Au PSE/IV C min 25 à 30 mg/lSauf méningite à PSDP : 35

mg/l

En discontinu C min< 20 mg/l

Teicoplanine-TARGOCID®

C min 15 mg/l et jusqu’à 30 mg/l pour certaines infections osseuses ou EI

NFP avec formulecréatinine

TAUX ++++++« Résiduels » pour teico ou vanco discontinue

« Plateaux » pour vanco continue

Intérêt des associations d’antibiotiques

Synergie sur l’effet bactéricide

Prévention de l’émergence de mutants résistants

Autres intérêts Réduire la durée du traitement

Améliorer l’effet antibactérien en profitant des propriétés de diffusion de chaque antibiotique

Diffusion intracellulaire Infections sur matériel étranger Infection endovasculaire

BactéricidieSynergie, antagonisme, indifférence

Effet synergique sur la bactéricidieSurtout recherché dans le traitement des infections sévères

SAMR: antibiotiques pouvant être associés aux glycopeptides

SAMR souvent multirésistance

Gentamicine (réapparition de genta-S) Fluoroquinolones Rifampicine Acide fucidique Fosfomycine Macrolides-lincosamides-synergistines

Intérêt de l’association

de 1 voire 2 antistaphylococciques à la vancomycine longtemps débattu

MAIS maintenantil existe des souches I/R glycopeptides

justifiant les associations pour limiter le risque de sélection de mutants R

Possibilités d’associations limitées

+ acide fucidiquein vitro résultats variables

+ FQAssociation possiblepeu documentée

+ gentamicineAssociation synergique↑ vitesse de bactéricidie de la vancomycine

+ RPAssociation variable in vitroIn vivo ↑ efficacité et prévention de l’émergence de mutants résistants à la RP

+ fosfomycineAssociation synergique

Utilisation rationnelle

des

glycopeptides