BONNES PRATIQUES - edu · 2011-10-17 · En Europe, l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire fait l’objet de la directive 2004/9/CE (transposition

CHU_ Hôpitaux de Rouen - page 1

BONNES PRATIQUES

C. Giverne –

Responsable qualité

Pôle Biologie – Biothérapies

CHU de Rouen

6 octobre 2011


Plan

Introduction

Bonnes pratiques de Laboratoire

Certification, normes ISO 17025

Bonnes pratiques pour les préparations de thérapie tissulaire et

cellulaire

CHU_Hôpitaux de Rouen - page 3

Les bonnes

pratiques?

BP de TC (décision

du 15 octobre 2010)

BPF (ordonnance de 2007)

GBEA (arrêté 1999)

Norme ISO 15189

Recherche = BPL

(arrêté 2000)

Norme ISO 17025

Laboratoire d’essaiThérapie Cellulaire

Analyse de biologie médicale

Médicament de

Thérapie avancée

Autres (AMP,

Pharmacie..)

Textes

réglementaires..


Directives, Textes réglementaires français (Arrêtés..), Normes?

Directives Obligation Réglementation européenne

Décisions, Arrêtés Obligation réglementation française

(description)

Normes Volontariat (sauf quand réglementation l’exige)


Rappel sur les textes de la législation

Européenne

Règlement:

acte générale et obligatoire

s ’adresse à tous

Directive:

pour unifier les législations

Décision:

statut sur des cas particuliers

individuelle destinataire désignés

Française

Loi:

voté par le parlement

applicable dès sa parution

en pratique attente des décrets

Ordonnance

Prise par le gouvernement

Modifie les lois

Attentes décrets

Décret:

issu de l ’exécutif

pour faire exécuter une loi

Arrêté:

issu d ’une autorité administrative (ministère)

indique les dispositions à mettre en œuvre pour l ’application des textes de loi ou les directives

Décision


L’autorité compétente?

BP de TC

Si essai clinique

ARS

CQN

Thérapie Cellulaire

BPF (ordonnance de

2007)

Médicament de

Thérapie Cellulaire

GBEA (arrêté 1999) ---- > 2016

Norme ISO 15189

Analyse de biologie médicale

Recherche = BPL

(arrêté 2000)

Norme ISO 17025

Laboratoire d’essai

http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.crecep.fr/images/cofrac.gif&imgrefurl=http://www.crecep.fr/nc/nc_accr.php&h=397&w=281&sz=6&hl=fr&start=4&tbnid=RZGW4F2xllcblM:&tbnh=124&tbnw=88&prev=/images?q=cofrac&gbv=2&svnum=10&hl=fr&sa=G


Bonnes Pratiques

de Laboratoires


BPL: pourquoi?

Dans l’arrêté 14 mars 2000 relatif au BPL

essais de sécurité non cliniques sur les produits chimiques

Concerne les essais sur les produits destinés à être produits de

santé

Qualité des données des études pré-cliniques


BPL: objectifs?

Garantir :

la qualité

la reproductibilité

l’intégrité des données générales

reconnaissance internationale sans qu’il soit

nécessaire de reproduire les études.


Historique

initialement élaboré en 1978 par l' OCDE, sur la base de la réglementation des BPL publié en 1976 par la FDA, USA

initialement élaboré en 1978 par l' OCDE, sur la base de la réglementation des BPL publié en 1976 par la FDA, USA

Application recommandée aux Etats membres de l’OCDE en 1981.

Principes réexaminés, version modifiée a été adoptée par le Conseil de lOCDE en 1997

Au niveau européen: BPL dans directive 2004/10/CE, concernant « le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l’application des principes de BPL et au contrôlede leur application pour les essais sur les substances chimiques »

Transposé en droit français, pour le médicament à usage humain par arrêtédu 14 mars 2000 (13/04/2007)


Vérification conformité aux BPL

Pour reconnaissance des études BPL réalisées dans un Etat donné

programmes nationaux de vérification des études et d’inspection des laboratoires d’essai

En Europe, l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire fait l’objet de la directive 2004/9/CE (transposition dans l’arrêté du 19 novembre 2004 )

Arrêté du 20 juillet 2005 fixant les règles générales relatives aux modalités d'inspection et de vérification des bonnes pratiques de laboratoire pour les produits cosmétiques ainsi qu'à la délivrance de documents attestant de leur respect


Autorités compétentes en France

3 autorités réglementaires sont en charge de la vérification de la conformité

des études BPL et des installations où elles sont réalisés, en fonction de la

nature du produit chimique évalué.

l’Afssaps. : essais de sécurité non cliniques réalisés sur les médicaments à

usage humain et sur les produits cosmétiques: Les règles de l’évaluation du

degré de conformité aux principes des bonnes pratiques de laboratoire sont

définies respectivement par l’arrêté du 19 novembre 2004 et la décision du

15 novembre 2006

Afssa: Produits à usage vétérinaire et les additifs alimentaires : arrêté du 28

janvier 2005 pris en application notamment de l’article L.5141-5 du code de la

santé publique.

GIPC groupement interministeriel des produits chimiques : Autres produits

chimiques, (décret 2006-1523 du 4 décembre 2006 pris en application

notamment de la loi nｰ77-771 du 12 juillet 1977).


Texte des BPL 14 mars 2000: les chapitres

8)Réalisation de l’étude

1) Responsabilité

3) Installation

4) Appareils, matériels

réactifs

5) Système

d’essai

6) Eléments d’essai

7) Modes opératoires normalisés (SOP)

2) Programme qualité

10) Stockage

des données

9) Rapport

d’étude


Définitions : Installation d’essai

Comprend les personnes, les locaux, les équipements qui sont

nécessaires à la réalisation de l’étude de sécurité non clinique

ayant trait à la santé et à l’environnement


Déf: Une étude de sécurité non clinique ayant attrait à la santé et à l’environnement

= étude

Expérience ou ensemble d’expériences aux cours desquelles on

examine un élément d’essai au laboratoire ou dans l’environnement,

en vue d’obtenir sur ses propriétés et /ou sa sécurité des données

destinées à être soumises aux autorités réglementaires


Déf: Plan chronologique des études

Listes des études comprenant pour chacune d’entre elles, le numéro

de l’étude, le numéro du code du produit étudié, le système d’essai, le

calendrier de l’étude et le nom du directeur de l’étude.

C’est un schéma directeur devant aider à l’évaluation de la charge de

travail et au suivi des études réalisées dans une installation d’essai

Date de début d’étude: date à laquelle le directeur de l’étude signe le

plan d’étude

Date de fin d’étude: quand le directeur de l’étude signe le rapport final


Responsabilité dans le textes:

Au sens de répartition des taches à accomplir et ne préjuge pas

de la responsabilité juridique ou administrative des personnes,

n’exonère pas la responsabilité du donneur d’ordre


Responsabilité de la direction de l’installation d’essai

Déclaration désignant les personnes ayant la gestion de l’étude

Personnel qualifié et suffisant / Équipements, matériels adéquats

Dossier de qualification, formation, expérience, description des

taches du personnel

Programme d’assurance qualité (personnel spécifique)

SOP pertinents et techniquement valides et approuvés

Fichier chronologique des SOP

Nommer un directeur d’étude (qualifications requises)


Responsabilité de la direction de l’installation d’essai (2)

Le directeur d’étude approuve le plan d’étude

Le directeur d’étude met à disposition du personnel AQ le

plan d’étude

Maintien d’un plan chronologique de l’étude

Personne désignée pour la gestion des archives

Éléments d’essai et éléments de référence correctement

caractérisés

Le directeur de l’installation s’assure que/du :


Responsabilité du directeur d’étude

Du déroulement de l’étude

De la rédaction du rapport final

Approuve le plan d’étude

Veille à la diffusion du plan d’étude (au resp qualité / aux personnes

concernées)

Vérifie l’application des procédures du plan d’étude

Évalue toute déviation aux procédures sur le plan de la qualité et de

l’intégrité de l’étude et prend les mesures correctives nécessaires.


Responsabilité du responsable principal des essais

S’assure que les phases de l’étude qui lui sont déléguées sont réalisés

conformément aux BPL.

Responsabilité du personnel de l’étude

Doit connaître les principes des BPL

A accès au plan d’étude et aux SOP

Enregistrement des données brutes de façon concise et précise

Prend les précautions d’hygiène nécessaires


Responsabilité de la personne en charge

de l’assurance qualité

Conserve les plans d’étude et vérifie qu’il respectent les BPL

Conserve les SOP

Fait des audits : sur l’étude, les procédés, les installations

Rendre compte des résultats d’audit au directeur d’étude


Installation

Nb de salles suffisantes

Aires de stockage distinctes

Salle d’archive

http://www.jouy.inra.fr/var/bioadhesion_hygiene_materiaux/storage/images/presentation_de_l_unite/potentiel_technique/microbiologie/29042-10-fre-FR/microbiologie_inra_article_full.jpg

http://www.jouy.inra.fr/var/bioadhesion_hygiene_materiaux/storage/images/presentation_de_l_unite/potentiel_technique/microbiologie/29042-10-fre-FR/microbiologie_inra_article_full.jpg


Appareil, matériels, réactifs

Appareils (dont systèmes informatisés validés):

emplacement correct; conception approprié; capacité suffisante

Vérification, nettoyage, entretien, étalonnage périodique

(selon SOP) avec relevé des opérations

Produits chimiques, réactifs, solutions :

étiquetés avec mention de la concentration et instruction de

stockage.

Information disponible sur origine, stabilité..

BUREAU NATIONAL

DE METROLOGIE


Système d’essai biologique

Animaux ou végétaux: mise en quarantaine avant leur réception

pour vérifier l’absence de contamination ou maladie pouvant

interférés dans le résultat de l’étude

Consignation des contaminations/maladies au cours de l’étude

Registre (origine, état, nombre..)

Les récipients ou hébergements des systèmes d’essais:

Identification correct

propreté


Eléments d’essai et de référence

Traçabilité Registre: date de réception /

péremption / quantité reçue et utilisée

Méthodes de manipulation / échantillonnage

/ stockage : sont définies et garantissent l’

intégrité des élts d’essai

Caractérisation par identification appropriée

Nature, pureté, concentration, n de lot des

élts d’essai et de ref doivent être connus

Conservation d’un échantillon pour chaque

étude


Modes opératoires normalisés ou standard operating

procedure (SOP)

Doivent être écrits, techniquement validés et approuvés par la direction.

Accès aux SOP dans toutes les zones distinctes de l’installation

Déviations / SOP étayées par documents reconnus par directeur essai et

resp étude

SOP sur:

Elts d’essai (réception, identif,

étiquetage, mélange…)

Matériel (entretien, étalonnage,

utilisation, maintenance)

Réactif (préparation, stockage)

Enregistrement des données

Système d’essai (préparation,

méthode de transfert,collecte,

manipulation, élimination des déchets)

Procédure AQ


Réalisation de l’étude: plan d’étude

Plan d’étude

Titre descriptif

Nature, objet de l’étude

Identification élt d’essai

Élt de référence

Renseignement relatif au donneur d’ordre

Méthode d’essai

Point particulier (justification méthode, administration..)

Enregistrement des comptes rendus: listes des CR à

conserver

Réalisation

Toutes les données doivent être enregistrés

Modifications données brutes clairement identifiées (--> pas de blanc mais rayure avec date et signature)

http://www.google.fr/imgres?imgurl=http://www.coloriage-dessin.com/coloriage_img/coloriage-garfield-1229773978.gif&imgrefurl=http://www.coloriage-dessin.com/coloriage/coloriage_dessin-coloriage-garfield-1229773978.html&usg=__XJqDs1UMvG1_lqIVtyAu93X8F08=&h=775&w=630&sz=18&hl=fr&start=13&zoom=1&tbnid=v8unbRDipl6vGM:&tbnh=142&tbnw=115&ei=nqeAToaFD4aw8gOzy4iiAQ&prev=/search?q=ordinateur+dessin&hl=fr&sa=N&tbm=isch&prmd=ivns&itbs=1


Conclusion de l’étude: le Rapport d’étude

Items précis à

renseigner :

Titre

Identification de l’élément

de l’essai (nom, code…)

Caractérisation de l’élément

de l’essai

…


Les BP…. Et les normes?


Les normes: pour qui, pourquoi, comment?

Norme 17025

Laboratoire d’essai de mesure et d’étalonnage:

ex: les laboratoires de contrôles qualité, les laboratoires d’étalonnage des équipements, les laboratoires de contrôle de l’environnement….

Qualité des données des mesures, reconnaissance internationale des données

Certification COFRAC


CERTIFICATION = Attestation de conformité

Procédure par laquelle une tierce partie donne une assurance

écrite qu’un produit, un processus ou un service est conforme aux

exigences spécifiées

ACCRÉDITATION = Reconnaissance de compétence

Procédure par laquelle un organisme faisant autorité reconnaît

formellement qu’un organisme ou un individu est compétent

pour effectuer des tâches spécifiques

Normes de la série ISO 9000, ISO 10000, …

Normes NF EN ISO/CEI 17025, NF EN ISO 15189

Certification ou accréditation


ACCRÉDITATION / CERTIFICATION

L’accréditation s’appuie

sur des critères et

procédures spécialement

conçues pour évaluer la

compétence technique.

C’est la preuve d’une

compétence technique.

La certification ISO 9001

atteste la conformité aux

exigences de la norme.

L’entreprise certifiée ISO

9001 fait fonctionner un

système d’AQ conforme

Ces 2 démarches procèdent par un audit sur la base

d’un référentiel normatif

Sont différentes mais complémentaires…


Organisme d’accréditation

COFRAC

COmité FRançais d’ACcréditation

Association française à but non lucratif

Fondée en 1994 par les Pouvoirs Publics

le seul organisme accréditeur en France

Rôle :

- Atteste que des organismes sont compétents et impartiaux

- Donne la reconnaissance européenne et internationale des

prestations accréditées

http://images.google.fr/imgres?imgurl=http://www.crecep.fr/images/cofrac.gif&imgrefurl=http://www.crecep.fr/nc/nc_accr.php&h=397&w=281&sz=6&hl=fr&start=4&tbnid=RZGW4F2xllcblM:&tbnh=124&tbnw=88&prev=/images?q=cofrac&gbv=2&svnum=10&hl=fr&sa=G


Extension de l’Accréditation

(ajout d’une activité…)

1er cycle de 4 ans

et 9 mois

PÉRIODICITÉ DES ÉVALUATIONS

Accréditation

initiale

Audits de

surveillance

Audit de

renouvellement

Audits de

surveillance

Cycle de 5 ans

12 mois 15 mois 15 mois 15 mois

15 mois

15 mois15 mois

15 mois

L’équipe d’audit :Auditeur Qualité + Expert technique

+ Auditeur Technique


COMMENT OBTENIR UNE CERTIFICATION ?

Phase de préparation : mise en place du système de

management de la qualité dans le laboratoire

Prise de contact avec un organisme certificateur : AFAQ AFNOR

Visite

d’évaluation

Etude de

recevabilitéAudit

Rapport

d’audit

Certification

valable 3 ans

AFAQ : Association Française pour l’Amélioration et le

management de la Qualité


Norme ISO 17025

Exigences relative au management

Domaine d’application

Exigences techniques

Généralités

Personnel

Installations et conditions ambiantes

Méthodes d'essai et d'étalonnage et validation des

méthodes

Équipement

Traçabilité du mesurage

Échantillonnage



La norme établit les exigences générales de compétence pour

effectuer des essais et/ou des étalonnages, y compris

l'échantillonnage.

Elle couvre les essais et les étalonnages effectués au moyen de

méthodes normalisées, de méthodes non normalisées et de

méthodes élaborées par les laboratoires

Il peut exister des normes spécifiques selon les analyses

réalisées (ex: recherche de légionnelles)


Exigences relatives au management

4.1 Organisation

4.2 Système de management

4.3 Maîtrise de la documentation4.3.1 Généralités

4.3.2 Approbation et diffusion de

documents

4.3.3 Modification des documents

4.4 Revue des demandes, appels

d'offres et contrats

4.5 Sous-traitance des essais et

des étalonnages

4.6 Achats de services et de

fournitures

4.7 Services au client

4.8 Réclamations

4.9 Maîtrise des travaux d'essai

et/ou d'étalonnage non conformes

4.10 Amélioration

4.11 Actions correctives4.11.1 Généralités

4.11.2 Analyse des causes

4.11.3 Choix et mise en oeuvre

d'actions correctives

4.11.4 Surveillance des actions

correctives

4.11.5 Audits complémentaires

4.12 Actions préventives

4.13 Maîtrise des

enregistrements4.13.1 Généralités

4.13.2 Enregistrements

techniques

4.14 Audits internes

4.15 Revues de direction


Objectifs de ce chapitre

Organisation définie et juridiquement stable

Responsabilité de la direction

Relations contractualisées

Attentes du client prises en compte

Management qualité

Organisation (ex en processus)

Gestion des non conformités

Amélioration continue

Audit interne….


Cartographie des processus -


Politiques, processus, programmes, procédures et instructions

documentées et communiquées. Direction s’assure que doc

compris et mis en œuvre.

SMQ inclut maîtrise interne qualité et participation aux

programmes externe de la qualité

Politique, objectif du SMQ défini dans « déclaration de politique

qualité » et figurer dans le manuel qualité.

Manuel qualité

Programme de surveillance régulière pour démontrer

l’adéquation de l’étalonnage et du fonctionnement de

instruments, des réactifs et des systèmes analytiques et

programme documenté et enregistré de maintenance préventive

et d’étalonnage (respect au minimum des recommandation du

fabriquant)


Système de management de la qualité



Maîtrise des documents

Procédure de maîtrise de tous les documents et informations

Procédures pour s’assurer que:

Tous les documents sont à jour

Registre des documents et de leur validité

Seules les versions valides disponibles

Revues périodiques des documents

Documents annulés sont retirés des lieux d’utilisation

Documents doivent inclure

Un titre

La date d’édition ou de révision ou le numéro de révision

Le nb de page

L’autorité responsable de l’édition

L’identification des sources


Norme ISO 17025

Exigences relative au management


Exigences techniques

Généralités

Personnel

Installations et conditions ambiantes

Méthodes d'essai et d'étalonnage et validation des

méthodes

Équipement

Traçabilité du mesurage

Échantillonnage


Personnel

Qualification

Définition précises des postes de travail

Habilitation du personnel

Critères définis

Évaluation ( tuteur, questionnaire)

Critère de perte d’habilitation

Suivi des habilitations


Installation et condition ambiante


Validation de méthode

Définition:

La validation d’une méthode est la procédure par laquelle on

démontre, preuves expérimentales à l’appui, que les

performances de la méthode permettent de répondre aux

exigences de l’usage auquel elle est destinée.

La validation consiste donc à comparer les valeurs

de critères de performance déterminés au cours de la mise

en œuvre expérimentale

à celles attendues (limites acceptables ou objectifs à

atteindre)


Quantitative Qualitative Semi-quantitative

Spécificité Spécificité Spécificité

Fidélité (répétabilité et

reproductibilité)

NA Fidélité (répétabilité et

reproductibilité)

Justesse NA NA

Domaine d’analyse NA NA

Sensibilité Sensibilité

diagnostique

Sensibilité

diagnostique

Linéarité NA NA

Contamination entre

échantillons si il y a

lieu

Contamination entre


lieu

Contamination entre


lieu

Stabilité Stabilité Stabilité

Robustesse Robustesse Robustesse

Valeur de référence NA NA

Interférences Interférences Interférences

Corrélation avec

méthode de référence

ou méthode existante

dans le laboratoire

Corrélation avec



dans le laboratoire

Corrélation avec



dans le laboratoire


Définitions

Justesse de mesure: étroitesse de l’accord entre la valeur

moyenne obtenue à partir d’une large série de résultats de

mesure et une valeur vraie.

Incertitude de mesure: paramètre associé au résultat d’un

mesurage, qui caractérise la dispersion des valeurs qui

pourraient raisonnablement être attribuées au mesurande.

Valeur moyenne= incertitude + valeur vraie

http://www-good.ibl.fr/accueil/presse/html/campagne-obe-0108/images/prise-de-sang.jpg


Thérapie cellulaire et tissulaire


Rappel: tissu, préparation de thérapie cellulaire

Tissu: toute partie constitutive du corps humain constituée de

cellules reliées entre elle par une trame conjonctive

Préparation de thérapie cellulaire (PTC): cellules humaines

prêtes à être utilisées à des fins thérapeutiques autologues ou

allogéniques. Ne sont ni des spécialités pharmaceutiques, ni

d’autre médicaments fabriqués industriellement

PTC-GM

CHU_Hôpitaux de Rouen - page 52 52

Tissu ou

cellules

Donneur

Produit fini

Produit en

cours de

préparation Contrôle qualité in process

sur le produit fini

lot

Administrati

on

Validation finale du lot

Distribution

Unité de prélèvement

Unité de biothérapie

Patient

Service clinique

transport

transport


Règle sur le transport/traçabilité PTC

Arrêté du 14 mai 2010 fixant le contenu des informations permettant d’utiliser des éléments et produits du corps humain à des fins thérapeutiques

Résultats des examens biologiques pratiqués chez le donneur :

CR d’analyses signé par le biologistes

ou copie

Ou mention des analyses sur le certificat d’analyse

Original du CR

conservé par la

banque

a) La mention « Élément ou produit du corps humain »

b) Le type de tissus ou de préparation de thérapie cellulaire

c) Le numéro d’identification du donneur

d) Le code d’identification et numéro de lot

e) Les coordonnées de l’établissement et le type d’activité autorisé

f) La date de péremption (jour, mois, année et le cas échéant heure)

g) La mention « RISQUE BIOLOGIQUE » lorsque la présence de marqueur de maladie infectieuse est avérée ;

h) En cas de don destiné à un receveur déterminé, identifier le receveur désigné(nom, prénom, date de naissance)

i) En cas de don autologue, il y a lieu d’indiquer «pour usage autologue uniquement»et d’identifier le patient

j) La mention « pour greffe »


Organisation et autorisation

Décret n° 2008-968 du 16 septembre 2008 - relatif aux conditions d'autorisation des activités portant sur les tissus et leurs dérivés, les préparations

de thérapie cellulaire, de thérapie génique et de thérapie cellulaire xénogénique, et aux conditions d'autorisation de ces produits

Terminologie:

établissement ou organisme autorisé= banque de cellules (ou tissus)

Définitions

Cession d’un produit à une autre banque de cellules (ou tissus)

Distribution Administration au patient

Pour demande d’autorisation

Plan des locaux

Description matériels (incluant boite de transport)

Liste du personnel avec qualification et mission

Procédures opérationnelles des préparations

Liste des sous-traitants et convention ou projet de convention

Attestation d’information du directeur régional de l’ARS


Établissement ou organisme = banque

Personne responsable= Médecin ou pharmacien ou these

+ 2 ans d’exp

• Garanti la qualité de la

préparation (respect

BP)

• met en place, suit,

évalue le système

qualité

• Permet la biovigilanceResponsables des activités= Médecin ou pharmacien ou these

+ 2 ans d’exp

sites

Personnel d’encadrement=Médecin ou pharmacien ou these ou ingénieur

+ 1 an d’exp

Production Contrôle qualité

Organisation et autorisation (décret 2008)

Personnel technique


PRESENTATION DES BONNES PRATIQUES EN

THERAPIE CELLULAIRE

(BO Santé – Protection sociale - Solidarité n°2010/11 du

15 décembre 2010)

56


Zone de transformation et de stockage GMP annexe 1

Chaque opération de production nécessite un environnement particulier : 4 classes de confinement

Grade A:

opérations à haut risque (système ouvert);air à flux laminair 0.36 -0.54 m/s

Grade B:

préparation aseptiqueenvironnement d ’une zone de grade A

Grade C /D:

salle propreétape les moins critiques de la fabrication


Laboratoire de Biothérapies CHU-Rouen

Passe plat

Zone d’entrée

Pression +

Sas entrée

Pression--

Laboratoire classe C

Pression -

Sas sortie


Conclusion: la qualité, les BP, les normes

Contrainte ++: temps humain et moyen

financier

Bénéfices :

Transparence

Traçabilité

Identification et prévention des risques

Reconnaissance de la compétence

http://www.plume.info/wp-content/uploads/2010/01/3480651354_365c8fae5e.jpg