4S22 Rev Neurol (Paris) 2005 ; 161 : 12 pt 2, 4S21-4S22

neuronaux. Toutefois, la très grande majorité des DFT necorrespondent aux FTDP 17 mais à des formes dites « sanslésions histopathologiques distinctives ». Deux gènes impli-qués dans cette dernière catégorie ont été identifiés : il s'agit deCHMP2B, codant pour une sous-unité d'un complexe endo-somal d'une part, et de VCP, codant pour une protéine impli-quée dans la voie de dégration ubiquitine/protéasome d'autrepart. Les mutations de VCP ont une expression clinique com-plexe puisqu'elles associent DFT, myopathie et parfois mala-die de Paget. Enfin plusieurs loci responsables de DFT asso-ciées à des scléroses latérales amyotrophiques (DFT/SLA) ontété localisés. L'hétérogénéité des formes mendéliennes deDFT est donc très importante.

C1-3 Modèles animaux : souris transgéniqueAPP

T. Bayer

Homburg, Allemagne.

Selon l’hypothèse amyloïdienne, Aβ a un rôle central dansles processus dégénératifs de la maladie d'Alzheimer (MA).Aβ est sécrété par les cellules nerveuses et précipité commeAβ dans les plaques, qui agissent comme une gâchette de lacascade pathologique et incite la dégénérescence des neu-rones. Un problème important avec la dominance de l’hypo-thèse amyloïdienne est le manque de corrélation entre la pertedes neurones et la charge des plaques dans le cerveau depatients avec MA. Les modèles d'animal transgénique sur-exprimant le précurseur de la protéine amyloïde humaine(APP) avec mutations, produisent de nombreuses plaquesdépendantes de l’âge. Nous avons enquêté sur les souris bi-transgenic exprimant le précurseur de la protéine amyloïdehumaine APP751 (KM670/671NL et V717I) et presenilin-1(surexprimant la mutation M146L [= PS1] ; ou knock-in demutations M233T et L235P, [= PS1KI]). La différence estl’élévation des niveaux Aβ42 dans les neurones. La perte deneurone de hippocampus a été seulement observée dansAPP751SLxPS1 à 16 mois d'âge (25 %) et dansAPP751SLxPS1KI à 10 mois d'âge (50 %) avec une fortedépendance du genre (augmenté chez les femelles). Dans lamoelle épinière, il y a des axonopathies proéminentes commeles dilatations axonales, et des sphéroïdes (positif pour lesneurofilaments, APP et ubiquitine). La microscopie électro-nique a révélé des axones distendus avec des fibriles conden-sées, des filaments et organelles et des axones dégénérées.Accumulation d’Aβ dans les cellules nerveuses précède la for-mation des plaques et la pathologie des axones. Comme il a étémontré dans des souris transgenic de Tau, les souris bigenicprésentent aussi des déficits moteurs. Ces modèles de sourisbigénics indiquent clairement que la perte des neurones et l'in-duction de pathologie des axones est indépendante de plaqueset identifie Aβ dans les cellules nerveuses comme un facteur

de risque important pour l'intégrité des neurones.C1-4 Modèles animaux de dégénérescences

neurofibrillaires : apports des modèlestransgéniques tau et tau-APP ?

J.P. Brion

Bruxelles, Belgique.

Les dégénérescences neurofibrillaires (DNF), composéesde formes hyperphosphorylées de protéines tau, et les dépôtsd’amyloïde Aβ sont deux lésions neuropathologiques clés dela maladie d’Alzheimer. Des DNF identiques à celles de lamaladie d’Alzheimer ont pu être reproduites dans des modèlestransgéniques. L’expression de formes mutées de tau (identi-fiées dans des formes familiales de démence frontotemporale)dans des souris transgéniques entraîne la formation de DNF etun phénotype déficitaire. L’expression de formes non mutéesde tau n’entraîne pas la formation de DNF excepté lorsque legène tau murin endogène est inactivé. La surexpression deformes non mutées de tau peut par ailleurs entraîner l’appari-tion d’anomalies cellulaires en l’absence de DNF, probable-ment par interaction avec le cytosquelette microtubulaire. Lasurexpression de certaines protéines kinases ou de leur activa-teur induit également la formation de DNF, indiquant que l’hy-perphosphorylation de tau joue un rôle dans l’évolution de ceslésions. Cependant, des anomalies cellulaires (réentrée dans lecycle cellulaire, pertes neuronales) et comportementales sedéveloppent indépendamment de la formation de DNF danscertains modèles. Les relations entre DNF et amyloïde Aβ ontaussi été étudiées dans des modèles transgéniques. Les ani-maux surexprimant des formes mutées du précurseur du pep-tide amyloïde (APP) où à la fois des formes mutées de l’APPet de la préséniline 1 (PS1) développent des dépôts d’amyloï-de Aβ mais pas de DNF, un résultat inattendu dans le cadre dela cascade amyloïde. Cependant, dans des animaux transgé-niques surexprimant à la fois des protéines tau et APP/PS1mutées, et développant ainsi les deux lésions, le nombre deDNF est supérieur à celui observé dans les animaux surexpri-mant uniquement des protéines tau mutées. En outre, l’injec-tion d’anticorps anti-Aβ à ces animaux réduit non seulementles dépôts d’amyloïde Aβ mais également les stades pré-DNF.Dans les animaux dont les gènes des présénilines ont été inac-tivés, la perte de fonction des présénilines (et peut-être celledue à des mutations des présénilines) entraîne une perte cellu-laire et une hyperphosphorylation de tau. En conclusion, cesmodèles transgéniques démontrent que des DNF peuvent sedévelopper indépendamment de toute pathologie amyloïdemais que la présence du peptide amyloïde Aβ accélère leur for-mation. Par ailleurs, une neurotoxicité liée à l’expression deformes mutées et non-mutées de tau et indépendante de la for-mation de DNF a été observée, suggérant que d’autres méca-nismes interviennent aussi dans le dysfonctionnement cellulairedans ces modèles et peut-être dans la maladie d’Alzheimer.Ces modèles et ceux en cours de développement permettrontde mieux comprendre les interactions entre tau, APP et PS