© 2006. Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés Gastroenterol Clin Biol 2006;30:1009-1011

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FOIE ET VOIES BILIAIRES

ÉDITORIAL

Nouvelles stratégies thérapeutiques dans l’hépatite chronique C

Jean-Michel PAWLOTSKY

Centre National de Référence des Hépatites B, C et delta, Laboratoire de Virologie et INSERM U635, Hôpital Henri Mondor, Université Paris 12, Créteil.

e traitement de l’hépatite chronique C vit-il enfin sarévolution ? L’arrivée massive de nouveaux médicamentsva-t-elle résoudre tous les problèmes et faire de l’hépatite

chronique C un lointain souvenir d’hépatologue ? Rien n’estmoins sûr. Le traitement de l’hépatite chronique C a en effet déjàvécu une importante révolution, avec l’introduction de la ribavi-rine et celle des interférons (IFN) alpha pégylés qui ont permis depasser en 15 ans d’un taux de guérison de l’ordre de 6 % à untaux de guérison actuel de l’ordre de 50 % [1]. Les nouvellesmolécules changent-elles la donne ?

Les nouveaux traitements de l’hépatite chronique C peuventschématiquement être classés en 6 catégories.

a) Les nouveaux interférons. De nouvelles molécules d’inter-féron alpha sont aujourd’hui en cours de développement pré-cli-nique et clinique. La molécule la plus immédiatementprometteuse est l’IFN alpha lié à l’albumine (Albuféron®, HumanGenome Sciences, qui sera développé par Novartis Pharma).Administré toutes les deux semaines en association à la ribaviri-ne, l’Albuféron fait au moins aussi bien, et peut-être mieux, quel’IFN pégylé alpha-2a à 12 ou 24 semaines de traitement [2, 3].Il est cependant nécessaire d’attendre les résultats en termes deréponse virologique prolongée des études de phase II en cours etdes études de phase III en projet pour identifier quelle sera la pla-ce en pratique clinique de cette molécule, qui pourrait bien ap-paraître comme le « 3ème joueur » du cercle jusqu’à présent trèsfermé des IFN alpha utilisés dans le traitement de l’hépatite chro-nique C. Une autre molécule présente un intérêt potentiel, le« gene-shuffled IFN alpha » développé par Maxygen. Cette mo-lécule est issue d’un mélange au hasard de gènes d’IFN alphanaturels, et à puissance anti-virale et immunomodulatrice renfor-cée par rapport aux molécules existantes [4]. Elle a été récem-ment pégylée par Roche Pharma et devrait rentrer enexpérimentation clinique dans un avenir proche.

b) Les inducteurs oraux de l’IFN alpha. Ces molécules, géné-ralement des agonistes des récepteurs Toll-like, sont censées in-duire une cascade de réactions dans les cellules infectées quiaboutit à la production d’IFN alpha endogène, créant ainsi unétat anti-viral dans la cellule. En fait, personne ne peut affirmeravec certitude par quels mécanismes ces molécules influencent laréplication du VHC, si elles l’influencent. Deux molécules ont étéadministrées à des malades infectés par le virus de l’hépatite C

(VHC) : l’isatoribine (Anadys Pharmaceuticals, développée parNovartis Pharma), analogue du récepteur Toll-like 7 [5], et leCPG 10101 (Coley Pharmaceuticals), analogue du récepteurToll-like 9 [6, 7]. Les essais cliniques de l’isatoribine sont actuel-lement suspendus du fait de la survenue d’effets secondaires gra-ves. Le CPG 10101 réduit modérément la multiplication du VHCà fortes doses, mais celles-ci s’accompagnent d’effets secondai-res pénibles, mimant ceux de l’IFN à forte dose [6]. A plus faibledose, le CPG 10101 pourrait améliorer la réponse anti-virale enassociation à l’IFN alpha pégylé ou en triple combinaison avecl’IFN alpha pégylé et la ribavirine [7]. Ces résultats sont cepen-dant très préliminaires et méritent d’être confirmés sur un plusgrand nombre de malades et en utilisant la réponse virologiqueprolongée comme critère d’évaluation.

c) Les alternatives à la ribavirine. Nombreuses il y a quelquesannées, les alternatives à la ribavirine se sont réduites à la seuleviramidine, prodrogue de la ribavirine transformée en ribavirinepréférentiellement dans les hépatocytes du fait de leur richesse endésaminases. L’étude de phase III présentée récemment au con-grès annuel de l’European Association for the Study of the Liver(EASL), VISER I, où la viramidine a été utilisée à une dose fixe etrelativement faible de 600 mg deux fois par jour alors que la ri-bavirine était utilisée à la dose habituelle, ajustée au poids, amontré une efficacité significativement supérieure de la ribaviri-ne en termes de réponse virologique prolongée en association àl’IFN pégylé alpha-2b [8]. L’incidence de l’anémie hémolytiqueétait significativement inférieure à celle observée avec la ribavi-rine [8]. Il sera indispensable d’évaluer l’efficacité de plus fortesdoses de viramidine en association à l’IFN pégylé. Une toléranceéquivalente à celle de la ribavirine, c’est-à-dire une même inci-dence d’anémie hémolytique, serait acceptable si l’utilisation deplus fortes doses de viramidine permettait d’augmenter significa-tivement les taux de guérison de l’infection.

d) Les inhibiteurs non spécifiques de la réplication du VHC.Des analogues de la cyclosporine ont été développés et des ré-sultats très préliminaires suggèrent une efficacité anti-virale sur leVHC, sans que les mécanismes, probablement non spécifiques,en soient bien compris [9]. Le développement thérapeutique deces molécules devra être suivi avec attention, et un soin tout par-ticulier devra être mis à la compréhension de leurs mécanismesd’action car celle-ci peut ouvrir la voie au développement denouvelles classes d’inhibiteurs du VHC.

e) Thérapies immunologiques. Plusieurs approches thérapeu-tiques à visée immunologique ont été développées. Les appro-ches fondées sur la neutralisation de l’infection, qu’il s’agisse del’utilisation d’immunoglobulines polyclonales anti-VHC (commecelles développées par la firme américaine NABI) ou d’anticorps

Tirés à part : J.M. PAWLOTSKY, Service de Bactériologie-Virologie-Hygiène,Hôpital Henri Mondor, 51 avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, 94010 Créteil Cedex.E-mail : jean-michel.pawlotsky@hmn.aphp.fr

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monoclonaux (comme ceux développés par XTL Pharmaceuticals,Innogenetics, ou d’autres) n’ont montré qu’une inhibition trèsmodeste et généralement transitoire de la réplication virale chezdes malades ayant une infection chronique (résultats non pu-bliés). Néanmoins, le principe de ces traitements est d’inhiberl’entrée virale et ils pourraient trouver leur utilité en complémentde molécules anti-virales inhibant puissamment la production devirus, telles que des inhibiteurs de polymérase ou de protéase duVHC. Des essais thérapeutiques en combinaison seront donc né-cessaires afin d’évaluer l’intérêt potentiel de ces approches.L’autre aspect est la stimulation de l’immunité cellulaire par desvaccins thérapeutiques. Différents types de vaccinations peuventêtre envisagés, comme la vaccination ADN, l’injection d’antigè-nes recombinants ou de cocktails peptidiques du VHC, enfin letransfert de gènes du VHC à l’aide de vecteurs viraux défectifs[10]. Les vaccins fondés sur l’injection d’antigènes recombinantsn’ont pas fait la preuve de leur efficacité et, de façon plus géné-rale, aucun vaccin thérapeutique n’a à ce jour fait la preuve d’unintérêt dans le traitement d’une maladie virale chronique.

f) Les inhibiteurs spécifiques du VHC. Ces molécules inhibentune des étapes du cycle viral et empêchent la production de par-ticules virales par les hépatocytes infectés. Plusieurs cibles peu-vent être envisagées. Les inhibiteurs du site interne d’entrée duribosome, tels que les ribozymes ou les oligonucléotides anti-sens, n’ont pas fait la preuve de leur efficacité in vivo, en dépit deleur puissance anti-virale in vitro [11]. De nouvelles approchesfondées sur les « silencing RNAs » sont à l’étude, et le dévelop-pement de petites molécules qui ciblent la structure fonctionnelletridimensionnelle de la région 5’ non codante du VHC se pour-suit. Les molécules à ce jour les plus puissantes chez l’homme sontles inhibiteurs de la protéase NS3 du VHC qui ciblent le site ca-talytique de l’enzyme. Le VX-950 ou telaprevir (Vertex Pharma-ceuticals) permet de réduire la charge virale de 3 à 4 log lorsque750 mg sont administrés toutes les 8 heures. Le rythme d’admi-nistration pose cependant un problème en pratique car le respectdes 8 heures d’intervalle est crucial pour maintenir l’efficacité dela molécule [12]. Le SCH 503034 (Schering-Plough) présenteune moins grande efficacité anti-virale qui a récemment obligéla firme à utiliser de plus fortes doses de médicament dans les es-sais en cours [13]. Ces deux molécules, lorsqu’elles sont utiliséesen monothérapie, sélectionnent rapidement des mutants virauxrésistants [13, 14]. Elles représentent donc de bons candidats àl’utilisation en combinaison à d’autres molécules anti-virales sansrésistance croisée ou à l’IFN alpha. Un troisième inhibiteur deprotéase, ITMN 191, sera bientôt évalué chez l’homme. Trois in-hibiteurs de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN du VHCsont aujourd’hui à l’étude chez l’homme. Les deux premiers sontdes analogues nucléosidiques. La valopicitabine ou NM 283(Idenix Pharmaceuticals, développé en partenariat avec NovartisPharma) induit une réduction de la charge virale de l’ordre de0,8 log en monothérapie, mais semble exercer un effet anti-viraladditif à celui de l’IFN alpha. Son administration est cependantassociée à de fréquents effets secondaires digestifs (nausées, vo-missements, diarrhée) [15, 16]. Le R1626 (Roche), administrédeux semaines en monothérapie, induit une réduction dépen-dante de la dose de la réplication virale [17]. Une troisième mo-lécule, inhibiteur non nucléosidique de la polymérase virale,HCV 796 (Wyeth), a montré une efficacité anti-virale de l’ordrede -1,5 log, mais avec une rechute constante après 3 à 4 joursde traitement en monothérapie, qui pourrait être liée à la sélec-tion de variants viraux résistants. Finalement, des résultats pré-sentés très récemment par Merck Sharpe & Dohme avec unnouvel inhibiteur nucléosidique de la polymérase du VHC ontmontré une réduction très importante de la multiplication virale,de l’ordre de 5 log, chez le chimpanzé.

L’arrivée de nouvelles molécules, en particulier d’inhibiteursspécifiques du VHC puissants, a fait naître l’espoir que, bientôt,l’hépatite chronique C serait guérie en quelques semaines avecun traitement exclusivement oral. Qu’en est-il réellement ?L’hypothèse la plus vraisemblable est que le traitement fondé surla combinaison d’IFN alpha et de ribavirine restera la base de lathérapeutique de l’hépatite C pour encore de nombreusesannées. La première des nouvelles molécules qui pourrait obtenirune autorisation de mise sur le marché semble être l’Albuferon,qui offrirait ainsi une troisième possibilité d’association théra-peutique à la ribavirine. L’avenir de la viramidine, en remplace-ment de la ribavirine, est compromis à court terme et tant que denouveaux essais thérapeutiques utilisant une plus forte dose deviramidine n’auront pas été réalisés. L’ensemble des industrielsqui développent aujourd’hui des inhibiteurs spécifiques du VHCs’oriente vers une utilisation en combinaison au traitement fondésur l’IFN alpha. La raison principale est la fréquence et la préco-cité de la survenue de la résistance à ces molécules lorsqu’ellessont utilisées en monothérapie. Les mécanismes de l’efficacité(et de l’échec) thérapeutique restent, dans ce cadre, ceux du trai-tement par l’IFN alpha, dont on essaie d’améliorer les résultatsen y associant une puissante inhibition de la réplication virale.Le concept, entièrement nouveau, de guérison de l’hépatite chro-nique C par un traitement oral exclusivement fondé sur l’utilisa-tion de puissants inhibiteurs spécifiques de la réplication viraleexerçant un effet synergique ou additif et ne présentant pas derésistances croisées n’est pas encore à l’ordre du jour. Il le seradès que des molécules présentant ces caractéristiques seront dis-ponibles et que la preuve de leur efficacité en monothérapieaura été apportée, permettant ainsi la réalisation d’essais théra-peutiques en combinaison. Dans tous les cas, le caractère cura-ble de l’hépatite chronique C et la multitude d’approchesthérapeutiques actuellement à l’étude incite à l’optimisme.Le problème de santé publique que constitue l’hépatite chroniqueC devrait disparaître dans les 15 à 20 ans à venir dans les paysindustrialisés. Restera à développer un vaccin prophylactiqueefficace pour prévenir les nouvelles infections par le VHC, tou-jours fréquentes dans certaines régions du monde.

RÉFÉRENCES

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