Carcinome hépatocellulaire:

Cancérogenèse et cibles thérapeutiques

Journées DES avril 2014

PLAN1- Cascade cancéreuse

2- Altérations épigénétiques

3- Pathogénie moléculaire

4- Rôle spécifique du VHB

5- Rôle du microenvironnement

6- Cibles thérapeutiques

CHC ETIOLOGIES

CHC

Altérations génétiques et épigénétiques

Hépatite chronique

Cirrhose

Hépatocyte normal

Inflammation chroniqueRégénération

Altération ADN

Avantage selectif

VHC/ VHBOH

NASH…

Nodule dysplasique

CHC MétastasesCHC

VHBAflatoxine B1

CASCADE CANCEREUSE

Anomalies épigénétiques - Erosions télomères- Remodelage de la chromatine. Méthylation. Phosphorylation. Acetylation

Anomalies génétiques- Mutations ponctuelles- Gain et perte de segments

chromosomiques

Foie normal

CHC

1. Réactivation des télomérases

EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic. 2009. L.FARTOUX

Télomère: taille critique

Sénescence réplicative

Immortalisation

Réactivation télomérases

Foie normal

CHC

2. Remodelage de la chromatine

Genetic and epigenetic analysis in HCC, Oncology 2013, NISHIDA

EPIGENETIQUE: REMODELAGE CHROMATINE

Hypométhylation

Hyperméthylation

Acétylation

Désacétylation

Altération de l’expression des Micro ARN

INACTIVATION gènes suppresseurs de tumeur

Activation de pro oncogènes

ARID 1AAcétylatio

n

MLL

Genetic and epigenetic analysis in HCC, Oncology 2013, NISHIDA Emerging Signaling Pathways in Hepatocellular Carcinoma Agrin Moeinia,Liver cacer 2012

HDACHistone

désacétylase

Hépatocarcinogenese

IGF-2TGF-

aras

Raf 14%

Wnt/BcatP53

28/42%Rb

15%

PTEN

40%

Inactivation de gènes suppresseurs de tumeur

Activation des facteurs de croissance et R

Activation d’oncogènes

PATHOGENIE MOLECULAIR

E

Foie sain CHC

1: Inactivation de suppresseurs de

tumeurP53/Rb

PATHOGENIE MOLECULAIR

E

ROLE MAJEUR DE P53 DANS LE CONTRÔLE DU CYCLE CELLULAIRE : GENE SUPPRESSEUR DE TUMEUR

Gardien du génome

Stabilité cellulaire et génétique

P53

Apoptose

Réparation ADN

- Progression dans le cycle- Survie/immortalité

 p53 and tumor suppression, Terry Van Dyke, New Eng J Med, 2007;356:79-8

Perte de contrôle du cycle cellulaire

Survie immortalité 

Instabilité chromosomique

Inactivation de p53: Etiologies spécifiques

EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic. 2009. L.FARTOUX

AFLATOXINE B : Mutation Proteine HBX virale

Liaison p53/pas de passage intranucléaire

Cycline D

Cdk

E2F

E2F

Rbactive

Rbinactiv

é

progression cycle cellulaire

P P

LibérationE2F

Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

Inactivation de la voie de signalisation du Rb

Cycline D

Cdk

E2F

E2F

Rbactive

Rbinactiv

e

progression cycle cellulaire

P P PHOSPHORYLATION RbLibérationE2F

INK4

Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

- Mutation directe 15%- Perte heterozygotie 13q : locus Rb 40%

Inactivation du gene de la proteine INK4: inhibant les cycline CDK (4)

Inactivé par - LOH - Hyperméthylation

promoteur

Inactivation de la voie de signalisation du Rb

Foie normal

CHC

2. Activation de pro oncogènes

Voie Wnt/ Bcatenine

Frizzled

Wnt

Bcat

Noyau

EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic. 2009. L.FARTOUX

GSK 3βSerine/thréonine K

Axine APC

PHYSIOLOGIQUEMENT

PDEGRADATIONProtéasome

ACCUMULATION

Frizzled

Wnt

BcatMuté

TCFCroissance cellulaire/ inhibition apoptose

Bcat

EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic. 2009. L.FARTOUX

APCAxine

GSK 3βSerine/thréonine K

INACTIVATION du complexe-Mutation gène axine1 ou 2-Mutation gène APC

NON PhosphoryléeNON dégradéeAccumulationIntranucléaire

AUGMENTATION expression Wnt Ou Fzd : effet inhibiteur sur le complexe

Mutation gène CTNNB1: gène de la Bcatenine

Foie normal

CHC

4. Voie des facteurs de croissance

M+

ProliférationAngiogenèseInvasion tissulaire

EMC Carcinome hépatocellulaire, épidémiologie physiopathologie et diagnostic. 2009. L.FARTOUX

EGFR/ HGFRIGF/ TGFaPDGF/ VEGF

Survie, prolifération,métastases,

immortalisation

mTOR

Akt

PI3K

Digestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Galuppo Bouattour/j.lpm.2009.11.016 Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

P P

Ras

Mek/Erk

Raf

PTEN

Lipide phosphataseAntagonise PI3K

EGFR/ HGFRIGF/ TGFaPDGF

Survie, prolifération,métastases,

immortalisation

PI3K

P P

Ras

Mek/Erk

Raf

PTENAntagonise PI3K

Levée de l’inhibitionMutations inactivatrices

Augmentation des F de croissance

Mutation activatrice

gènes Ras dans 5% des CHC

gènes RAF dans 15% CHC

Sous unité catalytique p110α de la PI3Kinase

Digestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Galuppo Bouattour/j.lpm.2009.11.016 Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

Akt

mTOR

VHBIndirect

Hépatite chronique/ Cirrhose

Nécrose/Régénération

DirectProtéine virale X

DirectIntégration génome viral dans le génome cellulaire

ROLE SPECIFIQUE DU VHB

VHBIntégration dans le

génome 80% des CHC sur

VHB

Prolifération

Surexpression de gènes

de contrôle du cycleSitués proximité de la

zone d’insertionPar instabilité

chromosomique

Cancer/radiothérapie9 452-457/2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

Locus TERT: Reverse transcriptase telomérase

Locus MLL4:

REACTIVATION TELOMERASE

REMODELAGE DE LA CHROMATINE

VHBIntégration dans le

génome 80% des cas de

CHC sur VHB

Prolifération

Mutagenèse insertionnelle

Cancer/radiothérapie9 452-457/2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

Protéine chimérique Cycline A/VHB: activation constitutive phosphorylation de Rb et

croissance cellulaire

Ex: insertion Locus Cycline A

VHBIntégration dans le

génome 80% des cas

Avantage de croissance

Réarrangements chromosomiques

Cancer/radiothérapie9 452-457/2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

Perte d’hétérozygotie

VHBProtéine virale X

Cancer/radiothérapie9 452-457/2005/ P.MERLE Sung W-K, Zheng H, Li S, Chen R, Liu X, Li Y, et al. Genome-wide survey of recurrent HBV integration in hepatocellular carcinoma. Nature Genetics 2012;44:765–9.

Trans-activation ou répression de gènes impliqués dans le cycle cellulaire

Activation de voies de signalisation de survie cellulaire- Voie Ras/ Pi3 Akt- Wnt/Bcat- Voie de l’inflammation NfkB

Modifications épigénétiques- Dysméthylations- Altération expression des micro ARNs ++

Hépatocyte

Cellule endothéliale

Cellule Kupffer

Cellules immunitaires

Cellule étoilée

Lumière du capillaire

Espace de disseMatrice extra-cellulaire

rôle majeur des cellules stroma dans la carcinogenèse

Role of the Microenvironment in the Pathogenesis and Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology 2013Virginia Hernandez-Gea

ROLE MAJEUR DU MICROENVIRONNEMENT

Agression hépatocytaire: cytokines pro inflammatoires TGFa, IL-8,

IGF-1, TNFa, IL6,

Angiogenese FibroseInflammation

PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES

Synthèse MEC/FibroseModificationarchitecture

VEGF PDGF

Hypoxie

IL 6 TNFaCytokinesChimiokinesF croissance

Nécrose/ RégénérationSurvie Proliferation

Modulation des liaisons MEC/hépatocytes:Activation des voie des intégrines

Agression hépatocytaire: cytokines pro inflammatoires

TGFa, IL-8, IGF-1, TNFa,

IL6,

Angiogenese FibroseInflammation

PROLIFERATION TUMORALE/ METASTASES

Synthèse MEC/FibroseModificationarchitecture

VEGF PDGF

Hypoxie

IL 6 TNFaCytokinesChimiokinesF croissance

Nécrose/ RégénérationSurvie /Proliferation

Surproduction MMPs: Métaloprotéinases dans MEC

Facilite effraction basaleAngiogenese et Métastases

LES THERAPIES CIBLEES

SORAFENIB/ NEXAVAR

EGFR/ HGFR

Nucleus Nucleus

P P

VEGFR/PDGFR

hépatocyteCellule endothéliale

Digestive Diseases and Sciences/ Feb2014/ Roberto Galuppo

P P

Ras

Mek

Raf

Ras

Raf

Mek

SORAFENIB

Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu

EGF/HGFProliferationSurvieVEGF/PDGF

Angiogenese

Anti tumoral directInhibiteur RASk

Antiagiogénique- Anti tyr kinase- Inhib Ras K

NEXAVAR INTRONISÉ PAR L’ESSAI SHARP

Pas de traitement de seconde ligne si échappement/intolérance

Nexavar

LES AUTRES ANTI ANGIOGENIQUES

Nucleus

P P

VEGFR/PDGFR

Cellule endothéliale

Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu

Angiogenese

VEGF Bevacizumab = AVASTIN

Sunitinib= SUTENT

AUTRES THÉRAPIES CIBLÉES

Nucleus

P PEGFR = HER1

Ann Surg Oncol (2010)/ Zhu World J Gastroenterol. Oct2013. Jung Woo Shin

ProliférationSurvieVEGF/PDGF

Ac monoclonal: Cetuximab

Erlotinib = TARCEVAGefinitinib

P P

Cmet=HGFR

Tivantinib

EGFR/ HGFR

Nucleus NucleusProlifération

P P

HEPATOCYTE

mTOR

Akt

PI3K

mTOR

Akt

PI3K

Grabinski et al. Molecular Cancer 2012, 11:85Ann Surg Oncol (2010) 17:1247–1256 . Zhu

P P

Angiogenese

Inhibiteurs mTOR

RAD001/EverolimusSirolimus

RAD001/EverolimusSirolimus

C ENDOTHELIALE

INHIBITION DE LA VOIE DU RETINOBLASTOME

Cycline D

Cdk

E2F

E2F

Rbactive

Rbinactiv

e

progression cycle cellulaire

P P

Pas de phosphorylation de Rb: pas de libération de E2F

Human hepatocarcinogenesis, international journal of oncology, 2013, SHIRAHA

Inhibiteur de cyclines CDK4/6

CONCLUSION

CHC: mécanisme multifactoriel/multiétapes

Thérapies ciblées : NEXAVAR: seul traitement dont l’efficacité est prouvée dans les CHC avancés.Autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR/ VEGF/HGF/mToR

Nombreuses autres cibles thérapeutiques potentielles.

Rôle majeur du microenvironnement à explorer