Cas clinique

Denis OUZANInstitut A. Tzanck, Saint-Laurent du Var

Conflits d’intérêts Laboratoires Roche, MSD, BMS, Gilead, Janssen,

Bohringer Ingelheim

Déclaré par le Dr Denis OUZAN le 22 Novembre 2011

Homme de 35 ans

Cadre d’une entreprise aéronautique

En cours de négociation pour travailler au Canada

Historique

Usage de drogues unique à 19 ans

Connait son statut VHC depuis 8 ans

Vient pour un traitement par trithérapie dont il a entendu parler

ALAT 3N

Charge virale 6,4 log UI

Génotype 1a

Fibroscan : 5,4 kPa

Fibromètre : A1,F0

Pas de comorbidités

Il veut être traité sur une période courte

Il veut un maximum de chances

Il veut commencer rapidement. En effet il sait qu’il ne pourra pas s’installer au Canada avec une charge virale positive

Hépatite chronique C

Fibrose F0-F1 F2-F3-F4

Si critères

Motivation

Critères d’évolutivité

Symptômes

http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-

20110414-094626-465

1. Je le traite en bithérapie

2. Je le traite en trithérapie

3. J’ai besoin d’informations complémentaires

1. Je le traite en bithérapie

2. Je le traite en trithérapie

3. J’ai besoin d’informations complémentaires

Le typage génétique IL-28B

Résultat :CT

Recommandations AFEF 2011http://www.afef.asso.fr/bibliotheque/recommandations/recommandation/

article.phtml?id=rc%2forg%2fafef%2fhtm%2fArticle%2f2011%2fhtm-20110414-094626-465

Thompson AJ, et al. Gastroenterology 2010;139:120-9

37%

51%

12%

CT

TT

CC

Bithérapie

0

TTCT20

40

60

80

100

RVS* (%)

CC

83

3345

G1 naïf caucasienF0-F1-F2

ADVANCE (telaprevir): Taux de RVS en fonction du génotype de l’ IL28B

Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

Series10

20

40

60

80

100

64

90

25

71

23

73

SV

R (

%)

PR48

CC TT

T12PR PR48PR48

CT

Samples were available for 454/1088 (42%) patients (Caucasian) enrolled in ADVANCESVR was defined as undetectable HCV RNA 24 weeks after last planned dose

T12PR T12PR

BOC RGT

SPRINT-2 (boceprevir): Taux de RVS en fonction du génotype de l’ IL28B

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

Se-ries1

0

20

40

60

80

100

7882 80

28

6571

27

5559

SV

R (

%)

PR48

CC TT

BOC44/PR48

CT

PR48 BOC44/PR48

BOC RGT

PR48

Samples were available for 653/1048 (62%) patients enrolled in SPRINT-2

BOC RGT

BOC44/PR48

Recommandations AFEF 2011Patient G1 naïf

http://www.afef.asso.fr/

IL28BF0-F1-F2

CC Non - CC

Bithérapie4 semaines

Trithérapie

RVR Non RVR

Bithérapie

Trithérapie

Recommandations AFEF 2011Patient G1 naïf

http://www.afef.asso.fr/

IL28B

CC Non - CC

Bithérapie4 semaines

Trithérapie

RVR Non RVR

Bithérapie

Trithérapie

F3-F4

Trithérapie

F0-F1-F2

Une bithérapie courte est possible en cas de génotype IL28B favorable, de charge virale basse et de RVR

RVS en cas de RVR selon le génotype IL28B et la charge virale initiale

Liu CH, AASLD 2011, Abs. 414 actualisé

0

20

40

60

80

100

IL28B favorableARN < 600 000 UI/ml

IL28B favorableARN > 600 000 UI/ml

24 sem.

48 sem.

95 99

70

97

RVS

en

cas

de R

VR (%

)

p = 0,21 p < 0,001

Traitement

PROPHESYS : Bithérapie: RVS en fonction de la RVR selon le génotype

Etude internationale, 7 163 patients VHC+, naïfs , 63 % G1, 29 (F3, F4) Traités en majorité par PegIFN2a +RBV

Marcellin P, AASLD 2011, Abs. 984 actualisé

0

20

40

60

80

100

G1 n = 4 520

68

Rép

on

se v

iro

log

iqu

e (%

)

G2 n = 1 025

76

G3 n = 1 259

74

G4 n = 317

63

26

85

74

40

RVR RVR RVR RVRRVS RVS RVS RVS

Ordonnance:◦ PEG-IFN◦ Ribavirine : 1000mg/J◦ Télaprévir : 2cps à 375mg 3 fois par jour avec de la

nourriture

Ordonnance:◦ S2 et S4 (le matin de la 3ème et de la 5ème injection)◦ Avec charge virale (PCR temps réel) à chaque fois.

Charge virale indétectable à S2 et S4

Neutrophiles 1500

Hb 10,4 g/dL

Erythème eczématiforme ,modéré prurigineux sur le thorax

Suivi S5

1. J’arrête le télaprévir

2. Je continue le télaprévir

Je continue le télaprévir

Je traite l’éruption cutanée et le prurit:

◦ Dermocorticoïdes (diprosone) à posologie progressivement décroissante

◦ Emollient

◦ Antihistaminique (Atarax)

Régression sans disparition de l’érythème eczématiforme

Diminution du prurit

Après une amélioration

Renforcement du prurit

Apparition d’un œdème du visage et du cou avec érythème

1. J’arrête le télaprévir

2. Je continue le télaprévir

J’arrête le télaprevir

Je poursuis l’interféron et la ribavirine jusqu’à S24

A S8 , S12 , S36 Charge virale indétectable <15 UI /ml

ADVANCE : Telaprevir + PegIFN + RBV chez des patients naïfs de traitement de génotype 1

Patients naïfs de génotype 1

(n = 1 088)

Sem 12

TVR + PR*(n = 364)

TVR + PR*(n = 363)

PR*(n = 361)

eRVR† : PR*

Sem 72Sem 48Sem 8

Suivi

Suivi

Suivi

Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

Sem 24

Pas d’eRVR : PR*

eRVR† : PR*

Pas d’eRVR : PR*

Suivi

Suivi

*TVR 750 mg toutes les 8 heures ; pegIFN alfa-2a 180 µg/sem ; RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au poids †eRVR : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable aux semaines 4 et 12)

%RVR : 66%,68%,9% eRVR : 57%,58%,8%

Sem 12

TVR + PR*(n = 364)

TVR + PR*(n = 363)

eRVR† : PR*

Sem 72Sem 48Sem 8

Suivi

Suivi

Suivi

Sem 24

Pas d’eRVR : PR*

eRVR† : PR*

Pas d’eRVR : PR*

Suivi

Suivi

RVS :

83 %

50 %

89 %

54 %

44 %

Patients naïfs de génotype 1

(n = 1 088)

*TVR 750 mg toutes les 8 heures ; pegIFN alfa-2a 180 µg/sem ; RBV 1 000 à 1 200 mg/jour adaptée au poids †eRVR : réponse virologique rapide étendue (ARN indétectable aux semaines 4 et 12)

PR*(n = 361)

Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416.

ADVANCE : Telaprevir + PegIFN + RBV chez des patients naïfs de traitement de génotype 1

ILLUMINATE (telaprevir): RVS en fonction de la durée du traitement chez les patients qui ont reçuT12PR (N=540)

Durée du traitement en fonction de la eRVR

60%*n=32222%

n=118

Sherman KE, et al. N Engl J Med 2011;365:1014–24

0

20

40

60

80

100 9288

64

23S

VR

(%

)

<20 weeks

RVS

18%n=100

Eligible for 24 weeks and randomized to 24 or 48 weeks*

48 weeks

<20 weeks (due to premature treatment discontinuation)

eRVR+*

eRVR–

<20 weeks

eRVR– T12

PR48

eRVR+ T12

PR24

eRVR+ T12

PR48

% M

alad

es a

vec

RVS 75%

69%

44%

P<0,0001

271/363 250/364 158/361n/N =0

102030405060708090

100 P<0,0001

T12PR T8PR PR

Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16

ADVANCE : RVR

Échec virologique global

Échec virologique pendant la période de trithérapie

Échec virologique durant la période de bithérapie

8 %

13 %

0

4

8

12

16

20

3 % 3 %

0

1

2

3

4

5

10 %

5 %

0

4

8

12

16

20

ADVANCE : échec virologique

T12PRT8PR

Jacobson IM et al. N Engl J Med. 2011 Jun 23;364(25):2405-16

S0

S2

S8

S4

S12

S16

S72

S 24

Charge virale de départ

Prédiction réponse

Prédiction réponse – Règle d’arrêt si ARN >1000 UI/ml

Règles d’arrêt si ARN détectable

Guérison si ARN non détectable

Monitorage virologiquePCR sensible (< 15 UI/ml)

Prédiction réponse – Règle d’arret si ARN >1000UI/ml

Semaines

RVS

0 2 4 8 12 16 20 24 48

Taux d

’AR

N-V

HC

Limite de détection

Traitement

Profils de réponse virologique

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

Profils de réponse virologique à la trithérapie

Semaines

RVS

Taux d

’AR

N-V

HC

Limite de détection

Traitement

Effets secondairesTélaprévir Bocéprévir

Rash (55% vs 33%) Anémie x 2 (≈50% vs 25%) Sévère 5%

Anémie x 2 (32% vs 15%) Dysgeusie (45% vs 18%)

prurit anal (26% vs 6%) Neutropénie (24% vs 14%)

Arrêt pour effets secondaires Arrêt pour effets secondaires

8 -14% vs 4% 8-16% vs 2-16%

McHutchison J et al, N Engl J Med 2009; 360 : 1827-1838.

Hezode C et al . N Engl J Med 2009; 360: 1839-1850. Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011;

364: 2405-16.Zeuzem S, et al. N Engl J Med 2011;364:2417–28.

Kwo P et al. Lancet 2010; 376: 705-716. Poordad F. N Engl J Med. 2011;

364:1195-1206. Bacon BR., et al. N Engl J Med 2011; 364:1207-1217..

.

Eruption cutanée

Légère

Modérée

Sévère

Pas d’interruption du traitement.

Arrêt immédiat du télaprévir.

Si persistance , arrêt de la ribavirine .

En cas de suspicion de (DRESS ou Stevens-Johnson), arrêt immédiat de tous les traitements.

Eruptioncutanée

SCARs

SCAR= Severe Cutaneous Adverse Reaction

Dermatite ecxématiforme Localisée ±Prurit

<50% surface corporelle

Antiviraux à action directe (AAD)chez les malades de génotype 1 naïfs

0

20

40

60

80

100

SV

R (

%)

8371

85

68

85

65

8675

84

61

BI 3

35[3

]DNV

[4]

NLP

[5

]TM

C435

[6

]VN

P [7

]

BOC

TVR

(1,2

]

755563

5038

FLB

[8]

56

TGB

[9]

83

42

DCT

[10

]

76

53

ALSP

[1

1]

1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 3. Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 60. 4. Terrault N, et al. AASLD 2011. Abstract 79. 5. Vierling JM, et al. AASLD 2011. Abstract LB-17. 6. Fried M, et al. AASLD 2011. Abstract LB-5. 7. Manns MP, et al. AASLD 2010. Abstract 82. 8. Jacobson I, et al. EASL 2010. Abstract 2088. 9. Lawitz E, et al. EASL 2011. Abstract 445. 10. PolS. ICAAC 2011. Abstract HI-376. 11. Flisiak R, et al. EASL 2011. Abstract 4.

Etudes de phase II : Antiviraux directs + PegIFN +RBV

Daclatasvir (inhibiteur de NS5A) + asunaprevir (inhibiteur de NS3) ± pegIFN/RBV pendant 24 semaines

Quadrithérapie chez les patients en échec (Réponse nulle)

1. Lok A, et al. NEJM 2012.2. Chayama K, et al. Hepatology 2011.

100

80

60

40

20

0

36

Daclatasvir + AsunaprevirDaclatasvir + Asunaprevir + PR

SV

R2

4 (

%)

90 90*

N/A

Etude US [1]

Etude Japonaise [2]

* Malades de genotype 1b

Quelle association (sans IFN) pour le futur ?

Durée courte

Une prise par jour

+ Peu de

cps/jour

Schéma

simple

Bien toléré

Tout OralTout Oral