Peut-on prédire chez un patient ses chances de guérison ?

Denis OUZAN

Institut Arnault Tzanck

Saint Laurent du Var

Patients Naïfs Incidence de l’échec virologique

PEG-IFN-a 2a+ ribavirine (Fried et al., 2002)

PEG-IFN-a 2b+ ribavirine(Manns et al., 2001)

(Manns et al., Lancet 2001 ; 358 : 958-65 ; Fried et al., N Engl J Med 2002 ; 347 : 975-82 ; Hadziyannis et al., Ann Intern Med 2004 ; 140 : 346-55)

54%

24%

Génotype 1 Génotypes 2/3

48%

18%16%

PEG-IFN-a 2a+ ribavirine (Hadziyannis et al., 2004)

58%

AASLD 2006 Zeuzem et al. abstract 209

Quelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitementQuelle valeur seuil de charge virale VHC en prétraitementchez les malades de génotype 1 permet de prédire le chez les malades de génotype 1 permet de prédire le

mieux la RVS ? mieux la RVS ?

3 4 5 6 7

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

5,6 log UI/ml

~ 400 000 UI/ml

Pro

ba

bil

ité

de

RV

S

0

20

40

60

80

100

< 400 > 400 < 600 > 600 < 800 > 800

70%

43%

63%

43 %

60%

43%

Δ = 27 %Δ = 20 % Δ = 17 %

Effet de l’ARN-VHC prétraitementEffet de l’ARN-VHC prétraitementsur la réponse virologique soutenue sur la réponse virologique soutenue

RVS selon différentes valeurs seuil RVS selon différentes valeurs seuil d’ARN-VHC prétraitementd’ARN-VHC prétraitement

RV

S

ARN-VHC log UI/ml ARN-VHC (x103 UI/ml)

–

Impact des doses et de la durée du traitement Impact des doses et de la durée du traitement sur la RVP sur la RVP (règle 80/80/80) *(règle 80/80/80) *

Impact des doses et de la durée du traitement Impact des doses et de la durée du traitement sur la RVP sur la RVP (règle 80/80/80) *(règle 80/80/80) *

Mc Hutchison et al. Gastroenterology 2002; 123: 1061-69

> 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps

> 80% de la dose de ViraferonPeg > 80% de la dose de Rebetol > 80% du temps

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tous génotypes Génotype 1 Génotype 2/3

ViraferonPeg 1,5 µg/kg + R > 10,6

(80 / 80 / 80)ViraferonPeg 1,5 µg/kg + R > 10,6

% de RVP

61%

48%

88%72%

(p = 0,057) 63%(p = 0,046)

94%(p = NS)

114/

188

58/1

22

51/5

8

76/1

06

42/6

7

30/3

2

RV

S (

%)

ITT

RV

S (

%)

ITT

Rec

hu

tes

(%

)R

ech

ute

s (

%)

Schiffman et al, HEPATOLOGY 2007;46: 371-9

**

**

* p < 0,05 versus G1 et G2* p < 0,05 versus G1 et G2

PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J m =1027mg/J

G1 G1 

PEG-IFNα-2b + ribavirine 13,3 mg/kg/J + EPO m = 1088mg/J

PEG-IFNα-2b + ribavirine 15,2 mg/kg/J + EPO m =1227mg/J

G2 G2 

G3G3

00

1212 2424 4848 7272

SemainesSemaines

* p < 0,05 versus G1 et G2* p < 0,05 versus G1 et G2

2929 2424

4949

00

2020

4040

6060

G1G1 G2G2 G3G3

3636 4040

88

00

2020

4040

6060

G1G1 G2G2 G3G3

Impact des doses de ribavirine et de la Impact des doses de ribavirine et de la prescription d’érythropoïétine alphaprescription d’érythropoïétine alpha

Étude randomisée chez 146 malades de génotype 1 naïfs

Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades Dosage de la ribavirine à S12 et S24 chez 24 malades

de génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirinede génotype1 traités par Peg IFN alpha 2b+ Ribavirine

LARRAT et al, 2003 , Antimicrobial Agents and ChemotherapyLARRAT et al, 2003 , Antimicrobial Agents and Chemotherapy

Traitement de l’hépatite C et insulino-résistance

401 patients de génotype 1 traités par PEG-IFN + RBV 48 sem

RVS : 40%

S24 S48 p

Perte de poids 3.2 Kg 6.4 Kg <0,001

Diminution del’IMC 1,22 Kg/m² 2,24 Kg/m² <0,001

Baisse de l’ HOMA 0,94 1 0,006

RV à S 24 : non influencée par la perte de poids ou la diminution de l’ HOMA

Conjeevaram H ,AASLD2006 ,Abstract 86

Réduction 2log ou ARN VHC*(-)

74%

Davis et al. Hepatology 2003. 38, 648-52.

OUI

NON

Semaine 12

RVS

72%

Absence RVS 100%

La priorité a été donnée aux 3 premiers mois

511 malades traités par IFN Peg α 2b+ribavirine 48sem (tous génotype confondus)

VPN

VPP

*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL

Une meilleure connaissance des profils de réponse virologique sous traitement

Déc

rois

sanc

e de

AR

N d

u V

HC

(U

I/m

L)

Fin de ttt RVS

724 48

semaines

0 12

ARN VHC (<50 UI/mL)

0 RVR = ARN VHC négatif à S4

RVPc = ARN VHC négatif à S12 (1ère fois)

>2 log10

RVPp = diminution de 2log à S12 sans négativation de l’ARN

24RVR = réponse virologique rapide; RVPc = réponse virologique précoce complète; RVPp = réponse virologique précoce partielle

Adapté de Bekkering F et al. Hepatology 2001. Buti M et al. Hepatology, 2002.

ARN VHC (-) en PCR : 65%

Davis et al. Hepatology 2002

Le devenir de l’ARN du VHC à S24

511 malades traités par IFNPeg α2b + ribavirine (tous génotypes confondus)

*PCR quantitative seuil < 100 Copies/mL

S4 : 24% S12 : 36% S24 : 5%

Semaine 24

Génotype 1, faut-il traiter plus longtemps Génotype 1, faut-il traiter plus longtemps les répondeurs virologiques précoces partiels ?les répondeurs virologiques précoces partiels ?

3 études randomisées,comparant 48 à 72 semaines de bitherapie 3 études randomisées,comparant 48 à 72 semaines de bitherapie

EASL 2007 – Sanchez-Tapias, Abstract 641EASL 2007 – Sanchez-Tapias, Abstract 641

RVP complète : ARN VHC < 50 UI/ml S12RVP complète : ARN VHC < 50 UI/ml S12

Berg et alBerg et alRBV 800 mg/jRBV 800 mg/j

TeraVic-4TeraVic-4RBV 800 mg/jRBV 800 mg/j

Ferenci et alFerenci et alRBV RBV

1000-1200 mg/j1000-1200 mg/j

Berg et alBerg et alRBV RBV 800800 mg/j mg/j

TeraVic-4TeraVic-4RBV 800 mg/jRBV 800 mg/j

Ferenci et alFerenci et alRBV RBV

1000-1200 mg/j1000-1200 mg/j

RVS chez les patients RVS chez les patients ayant une RVP complèteayant une RVP complète

RVS chez les patients RVS chez les patients ayant une RVP partielleayant une RVP partielle

7575

5252

8080

7272

6161

8282

00

2020

4040

6060

8080

100100

48 sem.48 sem.

72 sem.72 sem.3333

1616

44444646 4444

6969

00

2020

4040

6060

8080

100100

RVP partielle : ARN RVP partielle : ARN > 2 log UI > 2 log UI et ARN VHC > 50 UI/ml S12et ARN VHC > 50 UI/ml S12

4646 4646 3131 2525 2525 16167979 8787 5858 7474 5959 4444

Génotype 1Peut-on diminuer la durée de traitement?

Zeuzem et al. J Hepatol 2006; 44: 97-103

Génotype 1≤ 600 000 UI/mL

PCR à S4 (seuil: 29 UI/mL)

24 semaines

Négative(47 %)

Positive(53 %)

IFN Peg alpha 2b 1,5 µg/kg/sem + Ribavirine 800-1400 mg/j

RVP 89 % 35 %Rechute 8 % 76 %

Groupe historique48 semaines

85 %8 %

Génotype 1

PCR en TR à S4 (seuil ≤ 15 UI/mL)

Traitement 24 semaines

Négative Positive

si charge virale initiale

≤ 600 000 UI/mL,et fibrose légère

si charge virale initiale

> 600 000 UI/ml et fibrose sévère

Traitement 48 semaines

Traitement 72 semaines

PCR en TR à S12

PositiveNégative

baisse ≥ 2 loget

PCR neg S24

baisse charge virale < 2 log

Arrêt ou modification de dosesOUZAN GCB 2007; 31 : 573-77

Schiffman et al N Eng J Med 2007.357:124 -34

378/461

p = 0,0007

82 %90 %

Réponse virologique prolongéeRéponse virologique prolongée

55/205 105/215

p < 0,00127 %

49 %

16 semaines

24 semaines

16 semaines

24 semaines

RV S4 : oui67 %

RV S4 : non 33 %

Tous patients(n = 1 291)

ARN VHC < 50 IU/mlRéponse virologique précoce à S4

Génotype 2/3 16 semaines versus 24 semaines

370/410

La mesure de la décroissance virale dés la 4eme semaine de

traitement

Sem 4 ARN VHC

Indetectable!

Genotype 1 : 24% RVS: 85%

Genotype 2,3 : 67% RVS: 80%

DetectableVous avez 8

semaines pour obtenir une reponse

Peg-IFNplus

Ribavirine

0 4Semaines

Davis et al Hepatology 2002Zeuzem et al J of Hepatol 2006Shiffman et al NEJM 2007

Une durée fixe de traitement n’est pas toujours appropriée

Seuil detection <10 IU/ml

log

HC

V R

NA

Temps

Rechute

RVS0

1

2

3

4

5

6

7

Seuil detection <50 IU/ml

durée avec PCR négative

durée avec PCR négative

La probabilité de RVS augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable

Durée du traitement

n= 208 PCR négative en

fin de traitement

(Roche Cobas Amplicor) Seuil 50 UI/ml

TMA -

Rechute 96 %

Rechute 14%

P < 0.0001 n = 26

n = 182

Sensibilité des Méthodes virologiques et risque de Rechute

292 patients. PEG-IFN alpha 2b + RBV

TMA : limite détection 10 UI/ml

Gerotto M et al J Hepatol 2006 ; 44 : 83-87.

TMA +

1010 101022 101033 101044 101055 101066 101077 101088

Cobas AmplicorCobas AmplicorHCV Monitor v2.0HCV Monitor v2.0

Versant HCV RNAVersant HCV RNA3.0 (bDNA)3.0 (bDNA)

TaqMan 48 HCVTaqMan 48 HCV(Roche)(Roche)

HCV Quant ASRHCV Quant ASR(Abbott)(Abbott)

Mesure de la Charge Virale(UI/mL)

50

TMAAmplicor

Recherche de l’ARN du VHC à la fin du traitement

et 24 semaines après la fin du traitement

(1441 patients traités par IFN ou PEG-IFN 48 sem)

348 rechutes

342/ 348 (98%) des rechutes sont apparues dans les 3 mois qui suivent l’arrêt du traitement

Zeuzem S et al., J of Hepatol 2003, 39,106-11.

Conclusion 1

• L’analyse dès S4 de la décroissance du taux de l’ARN viral permet de prédire la réponse et d’individualiser le traitement de chaque malade

• La probabilité de guérison augmente avec la rapidité avec laquelle est obtenue une virémie indétectable par un test sensible

CONCLUSION 2

La durée du traitement doit tenir compte

• du génotype

• de la charge virale initiale

• du degré de fibrose

• du délai nécessaire pour obtenir une virémie indétectable