CAS CLINIQUES : Complications respiratoires

de l’immunothérapie

Dr Rastislav Bahleda

Pneumonite

� diagnostic d’exclusion (éliminer infection, cancer)� incidence 3 % (essai avec anti-PD1/anti-PD-L1); mai s si combo IO,

incidence plus élevée (10% si combo avec anti-CTLA- 4)� début plus rapide avec combo IO 2,7 vs 4,6 mois ( 9 jours-19 mois )� dyspnée (53 %), la toux (35 %), fièvre (+/-), doule ur thoracique� imagerie : CT scan

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� Pneumopathie immuno-induite potentially life-threatening condition � Le radiologue le rôle clé : évoquer la possibilité, plu sieurs sous-types

radiologiques (qui ne sont pas pathognomoniques); le monitoring de la réponse au traitement

Sous-types radiologiques

� 1. cryptogenic organizing pneumonia-like (pneumopat hie organisée: distribution périphérique)

� 2. ground glass opacities (verre dépoli; distributio n focale)� 3. interstitial pneumonia (opacités réticulées)� 4. hypersensitivity pneumonia (opacités micronodulai res “tree in bud”)� 5. mixte.

5 phénotypes radiologiques de la pneumopathie indui te par immunothérapie

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� 1. cryptogenic organizing pneumonia-like (pneumopathie organisée: distribution périphérique)

� 2. ground glass opacities (verre dépoli; distribution focale)

� 3. interstitial pneumonia (opacitésréticulées)

� 4. hypersensitivity pneumonia (opacitésmicronodulaires “tree in bud”)

� 5. mixte

Algorithme de traitement

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• IV methylprednisolone 2-4 mg/kg per day• Prophylactic antibiotics• Hospitalization• Pneumologue, infectiologue

CAS N 1 : Mr V, 53 ans, mélanome.

� Asthme dans l’enfance. Pas de tabagisme � Mélanome pré-auriculaire droit traité par chirurgie (2008)� Récidive parotidienne droite traitée par parotidect omie et

interferon (2015)� Puis protocole combo IO (nivolumab + ipilimumab) dev ant

progression sous interferon� Première injection le 12/08� Apparition d’une dyspnée d’effort à J15 de l’inject ion +

acrosyndrome� Radio: opacités alvéolo-interstitielles bi-basales→ Augmentin→ Pas d’amélioration à 7j→ Consultation pneumo CCML

Scanner thoracique:Lignes septales/verre dépoli aux apex

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Aspect de pneumopathie organisée aux bases

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LBA

Diagnostic de pneumopathie immuno -induite sous nivo/ipi

� Chronologie des symptôme� Absence de diagnostic différentiel � Aspect du scanner� Alvéolite lymphocytaire au LBA

Retentissement fonctionnel ?

Retentissement fonctionnel ?

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Toxicité pulmonaire grade 2

� Corticothérapie 0,75 mg/kg puis décroissance progressive

� Réévaluation rapprochée� Si très franche amélioration, reprise immunothérapi e?

CAS N 2, Mme B, 56 ans, adéno bronchique (bronchiolo -alvéolaire)

� D1C1 (Jan 14/2016) combo IO avec pembrolizumab� D21 post traitement : la toux sèche G 2, dyspnée G 2� TT 36.8, Sat AA 100 %� Examen clinique : râles crépitants basi-thoracique dte� CT scan (Feb 4): micronodules flous bilatéraux + ve rre

dépoli (ground glass opacification)� Labs : hypereosinophilia, CRP ?� Fibro bronchique avec LBA: cellules tumorales, le fo nd

macrophagique

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Baseline

D 21

Baseline

Sous-type radiologique – pneumopathie immuno-allergi que (hypersensitivity)

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• centri-lobular nodules• bronchiolitis-like appearence• tree-in-bud micronodularitypneumopathie immuno-allergique

(hypersensitivity)

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4 Feb 22 Feb 21 Mar

PDN 0,75 mg/kg(04/02-10/02), than 1mg/kg (11/02-06/0 3), than 0,75 mg/kg(07/03-dégression Stop 13/04

Dyspnea G2 Dyspnea G3 Dyspnea G2

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D1C1 Jan 14

D21 hospitalization dyspnée G2

CAS N 3 Mr M, 60 ans , ADK bronchique

� rechute loco-régional d’un ADK bronchiqueT4N0M0 initi alement

� profile moléculaire: mutation KRAS (G12V); EGFR-; P I3K, HER2-, MET-,

ALK-PD-L1+

� Fumeur, atérosclérose coronarienne, allergie aux beta lactamines

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� essai de phase 1 avec le pembrolizumab 10mg/kg tous les 21 jours

J1C1 November 18 2013

� irAE apparu December 31st 2015 ( après 2 ans sous trai tement par

pembrolizumab )

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irAE : présentation clinique et radiologique

� consultation de suivi protocolaire après 37 cycles de pembrolizumab,

dyscomphort au niveau thoracique, examen physique sans particularités

� constantes hémodynamiques normales

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� CT scan montre apparition des plages de “verre dépoli” ground-glass opacities avec les opacités lineaires sous-pleurales

� 4 jours plus tard, le patient est plus gêné, dyspnéiq ue après l’effort ( grade 1), pas de fièvre, ni la toux

� d

Ground glass opacities • discrete focal areas of increased attenuation• preserved bronchovascular markings

Que fait-on ?

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A. poursuivre le pembrolizumab et

prévoir CT thorax dans 4-6 semaines

B. arrêt de pembrolizumab et débuter

antibiothérapie avec nouveau CT scan

dans 4-6 semaines

C. poursuivre le pembrolizumab et

débuter la corticothérapie

D. arrêt de pembrolizumab et prévoir les

investigations

D a été choisi

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• Pulmonary function tests : vital capacity and FEV/CV ratio in normal range

• Fiberoptic bronchoscopy : macroscopically normal

• Bronchoalveolar lavage :bacteriologic, virologic and

parasitological analysis were negativehistological analysis revealed: 70% lymphocytes, 20% eosinophils, 6% macrophages, 4% mast cells

• oral steroid 0.5 mg/kg with an almost

immediate improvement of his symptoms.

The dose of steroids was decreased in time

and eventually discontinued.

• due to having a prolonged partial response (

complete metabolic response on PET scan),

the patient was not rechallenged with the

PD1 inhibitor and started active surveillance

period

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• 3 months later, because of pain reoccurrence, a new PET scan revealed metabolic progression on the same target lesion and no new lesions

• pembrolizumab rechallenge was not possible as the protocol did not permit it

• nivolumab was introduced as a 3rd line treatment (pneumonitis resolved without sequelae). After 6 cycles, there is a radiographic and clinical progression, new line of treatment pending

CAS N 4 Mr C, 29 ans, maladie de Hodgkin

� dg 2008, malgré 6 ABVD maladie réfractaire (MINE, D HAP, MOPP, Caelyx) - ABMT (2010), PD rapide post autogreffe, re prise de la chimiothérapie (2010-2014)

� a débuté pembrolizumab 10 mg/kg (essai) tt les 15 jou rs J1C1 May 12 2014

� volumineuse masse costale dte, ADP sus et sous diap hragmatiques (bulky disease)

� July 23rd 2014 (post 6 cycles of pembro) hospitalisation: car la toux sèche, TT 37.8- 38.6 °C, TDM: plages en verre dépoli,

� Fibroscopie (CCML) : aspect inflammatoire, les sécr étions jaunâtres, LBA faite

� ATB piperacilline-tazobactame, Rovamycine, Bactrim 12 amp/jour� Malgré 48 heures d’ATB : désaturation 80 % AA le 25 July , transfert en

réanimation (sat 95 % sous 8 l 02/min), FR 24/min, VNI started

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Baseline May 6 2014 & July 23 2014

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Condensation alvéolaire

Pas d’amélioration sous ATB- infiltrats intersticiel s bilatéraux

� LBA : cellularité 1000 éléments/mm3: 71 % de macroph ages, 14¨%de lymphocytes, 15 % de neutrophiles, 0 % de éosinophiles, culture négative après 48 h

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Opacités reticulées

pneumopathie intersticielle grade 3 liée à anti-PD -1 ?

� Traitement ajout de methylprednisolon 2 mg/kg � Amélioration rapide , diminution de corticoïdes à 1 mg/kg

(le 05/08/14/) sortie le 06/08/14

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23/07 5/08

Methylprednis2 mg/kg

1 mg/kg

régression desopacités réticulées

� étant donné réponse partielle de sa maladie de Hodg kin après 6 cycles (-70 %) et amélioration de la pneumopathie au grade 1 – reprise C7 avec décalage de 15 jours (le 18/08) 1 mg/kg (70 mg /j Cortancyl), puis décroissance progressive 10 mg/sem jusqu’au 10 mg/j en entretien (prophylaxie habituelle Bactrim, Zelitrex)

� Après 9 cycles PR (-90 %) (Sep/2014), persistance d’une toux rare, régression complète de la dyspnée ( reprise de l’ac tivité sportive, piscine), Cortancyl 30 mg/j

� 2 ans plus tard (le traitement par anti-PD1 terminée depuis 03/2016 ): le patient en RC

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Merci de votre attention !