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Pr Christine Katlama.Une présentation de la 5ème Conférence Francophone VIH/Sida Casablanca du 28 au 31 mars 2010.http://www.vih.org/casablanca2010
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VIH Nouvelles Stratégies Thérapeutiques
Pr Christine KATLAMA
2010
5° conférence Francophone Casablanca
VIH: Un succès unique de la recherche
Contrôle de la réplication dans le plasma > 90%
Restauration immunitaire
Molécules mieux tolérées
Traitements simplifiés
Survie augmentée
Indétectabilité de la charge virale et Reconstitution immunitaire
VIH: un prédateur unique Une somme de paradoxes
Contrôle de la réplication dans le plasma > 90%
Restauration immunitaire
Molécules mieux tolérées
Traitements simplifiés
Survie augmentée
Réduction de la transmission
Réplication persistante
Abscence d’éradication
Pas d’immunité protectrice
Toxicité ARV
Vieillissement accéléré
Survie non « normalisée »
Lewden C, CROI 2010, Abs. 527
0 1 2 3
Hommes
Femmes
Ensemble population
CD4 actuels
Après 1 an
Après 2 ans
Après 3 ans
Après 4 ans
Après 5 ans
2,2 (1,7-2,9)
CD4 actuels
Après 1 an
Après 2 ans
Après 3 ans
Après 4 ans
Après 5 ans
0 1 2 3
1,1 (0,8-1,3)
1,4 (1,3-1,6)
1,1 (0,8-1,7)
Ratio standardisé de mortalité selon le temps passé avec CD4 > 500/mm3
L’espérance de vie est elle rétablie? Mortalité des patients VIH+ avec CD4 > 500/mm3 sous ARV : COHERE
L’espérance de vie est elle rétablie? Mortalité des patients VIH+ avec CD4 > 500/mm3 sous ARV : COHERE
4
• Hommes : au moins 3 ans avec CD4 > 500 pour survie idem VIH-
• Femmes avec CD4 > 500/mm3 : mortalité supérieure après 5 ans aux VIH-
•80 642 adultes VIH+ •ayant débuté ARV après 1998, •suivi médian de 3,5 ans
2005 Les années SMARTLe non contrôle de la réplication virale est
associée à un sur risque de morbidité
2005 Les années SMARTLe non contrôle de la réplication virale est
associée à un sur risque de morbidité
0
24952512
4
18391848
8
14411434
12
11121122
16
915931
20
733754
24
569601
28
449490
32
375398
36
297310
40
178184
44
3441
DC VS
Nb patients
VS
15
10
5
0
DC
p < 0,0001% c
um
ula
ted
eve
nts
Mois depuis la randomisation
El-Sadr W.,NEJM 2006,
SMART : Risque de décès associé à une augmentation des marqueurs de
l’inflammmation et de la coagulationMarker Un-adjusted Adjusted
OR (4th/1st) P-Value OR (4th/1st) P-Value
Hs-CRP 2.0 0.05 2.8 0.03
Amyloid A 2.2 0.07 2.6 0.09
Amyloid P 0.7 0.39 1.1 0.84
IL-6 8.3 <0.0001 11.8 <0.0001
D-Dimer 12.4 <0.0001 26.5 <0.0001
F1.2 1.0 0.92 1.2 0.66
*Adjusted for age, race, ART, VL, BMI, Cholesterol, Smoking, Hepatitis, Statins, BP med’s
Kuller LH, et al. PLoS Med. 2008;5:e203.doi;10.1371/journal.pmed.0050203
Persistance de phénomènes délétères malgré le contrôle de la réplication plasmatique
Pathogénèse Une nouvelle donne
JM. Brenchley, ..AT. Haase,and DC. Douek J Exp. Med. 2004
Le tractus intestinal, lieu préférentiel de stockage du VIH
est associé à une déplétion massive des lymphocytes CD4
et des altérations tissulaires majeures
S Mehandru,………P Racz, and M Markowitz, J Exp. Med. 2004
L’intestin représente 50% des reserves du système immunitaire
Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous
ARV
Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous
ARV
Etude chez 87 patients VIH+ sous ARV, avec CV < 50 c/ml depuis 22 mois en médiane
30 témoins VIH-
Recherche des phénotypes d'activation des cellules T CD4 et CD8 (CD38+ HLA DR+)11
Hunt P, CROI 2010, Abs. 316
VIH-
ARV, CV < 75 c/ml
30
20
10
0,0
CD38+DR+ Ki67+
p < 0,001 p < 0,001
% des lymphocytes CD4
141
UARTO: Une activation Lymphocytes T CD8 à 6 mois est prédictive de la mortalité
chez des patients Ougandais avec CV <400 cp/ml
0 6 12 24 363018
0
2
4
6
8
10
% M
ort
alit
é
P = 0.031Tertile of Month 6CD8 Activation
3 (>51%)
2 (40-51%)
1 (<40%)
Délai depuis initiation ART
•Toute augmentation de fréquence de 10%des cellules CD8 activés (%CD38+HLA-DR+)
• est associé avec un sur risque de décès même après ajustement sur les CD4 initiaux (HR: 1.62, P=0.048) ou sur les CD4 à 6 mois (HR: 1.61, P=0.042)
Hunt et al CROI 210 Poster #306
POURQUOI ?Persistance de l’activation et de
l’inflammation malgré un succès virologique de ART
• Muqueuse intestinale endommagée conduisant à la translocation bactérienne
• Destruction immunitaire avec fibrose lymphoide• Dysrégulation immunitaire TH17/Treg Favre et al CROI 2010
• Pénétration insuffisante des molécules dans certains compartiments
• Lipodystrophie et syndrome métabolique ?• Infections concomittantes ( CMV ) Hunt CROI 2010
Pathogénèse de l’infection VIH
VIH
Activation immune Inflammation
Déficit Immunitaire
Risque cardiovasculaireOs
Troubles cognitifs Cancers
Vieillissement accéléré
SIDA
HBV/HCV
Le VIH est délétère par l’immunodépression et par l’immunoactivation /inflammation
Plasma HIV RNA
Virémie cellulaire
CD4+
VIH: un prédateur dangereuxAucune bonne raison de le laisser se répliquer
Années
• 3 381 couples séro-différents, suivi : 2 ans– 151 contaminations par le VIH
• 108 transmissions intra-couple (103 analysées )
Donnell D, CROI 2010, Abs. 136
Transmissions intra-couple
Années-patient
Taux de transmission
(%)IC 95 %
Sans ARV
102 4 558 2,24 1,84-2,72
Avec ARV 1 273 0,37 0,09-2,04
Risque relatif ARV vs non ARV :• non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037
• ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) ; p = 0,004
14
Impact du traitement ARV sur la transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique
Le contrôle de la réplication virale VIH doit être maximal
Echelon individuel Santé
– La non progression de la maladie VIH
– La meilleure qualité de la restauration immunitaire
– La prévention de la résistance
– Survie quasi normale Vie quotidienne - Vie normale : - avoir des enfants - contagiosité sexuelle
faiblissime; rassurant si rupture /pas de préservatif
Echelon population
- Reduction de la transmission Contrôle progressif de l’épidémie - Réduction de la tuberculose - Maintien de l’efficacité des premières lignes de traitement- Reduction du cout global du VIH/SIDA
Quels marqueurs virologiques pour quantifier la
« cessation » de la réplication?
• Faut –il aller au-delà de 50 cp/ml pour l’ARN VIH?
• Quel bénefice de l’ultra controle ( < 5 cp/ml ..cad 1 log supplémentaire ?
• Y a-t-il une différence dans l’activation /inflammation ?
• Quantification du réservoir ? ADN ds quel compartiment ?
Quand débuter le traitement ARV?
Plus TÔT
Plus TARD
Amélioration ARV - Puissance - Simplicité Tolérance Options ARV plus larges Effets délétères VIH V CD4 Réplication virale Diminution contagiosité
Complicationslong terme ARV Cout Toxicité
De moins en moins d’arguments pour débuter tard le traitement ARV
Quand debuter ? NDLR
IAS-USA2008 CD4 <350
(consider if > 350 in some situations)
2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/
DHHS2009 CD4 ≤500
A considerer si CD4> 500)Les plus récentes Les plus actuelles !
EACS2009
CD4 ≤350A consider si > 350 dans
certaines situations
OMS/WHO2009 CD4 ≤350 Une avancée notable !!
* XTC= 3TC or FTC
Recommendations internationales
Essai START Quand débuter le traitement ARV ? Patients HIV+ avec CD4 >500 cp/ml
Traitement précoce
Début cART immédiat
n=600 pour la phase initialen=1500 (estimation) pour la fin de
l’étude
Traitement différécART débuté quand CD4
<350 cells/µL or symptomes
n=600 pour la phase initialen=1500 (estimation) pour la fin de l’étude
Gordin et al. IAS 2007, MOSY205 oral presentation
ARVs: 2010
Combivir1,2, Trizivir1,2,3, Kivexa2,3, Truvada4,5, Atripla4,5,6
NRTI/NtRTI NNRTI Protease Fusion
ZDV1 Nevirapine Saquinavir Enfuvirtide
3TC2 Efavirenz6 Indinavir
ddI Etravirine Nelfinavir Inhib Integrase
ddC Ritonavir Raltegravir
Abacavir3 Fosamprenavir
Tenofovir4 Lopinavir/r CCR5
FTC5 Atazanavir Maraviroc
Tipranavir
Darunavir
Quand debuter ?
Traitement initial 1° choix
IAS-USA2008
CD4 <350(consider if > 350 in some situations)
2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/
DHHS2009
CD4 ≤500(consider if >
500)
TDF/FTC +EFV +/ATVr +DRVr + RAL
EACS2009
CD4 ≤350(consider if > 350 in some situations)
2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC) + +NNRTI (NVP - EFV) +IP /r (ATVr - DRVr LPVr or SQVr)
OMS/WHO2009
CD4 ≤350 2NRTI (AZT/3TC or TDF/XTC*) + NNRTI (NVP or EFV)
* XTC= 3TC or FTC
Recommendations internationales
1 857 patients naïfs CV ≥ 1000 c/ml Pas de restriction sur les CD4
Randomisation 1:1:1:1stratifiée sur CV < ou > 100 000 c/ml
A
B
C
D
TDF/FTC qd+
Placebo ABC/3TC qdEFV qd
ABC/3TC qd+
Placebo TDF/FTC qdEFV qd
ATV/r qd
ATV/r qd
TDF/FTC qd+
Placebo ABC/3TC qd
ABC/3TC qd+
Placebo TDF/FTC qd
+
+
+
+
Suivi jusqu’à ce que le dernier patient inclus ait atteint S96
Etude ACTG A5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC, associé à EFV versus ATV/r, en traitement
de 1ère ligne –
Etude ACTG A5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC, associé à EFV versus ATV/r, en traitement
de 1ère ligne –
Daar E, CROI 2010, Abs. 59LB
Sans insu Double aveugle
ACTG 5202: Efficacité virologique avec ABC/3TC vs TDF/FTC
Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.
Pat
ien
ts W
ith
ou
t V
iro
log
ic F
ailu
re (
%)
ATV/RTV EFV
100
80
60
40
20
0
90.3 87.4 89.288.3
ABC/3TCTDF/FTC
Absence Echec virologique à S96 chez patients avec CV initiale < 100,000 copies/mL
Chez patients avec CV initiale < 100,000 c/mL
• Délai échec similaire avec ABC/3TC vs TDF/FTC quelque soit 3° agent ATV/RTV or EFV
– Avec ATV/RTV, HR: 1.26 (0.76-2.05)
– Avec EFV, HR: 1.23; (0.77-1.96)
Chez patients avec CV initiale ≥ 100,000 c/mL
• Délai plus court d’échec virologique avec ABC/3TC vs. TDF/FTC quelque soit 3° agent soit EFV ou ATV/RTV
– Avec EFV, HR: 2.22 (1.19-4.14)
– Avec ATV/RTV, HR: 2.46 (1.20-5.05)
ACTG 5202: Efficacité virologique ATV/r vs EFV
Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB.
Pat
ien
ts W
ith
ou
t V
iro
log
ic F
ailu
re (
%)
ATV/RTVEFV
ABC/3TC TDF/FTC
100
80
60
40
20
0
85.389.0 89.8
83.4
• Délai échec similaire avec ATV/RTV vs EFV associé à ABC/3TC or TDF/FTC
– With ABC/3TC, HR: 1.13 (95% CI: 0.82-1.56)
– With TDF/FTC, HR: 1.01 (95% CI: 0.70-1.46)
Absence d’échec virologique à 96 sem
OCTANE 2: Comparaison LPV/r et NVP avec TDF/FTC chez femmes non exp NVP
• Délai échec ou décès similaire NVP vs LPV/r
– ITT HR: 0.85 (95% CI: 0.56-1.29)
Absence échec viro 85,7% NVP
86.3% LPV
• Plus arrêt avec NVP vs LPV/RTV
– HR: 3.4 (95% CI: 2.2-5.5)
• AEs cause essentielle interruption NVP
– 35 (14%) avec NVP vs 0 avec LPV/RTV (P < .0001)
– Evénements hépatiques ou rash = cause la plus fréquente d’arrêt NVP
McIntyre J, et al. CROI 2010. Abstract 153LB. Reproduced with permission.
VF
LPV/r (n = 251)NVP (n = 249)
0
5
1515
17
23
VF or Death Death
17
2020
10
Pts
Exp
erie
nci
ng
Eve
nt
(%)
NRTI
Nouvelles Molécules antirétroviralesQuel bénéfice ?
Maturevirus
Maraviroc
Entryinhibitors
Fusion
CCR5 receptors
Reverse transcriptase
inhibitors
Etravirine
Rilpivirine
IntegraseIntegraseinhibitorsinhibitors
Raltegravir
PIs
Ataza Lopi Darunavir
Inhibiteur de l’intégration du VIH dans l’ADN :
RaltégravirStructure
Dose: 400 mg x 2
Efficacité sur virus R NRTIs NNRTIs et IP
Excellente tolérance
Barrière génétique à la résistance faible
Mode d’action Inhibiteur de transfert de brins
STARTMRK: Virologic Efficacy at Week 48
• Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV (P < .001)
• Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV
– +189 vs +163 cells/mm3; Δ: 26 cells/mm3 (95% CI: 4-47)
Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a.
0
20
40
60
80
100
0 16 32 48Weeks
Pat
ien
ts W
ith
HIV
RN
A <
50
co
pie
s/m
L (
%)
2 4 8 12 24 40
86%
82%
RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281
Δ: 4 (95% CI: -2 to 10)P < .001 for noninferiority
RAL
EFV
ITT, NC = F
Initiation ARV
Alternative à la trithérapie : Le futur ? • La plupart des essais ont évalué les traitements chez des
patients à des stades tardifs Med CD4 : environ 200 /mm 3 Med CV : élevées > 100000 cp/ml• Thérapeutiques alternatives à la trithérapie standard - Nouvelles classes - Nouvelles combinaisonsSi l’on traite plus tot..avec des CD4 plus élevés et une
CV plus basse …faut-il donner à tous le même régime ?
• Place croissante de l’impact ARV sur réservoirs , activation, cardio-vasc , métaboliques
Initiation ARV Alternative à la trithérapie
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
qd DRV/r + RALpills: 4 +1
Minimum F-U: W96
TVD + DRV/rpills: 4 qd
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
TVD + DRV/rpills: 4 qd
qd DRV/r + RALpills: 4 +1
ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1
TVD + DRV/rpills: 4 qd
Minimum F-U: W96
qd DRV/r + RAL
pills: 4 +1
ARV-Naïve HIV+, any CD4
Randomisation 1:1
TVD + DRV/rpills: 4 qd
NEAT 001/ANRS 143
MONARK : Monothérapie LPV chez naifs
ARN VIH J0 à S48
Delfraissy, AIDS 2008
0%
20%
40%
60%
80%
100%
0 16 32 48
Ayantarrêté
< 50 c/mL
0 16 32 48
LPV/r + AZT/3TCLPV/r
0%
20%
40%
80%
0 16 32 48
> 400 c/mL
0 16 32 48
Semaines
LPV/r + AZT/3TCLPV/r
50 - 400
Semaines
NEAT 001/ANRS 143 Trial
Glasgow, November 10, 2008
33
Echec 11
Les enjeux du traitement institué
Echec virologique et Résistance
Exposition ARV• Adherence• PK• Pénétration
Puissance ARV Hote• Charge virale •Immunité•Genetique
Pression médicament
Selection, emergence et évolution
de la résistance
Réplication virale persistante
Infection avec virus résistant
Les risques d’une réplication virale persistante
• Accumulation et archivage de résistance
• Activation système immunitaire…délétère
• Baisse des CD4
• Progression de la maladie VIH
• Risque accru de transmission
• Transmission de virus résistants
mutation frequency
Darunavir : une nouvelle génération d’IP
• Une molécule efficace à tous les stades de la maladie VIH
• Molécule robuste virologiquement
• Molécule bien toléree …
•Molécule en une fois par jour 800 mg /j avec 100 mg de ritonavir
Molécule importante en situation de multi-echec dans les pays du sud
DRV/RTV 600/100 mg BID*P < .001 vs comparator PI/RTV.
45*
12
46*
10
0
20
40
60
80
100
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
Weeks
1 2
Control
Pat
ien
ts W
ith
VL
< 5
0 c/
mL
(%
)
Not all patients had reached Week 48 at the time of analysis; patients who had not reached Week 48 were censored at their last available visit.
Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.
DARUNAVIR POWER 1 and 2: CV VL < 50 copies/mL
at Week 48 (ITT-TLOVR)
Raltégravir BENCHMRK : % CV< 50 cp/ml S 96
Steigbigel R, CROI 2009, Abs. 571b
462
237
461
237
459
237
460
237Raltégravir + TO
Placebo + TO
Nombre de patients contribuant aux données
• 17 échecs virologiques (CV > 400 c/ml) entre S48 et S96 dans le bras RAL + TO soit 4,6 % des 370 patients continuant l’étude sous RAL à S48 :
– 6 sans génotype disponibles - 4 sans mutations connues pour RAL – 7 avec mutations connues pour RAL (155, 148, 143)
0
20
40
60
80
100
0 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines
33 %
p < 0,001
62 %
26 %
p < 0,001
57 %
Etravirine DUET study : Efficacité
Response (<50 copies/mL) at Week 48 (ITT-TLOVR)
CV < 50 c/ml at W48 according to active molecules in OBT (PSS)
61%
40%
Pa
tien
ts w
ith v
iral l
oa
d <
50
co
pie
s/m
L
at
We
ek
48
(%
) (±
95
% C
Is)
Time (weeks)
Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599)
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 480
p<0.0001
Gestion de l’échec virologique • Tout patient suivi doit avoir une mesure de la CV..seul
moyen d’apprécier l’efficacité du traitement• Toute charge virale détectable signifie un échec
• Tout échec doit etre investigué :trouver la cause - observance - doses inadaptées ou interactions - puis résistance • Tout échec virologique doit conduire à une intervention - reprise correcte du traitement - changement du trt
ETVPI
DRV
PI
Comment associer les molécules chez les patients avec virus
résistants ?C
V e
t res
ista
nce
+
+ + ±ETV RAL
DRV RAL
+
or ? ETV
Si pas de Résistance NRTIsCV basse
+
Cible : indétectabilité de la CV
Les enjeux du traitement
Importance du choix du traitement ARV
Succès
Tolérance à long terme
Activation InflammationRéservoirs
Traitement à vieComorbidités
EchecTraitement 22
Complications liées au VIH et au traitement ART
Troubles neuro-cognitifs
HIV
Risque cardio vasculaire Lipodystrophie
Troubles métaboliques
Traitement ARV
ReinOs
PI NRTI
PITDF
TDFPI/r
NRTI ?
Alléger le traitement sans réduire la puissance ?
Time
Ch
arg
e vi
rale
HIV
RN
A
Induction Traitement de maintenance
Schematic representation; Katlama C, personal communication
Quelle stratégie sur le long terme ?
3 drugs required
Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? • PI/r ? 2 molécules ? • Autres ?
4–5 log drop
Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ?-ADN Viral ? -Marqueurs d’activation -Marqueurs d’inflammation ?
Lack of potency in patients treated with less than 350 CD4/mm3 at initiation
To be reconsider in easier therapy?
NRTI
NNRTIalone
NNRTI+ PI
PIMONO
RAL+2NRTI+ PI
Low genetic barrier to resistance
Potential option Nonuke
Caution with prior use of NNRTI SWITCHMRK
Under investigation
CC5 Inhibitor
Options for alléger le traitement ARV dans un contexte de suppression virologique
2
Potent strategies
No data
Monotherapie Lopinavir/r : essai OK04 (2)Monotherapie Lopinavir/r : essai OK04 (2)
Critère de jugement principal) : % sans échec– Les patients du groupe OK qui ont maintenu une CV < 50 c/ml après
ré-induction par 2 INTIS (n = 4) n'ont pas été considérés comme des échecs
Arribas J., IAC 2006, Abs. THLB020348 semaines
94% 89,8
0
20
40
60
80
100
% s
ans
éche
c
OK Tri
Différence à S48 (Tri - OK)et IC 95 % : -4,2 % (-11,8 % ; 3,4 %)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)
MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48
Table EFF 4-5
HIV RNA<50 byWeek 48(%)
Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT)Primary analysis
N=123 N=123 N=129 N=127
87.8% 86.2% 85.3% 84.3%
-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%
J. Arribas et al, AIDS 2010
MONOI Efficacité virologique S48
DRV/r
DRV/r + NRTIs
MONOI : Switch Trithérapie pour mono DRVEvolution de la graisse des membres
Variation médiane (IQR) de J0 à S48 Trithérapie Monothérapie p
Gras des membres (en g) -20 g (-530;+520) +340 g (-40;+1140) p=0.011
p=0.78 p<0.001
En pourcentage -0.26% (-10%;+9%) + 8.3% (-1%;+21%) P<0.001
p=0.87 p<0.001
Valantin , Katlama et al CROI 2010
MONO PI Un bénéfice indéniable en termes de coût
Bithérapie de NRTI : 4200 Euros/an pour AZT/3TC 5000 Euros/an pour ABC/3TC 5800 Euros/an pour TDF/FTC
Epargne de toxicité produits de comblements
Epargne de classes molécules NRTI encore sensibles
Mono PI
Monothérapie IP est elle une option d’allégement valide ?
SOLTHIS
• Efficacité :
MonoPI plus de 85 % des patients ; meilleurs résulats chez patients observants et CV préther pas tin patients with lower preRx VL
Efficacité inférieure de 5% par rapport à TRI• Tolerabilité : amélioration de creatinine , HB , lipides et lipoatrophy ;reduction toxicité mitochondriale • Sécurité virale : Aucune résistance induite • Preservation du capital Antiretroviral• Coût : économie d’environ 6000 euros /year
Bénéfices potentiels du traitement entretien allégé
• Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme
• Réduire la toxicité • Prévenir la toxicité • Epargner le capital moléculaire du patient • Adapter le traitement aux fondamentaux
patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique)
• Réduire les couts
Traiter l’infection VIH : Un nouveau paradigme
Toxicité
Risque cardio-vasculaire Mitochondrial toxicity Osteoporose CNS ?
Contrôle la réplication VIH
• Plasma• Compartiments• Reservoirs
Quel marqueur ?
L’éradication virale est elle possible ?
Vieillissement • Risque cardio-vasculaire• Cancer
• Désordres neuro-cognitifs
• Troubles osseux
Optimiser la restauration immune
et minimiser l’activation immune
Des stratégies ARV pour la vie
• Hautement improable qu’un seul traitement puisse etre actif sans intolérance toute une vie
• Plus vraisemblablement une alternance de différentes stratégies toutes suppressives permettra de controler la réplication virale
• Patient :age, sexe, génétique • Virus : subtype ,resistance profile , réservoirs ADN
STRATEGIE1
STRATEGIE2
STRATEGIE3STRATEGIE
4STRATEGIE
5
Traitement individualisé et sur mesure
Vers le mythe de l’éradication ?
● Peut on « desactiver » l’ activation ?
● Peut on diminuer la réplication résiduelle ?
● Comment atteindre les réservoirs profonds ?
● Peut - on purger le virus des cellules infectées ?
ERAMUNE-01 & 02
ERAMUNE-02 (USA)ERAMUNE-01 (Europe)
SCREENING
ARM A ARM B
3 ARV
+
Intensification
(raltegravir +
maraviroc) +
IL-7
Primary Evaluation
W -8
D0
Randomization
W8
W56
3 ARV +
Intensification
(raltegravir +
maraviroc)
SCREENING
ARM A ARM B
3 ARV
+
Intensification
(raltegravir +
maraviroc)
Primary Evaluation
W -8
D0
Randomization
W8
W56
3 ARV +
Intensification
(raltegravir +
maraviroc)
+ Vaccine HIV-rAd5
• Dépistage de tout individu ayant une vie sexuelle • Traitement précoce • Controle max de la CV…accès molécules ARV• Restaurer une immunité > 500 CD4 • Evaluer des stratégies long terme individualisées • Traitement comme confort de vie • Traitement comme contrôle de l’épidémie
Roland Tubiana Marc Antoine Valantin
Lumi Schneider Ana Canestri
Hocine Ait Mohand Cyril Clavel
Fabienne CabyB.Autran
D.Costagliola V.Calvez
AFRAVIH SOLTHISESTHER
Mali Les miens