Pr Christine KatlamaHôpital Pitié Salpetrière

Université pierre et marie Curie PARIS

Nouvelles stratégies thérapeutiques

Pour cette présentation, cet intervenant

a déclaré un lien d’intérêt avec :

MSD MSD Abott Janssen GSK

Déclaration lien d’Intérêt

Que voulons nous de plus ?Data base Hospitalière Française

Evolution des CD4 et de la CV au cours du temps

2011 96% < 500 cp

84 % < 50 cp 59% > 500 CD4

• Traitement antirétroviral à vie tolérance long terme - Coût - Accès • Activation immunitaire /inflammation• Réservoir • Comorbidités / Vieillissement• Guerison ou Rémission

Traitement ARV à vie Quelles questions ?

• Quel moment ? • Quelle stratégie ? • Comment entretenir le succès ? Peut on alléger le traitement ?• Comment vieillir sous ARV ?• Comment gérer les comorbidités ?• Y a til de nouveaux biomarqueurs ?• Peut on « guérir « du VIH/SIDA

Evolution de l'ARN et de l'ADN du VIH chez les patients après initiation du trt ARV

Ngo-Giang-Huong et al. AIDS. 15(6):665-673, April 13, 2001.

Primo

Naif Chroniques

Prétraités Chroniques

Primo

Naif Chroniques

Prétraités Chroniques

Objectif du traitement ARV

10 6

1 000 000

10 5

100 000

10 4

10 000

10 3

1 000 10 2

100

20

Durée

> 2 log

Objectif/ dogme : indétectabilité

Mais le moyen de l’obtenir ou de la maintenir doit il toujours être une tri ART ??

:

:

Anti rétroviraux : Faut il à tous un costume identique ?

Peut etre que non ?

Individualiser le traitement ARV Pourquoi ?

• Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme

• Prévenir/Réduire la toxicité • Epargner le capital moléculaire du

patient • Adapter le traitement aux

fondamentaux patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique)

• Réduire les couts

Peut on initier un traitement antirétroviral allégé ?

Contexte Initiation moins tardive : - CD4 300- 350 ( SINGLE ) vs 200 ou < (startmrk ) - Charge virale initiale moins élevée Molécules puissantesQuelles stratégies ? Bitherapie vs Trithérapie Monothérapie ?

MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs

Delfraissy, AIDS 2008

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 16 32 48

Ayantarrêté

< 50 c/mL

0 16 32 48

LPV/r + AZT/3TCLPV/r

0%

20%

40%

80%

0 16 32 48

> 400 c/mL

0 16 32 48Semaines

LPV/r + AZT/3TCLPV/r

50 - 400

Semaines

Qui sont les patients avec

CV <50 cp / ml dans le LPV / r?

Les patients avec ADN faible

GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in ART naïve patients

Phase III, randomized, international , controlled, open-label study • Study included adult patients from Argentina, Chile, Mexico, Peru, Spain, US.

DT:LPV/r 400/100mg BID + 3TC 150 mg BID(n=217)

TT:LPV/r 400/100mg BID+ 3TC or FTC and a third investigator-selected NRTI in fixed-dose combination (n=209)

ARV- naive patients, 18 yearsHIV-1 RNA >1000 copies/mlNo IAS-USA defined NRTI or PI resistance at screening*HB(s)Ag negative(N = 426)

Stratified by screening HIV-1 RNA (≤ or > 100,000 copies/mL)

Wk 48 primary endpoint

*Defined as > 1 major or > 2 minor LPV/r mutations) LPV major mutations include the following mutations: V32I; I47V/A; L76V; V82A/F/T/S

Wk 24 interim analysis

P. Cahn EACS 2013

GARDEL : LPV/3TC versus 2NRTI+LPV in naïve patients Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe)

BSL W4 W8 W12 W24 W36 W480%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%BI 88.3%

Tri 83.7%

DT TT(p= 0.171, difference +4.6% [CI95%:-2.2% to +11.8%])

P. Cahn EACS 2013

GARDEL Viral load <50 copies/mL at week 48 (ITTe), baseline VL > 100.000 copies/mL

BSL W4 W8 W12 W24 W36 W480%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100% LPV/3TC87.2%

TRI 77.9%

DT TT

(p= 0.145, difference +9.3% [CI95%:-2.8% to +21.5%])

Initiation ARV Alternative à la trithérapie

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

qd DRV/r + RALpills: 4 +1

Minimum F-U: W96

TVD + DRV/rpills: 4 qd

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

TVD + DRV/rpills: 4 qd

qd DRV/r + RALpills: 4 +1

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

TVD + DRV/rpills: 4 qd

Minimum F-U: W96

qd DRV/r + RALpills: 4 +1

ARV-Naïve HIV+, any CD4Randomisation 1:1

TVD + DRV/rpills: 4 qd

NEAT 001/ANRS 143

TRILEGE Study ANRS 076

Pialoux et al. N Engl J Med. 1998 339(18):1269-76.

Randomizationn=279

8 (9%)2 (3%)

29 (31%)17 (27%)

21 (22%)12(18%)

Virologic Failure W24 All patients Pts with BL VL< 50 cp

82 (92%)69 (84%)

71 (79 %)69 (86%)

74 (80%)69 (91)

Virological Success W24 W72

AZT 300 x23TC 150 x2IDV 800 x3

3 months induction

HIV RNA <500

AZT/3TC/IDVn = 93

AZT/3TCn=93

AZT/IDVn=94

378 HIV+ naive patients Med CD4 : 363 /mm3

Med HIV RNA : 38 000 cp/ml

VF= HIV RNA >500

Qui sont les patients indetectables

sous AZT/3TC ?

Time

Cha

rge

vira

le H

IV R

NA

Induction Traitement de maintenance

Schematic representation; Katlama C, personal communication

Quelle stratégie sur le long terme ?

3 drugs required

Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? • PI/r ? 2 molécules ? • Autres ?

4–5 log drop

Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ?-ADN Viral ? -Marqueurs d’activation -Marqueurs d’inflammation ?

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT)

MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48

Table EFF 4-5

HIV RNA<50 byWeek 48(%)

Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT)Primary analysis

N=123 N=123 N=129 N=127

87.8% 86.2% 85.3% 84.3%

-1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% -1%; lower limit 95%CI: -9.9%

J. Arribas et al, AIDS 2010

MONOI Primary Endpoint W48

DRV/r

DRV/r + NRTIs

Qui sont les patients avec

CV< 50 cp/ml sous DRV/r ?

225 patientsHIV RNA < 50 cpART duration: 7.8 vs 8.7 years CD4Baseline : 582/ mmNadir 220/mm3

HIV RNA <1 cp (40%)HIV DNA 2.45 log 106 PBMC

MONOI ANRS 136 DRV mono versus 2NRTI/DRV

in suppressed patients W48 W96

OR (IC 95 %) p OR (IC 95 %) p

VL < 1 c/ml at BL 0,24 (0,05 - 0,86) 0,042 -

VL > 50 c/ml at BL 7,84 (1,22 - 52,2) 0,025 -

Poor Compliance(< 100 %) - 3,84 (1,29

-12,49) 0,02

Prior duration ART(Increase by 5 years) - 2,93 (1,43

- 6,66)0,00

6ADN HIV-1 DNA at D0 (log10 cells C/106)

*- 2,66 (1,11 -

7,48) 0,04

HIV DNA is predictive of maintaining HIV RNA <50 cp/mlon mono DRV at W96

Les patients

Avec CV ultrabasse

Avec ADN faible

Entretenir le succès Peut on contrôler le VIH avec des stratégies

alternatives ?

Traitement ARV intermitent

3 jours off- ICARRE

Stratégies Reduction dose IP boosté DRV AtazaAutre mono ?

Stratégies ARV allègement

réservoir

Ultrastop

Strategies non NRTI non IP

Inhibiteur integraseNNRTI

Nécessité d’études d’intervention bien conduites

23

Patients diagnostiqués VIH en 2008: n= 420Type de virus / Sous-type viral

• Trithérapies : n= 7882 (82.1%) – 2 NRTI + 1 IP boosté : n= 3496 (36.4%)– 2 NRTI + IP non boosté : n=530 (5.5%)– 2 NRTI + 1 NNRTI : n= 2445 (25.5%)– 2 NRTI + RAL: n= 751 (7.8%)– Autres Trithérapies : n= 660 (8.4%)

• Thérapie ≥ 4 molécules : n= 661 (6.9%)• Bithérapie ( IP+RAL, IP+NRTI, 2NRTI, …) : n=729 (7.6%)• Monothérapie IP boosté : n= 322 (3.4%)• Monothérapie sans IP: n= 5 (0.1%)

• Thérapie incluant un inhibiteur de l’intégrase: n= 1724 (18%)• Thérapie incluant un inhibiteur du récepteur CCR5: n= 344 (3.6%)

Patients traités par antirétroviraux n= 9599 (92%)

Stratégies ARV pour les patients en cours de traitement antirétroviral en 2011

Reduction réservoirAbsence de réplication sans ARV

= Guérison fonctionnelle Rémission Functional cure

Indetectabilité de la charge virale plasmatique

Eradication du réservoir Guérison Sterilizing cure

Eradication / rémission

Les élites contrôleurs • Population rare à.0.1%• Patients contrôlant leur

réplication virale sans ARV • Niveau élevé de CD4 et de CD8

antiVIH • Profil génétique particulier HLA

B27 ouB57• Réservoir ADN bas• Peuvent diminuer leurs CD4

après plusieurs années

Patient de Berlin • Patient sida +leucémie aigue • Allogreffe de moelle avec

donneur déficient en co récepteur CCR5 du VIH

• Destruction de toutes les cellules CD4 mémoires infectées

• Greffe de cellules immunitaires résistantes à l’ infection

Guérison fonctionnelle Le bébé du Mississipi

Persaud D, CROI 2013, Abs. 48LB

• Enfant né à 35 semaines

• Test rapide VIH + mère (CV = 2 423 cp/ml)

• Enfant : ARN et ADN VIH positifs

• Début des ARV : H31 ZDV/3TC/NVP puis ZDV/3TC/LPV/r de 7 jours à 18 mois

• Arrêt des ARV à partir de M18 – M24

• M24: guérison fonctionnelle

10

100

1 000

10 000

100 000 19 812 c/ml

2 617 c/ml

516 c/ml

265 c/ml

< 48 c/ml

ZDV/3TC/LPV/rJ7-M18

ZDV/3TC/NVPH31-J7

0 20 40 60 80 100

Suivi de la charge virale

M18 - ARN VIH < 20 cp - ADN VIH indétectable- ELISA négatif

Les post traitement contrôleursPatients cohorte Visconti

• Pas de profil HLA particulier Reponse CD8 faibles PI plutot severe Reservoir ADN bas qui

continue à diminuer après interruption ARV

Réservoir moins localisé dans les cellules centrales mémoires

14 patients traités en primo-infection

Durée ART (med ) : 35 mois Duration sans ART : 5 years CD4 count - pre ART : 489 ( 371-955) - à l’arrêt : 931 (354-1639 - last value : 837( 388-1598 HIV RNA - pre ART : 5.0 log ( 3 - 7.3) - last value : 1.7 log ( 1.7 -2.4)

Après > 6 ans sans ART Mediane ARN= <20 copies/mL Mediane ADN = 83 copies/M PBMC

SALTO ANRS 116Interruption du traitement chez les patients traités tôt avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml

95 patients

• Age 40 years (IQR: 36–45). • Pre-cART values CD4 : 454 /mL (392–576) VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5) CD4 nadir : 382 /mL (340–492).• Duration of cART : 5.3 years (4.0–

6.0)-• Baseline values CD4 count : 813 cells/mL (695–988), DNA : 206 copies/106 PBMCs (IQR: 53–556)

12 months post TI

- 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6)

- 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months; - All had CD4 cell >500/mm3

- HIV DNA was the only significant

predictor of maintaining VL < 400 cp/ml

med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs

p < 0.001 Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013

Qui controle sa réplication VIH sans traitement antirétroviral ?

Elite contrôleurs Patient de Berlin Bébé du Mississipi Les patients traités en primo infection :

Patient contrôleurs post Visconti Patients traités tôt : essai SALTO Des patients avec un ADN tre

s bas

ULTRASTOP• Peut-on arrêter le traitement ARV aux patients?

ayant :– ADN indétectable < 100 cp– CD4 > 500/ mm3

– CD4/CD8 > 0.9 – Jamais de sida – CV < 50 cp/mL depuis 2 ans

Début nov 2013

Réponse 2014

HIV reservoir A nouveau biomarqueur dans la prise en charge thérapeutique ?

Peut on individualiser la thérapeutique ARV selon le réservoir ADN VIH ?

Virémie faible Reservoir bas• Mono IP • Bitherapie NRTI• Allégement ARV Autres bithérapies

Virémie modéreeReservoir moyen

• TRI puis bitherapies • BI INSTI+ autres

Virémie élevée Réservoir élevée

• Trithérapie

C Katlama

Standard triple ARTPeut on

diminuer le réservoir ADN

VIH?

Mono Rx

2NRTI, Intermittent Rx

Stratégies intervention thérapeutiques potentielles basées sur le réservoir VIH

Peut on arreter le traitement ARV si l’ADN

est indetectable?

Peut on reduire le

poids ARV?

Réservoir VIH : Infection résiduelle

No ART ?