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Médicaments et grossesse
Dr Elisabeth ELEFANT
Centre de Référence sur les Agents Tératogènes
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Hôpital Armand Trousseau
Pathologies maternelles et grossesse
Séminaire de formation continue à destination des sages-femmes
Paris, 4 avril 2013
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Médicaments et grossesse :
position du problème
Surenchère d’inquiétude depuis le drame du thalidomide
interruptions de grossesse
mauvaise prise en charge des patientes enceintes (sous-traitées)
Inquiétude pas toujours appropriée
le risque malformatif inquiète, mais le risque fœtal et/ou néonatal reste
méconnu
Consommation médicamenteuse en cours de grossesse
prescriptions (3 à 13 médicaments/ grossesse) (Lacroix et al, 2000)
automédication (≈ 30%)
grossesses non planifiées (≈ 33%)
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Spécificités pharmacologiques
en cours de grossesse
Le placenta Presque tous les médicaments passent le placenta
Exceptions: héparine, insuline, interféron α (gros poids moléculaire)
La mère
Modifications paramètres pharmacologiques
Voies métaboliques hépatiques modifiées: diminution concentrations plasmatiques
(certains antidépressseurs, anticonvulsivants, méthadone…)
Le nouveau-né Fonctions hépatiques et rénales immatures
Liaison aux protéines plasmatiques moins grande Imprégnation médicamenteuse plus longue et parfois plus importante que l’adulte
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Nature des risques pendant la
grossesse
Pré-implantation
Avant J6
Loi du tout ou rien : peu d’échanges materno-
embryonnaires (tenir compte T ½ élimination du
médicament)
Organogenèse
2 premiers mois
Risque tératogène : mise en place de tous les
organes (Valproate, AVK …)
Période fœtale
7 derniers mois
Risque fœtal : croissance et maturation
histologique, enzymatique, fonctionnelle (AINS,
IEC …)
Avant l’accouchement Risque néonatal : effet pharmacologique direct
sur le nouveau-né (bêta-bloquants …)
Toute la grossesse
Risque de fausse couche ou mort foetale
Risque à distance : cancérogenèse (distilbène),
troubles du comportement (valproate) ...
www.lecrat.org Nuancer le risque
Fréquence de base des malformations congénitales dans
la population générale : 2 à 3%
Le risque « zéro » n’existe pas pour les malformations
La plus dangereuse des expositions ne provoque jamais
100% de malformations, au pire 20 à 30% (isotrétinoïne et
thalidomide)
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Balance bénéfice/risque
Certaines expositions peuvent présenter un risque
malformatif ou foetotoxique … mais sont
indispensables à la mère
Bénéfice maternel +++
Perte de chances si abstention thérapeutique
Donc médicament « à risque » ne veut pas forcément
dire « contre-indiqué » en cours de grossesse…
Possibilités de diagnostic prénatal
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Médicaments en cours de
grossesse :
1- Médicaments tératogènes
A proscrire en cours de grossesse, sauf indication exceptionnelle Acide valproïque (Dépakine®, Dépakote®, Dépamide®)
Antimitotiques : Méthotrexate, cyclophosphamide …
Isotrétinoïne par voie orale (Curacné®), Acitrétine (Soriatane®)
Misoprostol (Cytotec®)
Mycophénolate (Cellcept®, Myfortic®)
Thalidomide
Utilisables en cours de grossesse en l’absence d’alternative thérapeutique plus sûre (avec diagnostic prénatal adapté) Autres anticonvulsivants : carbamazépine (Tégrétol®), épitomax (Topiramate®)…
Lithium
Anticoagulants oraux (AVK)
Carbimazole (Néomercazole®)
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Médicaments en cours de
grossesse :
2- Médicaments foetotoxiques
- contre-indiqués pendant la vie fœtale
AINS et aspirine à posologie anti-inflammatoire
IEC et antagonistes de l’angiotensine II (sartans)
- utilisables pendant la vie fœtale
Psychotropes, immunosuppresseurs…
3- Médicaments pour lesquels le recul est encore insuffisant pour statuer
4- Médicaments considérés comme utilisables en cours de grossesse (non tératogènes, non foetotoxiques)
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Prescription en cours de grossesse :
4 conduites à tenir dans les RCP
Utilisation possible ou envisageable fonction de la quantité et qualité des données humaines
et de la période concernée par les données
Utilisation à éviter par précaution données parcellaires mais pas d’élément inquiétant
Utilisation déconseillée suspicion (homme ou animal) à confirmer ou à infirmer
Utilisation contre-indiquée Risque prouvé chez l’homme
Si bénéfice maternel majeur sans alternative thérapeutique : Jamais contre-indiqué en cours de grossesse
Contre-
indication
Ne sont pas
des contre-
indications
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Traitement de pathologies
courantes
Douleur et inflammation
Allergie
www.lecrat.org Antalgiques
Palier 1 Paracétamol
Palier 2 Codéine
Peut être utilisée toute la grossesse
Tramadol (Topalgic®)
Palier 2 de 2° intention. Peu de données en cours de grossesse.
Si prise chronique: Sd sevrage néonatal possible
Palier 3 Morphine : prescription possible toute la grossesse
Nombreuses données rassurantes en début de grossesse
Syndrome de sevrage néonatal possible si traitement chronique :
Dépression respiratoire si fortes doses juste avant ou pendant l’accouchement
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AINS (dont inhibiteurs COX-2)
et aspirine ≥ 500 mg/j
Peu de données en début de grossesse mais pas d’inquiétude sur le plan malformatif, risque de fausse couche évoqué
Toxicité fœtale/néonatale cardiopulmonaire et rénale : Constriction partielle ou totale in utero du canal artériel, insuffisance rénale
Parfois mort fœtale in utero (en particulier si la prise est proche de l’accouchement)
Liée à inhibition de synthèse des prostaglandines : effet de classe
La maturation cardiaque et rénale commence pendant l’organogenèse : attention aux prises chroniques avant 24 SA
Avant 5 mois : éviter si possible d’utiliser un AINS
Après 5 mois (24 SA) : tous les AINS sont contre-indiqués même en prise ponctuelle
y compris ceux utilisés comme antalgiques (ibuprofène : Advil®, Nurofen®…)
quelle que soit la voie, même cutanée (sauf oculaire car quantités minimes)
www.lecrat.org Corticoïdes
Données début de grossesse
Animal : effet tératogène en
fonction des espèces
Homme : pas d’augmentation du
risque malformatif global
Risque fœtal et néonatal (voie
générale)
Risque de RCIU évoqué en cas de
prise chronique
Insuffisance surrénalienne aiguë
néonatale exceptionnelle
Les corticoïdes peuvent être utilisés toute la grossesse
quelles que soient la voie et la posologie
Voie générale
Préférer prednisone (Cortancyl®), prednisolone
(Solupred®), méthylprednisolone (Solumédrol®)
Si traitement en fin de grossesse, surveillance
poids, diurèse, glycémie du nouveau-né
Voie locale : inhalée, cutanée …
Passage systémique faible
Inhalés : béclométhasone (Bécotide®),
budésonide (Pulmicort®), fluticasone
(Flixotide®): prescrition possible
Pas de précaution particulière c/o nouveau-né
www.lecrat.org Antihistaminiques H1
Peuvent être prescrits toute la grossesse: Données cliniques très nombreuses et rassurantes
Fexofénadine (Telfast®)
Cétirizine (Virlix®)
Lévocétirizine (Xyzall®)
Loratadine (Clarityne®)
Desloratadine (Aerius®)
Antihistaminiques atropiniques et sédatifs Prudence en fin de grossesse
Polaramine®, Atarax®…
www.lecrat.org Infectieux
Fluoroquinolones
Infection urinaire basse
Divers
Mycose vaginale
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www.lecrat.org Fluoroquinolones (FQ) (1)
Animal
Pas d’effet malformatif avec les FQ
Effet sur le cartilage articulaire uniquement en exposition postnatale
Pas décrit lors de l’administration pendant la gestation
Données cliniques
Données plus nombreuses avec norfloxacine et ciprofloxacine
Ciprofloxacine (Ciflox®):
~700 grossesses au 1er trimestre: pas d’↑ du taux de malformations
~ 200 grossesses 2ème trimestre et/ou 3ème trimestre: pas d’effet foetal ou néonatal
particulier
Pas d’atteinte fœtale articulaire décrite en transplacentaire (quelle que soit la
FQ)
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www.lecrat.org Fluoroquinolones (FQ) (2)
En pratique
Pas d’inquiétude si exposition à une FQ en début de grossesse
Prescription :
Ciprofloxacine (Ciflox®) : prescription possible quel que soit le
terme de la grossesse
2ème intention : ofloxacine (Oflocet®), lévofloxacine (Tavanic®)
3ème intention : moxifloxacine (Izilox®), péfloxacine (Péflacine®)
Pas de problème par voie auriculaire et oculaire
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www.lecrat.org Traitement de l’infection urinaire basse
Avant résultats ECBU ATB probabilistes les mieux
évalués quel que soit le terme
de grossesse
Avec l’antibiogramme
Céfixime (Oroken®) usage répandu, pas d’inquiétude
Si ne convient pas: Nitrofurantoïne (Furadantine®)
données nombreuses et recul très important en traitement aigu
Bêta-lactamines (amoxicilline, Augmentin®,…)
Norfloxacine (Noroxine®)
Ciprofloxacine (Ciflox®)
Cotrimoxazole (Bactrim®) :
données nombreuses
doublement du risque malformatif global avec en
particulier anomalies de fermeture du tube neural et
cardiopathies - à confirmer
utilisation possible après 10 SA
ECBU avant la mise sous traitement et 8-10 jours après la fin du traitement
Fosfomycine (Monuril® ): données peu nombreuses mais rien d’inquiétant
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www.lecrat.org Mycose vaginale
Antifongiques locaux les mieux
évalués en cours de grossesse
imidazolés
possibles quel que soit le terme
Autres imidazolés
possibles si bénéfice thérapeutique
Fluconazole (Béagyne®, Triflucan®)
possible en prise unique de 150 mg
quel que soit le terme
Miconazole (Daktarin®)
• Données très nombreuses et
rassurantes
Econazole (Pévaryl®)
• Données nombreuses et rassurantes
Données très nombreuses et
rassurantes pour un traitement bref
(dose unique 150 mg)
Plusieurs cas-isolés de
malformations pour traitement de
plusieurs mois > 400-800 mg/j
Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs
www.lecrat.org Gastro-entérologie
Nausées, vomissements
RGO
Hémorroïdes
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www.lecrat.org Nausées, vomissements
Doxylamine (Donormyl®)
Métoclopramide (Primpéran®)
Ondensétron (Zophren®)
Métopimazine (Vogalène®) Dompéridone (Motilium®)
Le mieux connu des antiémétiques en début de grossesse
Données très nombreuses (plusieurs milliers de grossesses)
Prescription possible si doxylamine ne convient pas
Envisageables quel que soit le terme, si les précédents sont inefficaces ou mal tolérés
www.lecrat.org Reflux gastro-oesophagien
Pansements gastro-intestinaux
Pas d’absorption intestinale :
Argile (Smecta® …)
Diméticone (Polysilane® …)
Antiacides
Alginates (Gaviscon®)
Sels aluminium et magnésium (Maalox® …) : absorption
négligeable à doses usuelles
Antihistaminiques H2
Ranitidine (Raniplex®)
Inhibiteurs de la pompe à protons
Oméprazole (Mopral®) et ésoméprazole (Inexium®)
www.lecrat.org Hémorroïdes
Mesures hygiéno-diététiques et traitement de la constipation
Aucune étude ne valide l’efficacité des traitements locaux …
Éviter les associations multiples
Proposer en cure courte corticoïde et/ou anesthésique local
Titanoréïne® ± lidocaïne …
Déliproct®, Ultraproct® …
Traitements par voie générale
Pas d’AINS
Éventuellement en cure courte :
Veinotoniques : diosmine (Daflon®, Diovenor® …)
Quelques petites séries aux 2ème et 3ème trimestres
Corticoïdes
www.lecrat.org Divers
Hypnotiques
Huiles essentielles, phytothérapie
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www.lecrat.org Hypnotiques
Recommandations générales :
Éviter les spécialités contenant plusieurs principes actifs
Un traitement hypnotique doit être aussi bref que possible
En 1ère intention : doxylamine (Donormyl®)
hypnotique le mieux connu en cours de grossesse
En 2ème intention: zolpidem (Stilnox®) ou zopiclone (Imovane®)
Anxiété
anxiolytique : oxazepam (Seresta®)
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Phytothérapie,
Huiles essentielles
Contiennent des produits actifs non dénuées d’effets indésirables et d’interactions
Phytothérapie sédative : si sédation maternelle risque de sédation de l’enfant
Huiles essentielles : parfois présence de dérivés terpéniques qui ont des propriétés convulsivantes à fortes doses (pin, menthe, romarin, eucalyptus)
Millepertuis : diminution de l’effet des oestroprogestatifs …
Aucune information sur la composition exacte des produits (dépend de l’origine des plantes, techniques d’extraction…), ni sur leur pharmacocinétique
Evaluation du bénéfice/risque non applicable : Le plus souvent pas d’étude d’efficacité : « Traditionnellement utilisé dans… »
Le plus souvent pas d’étude de toxicité (ni clinique, ni expérimentale) :
Quand études de reprotoxicité présentes, rarement complètes et utilisables (cf. gingembre)
Généralement aucune donnée publiée sur des femmes enceintes ou allaitantes
Recul d’utilisation probable, et pas d’effet inquiétant signalé à ce jour
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Phytothérapie,
Huiles essentielles
En pratique :
Le plus souvent rassurer quant au risque malformatif en cas
d’exposition en début de grossesse
Pas de contre-indication, mais y a-t-il une réelle indication ?
Souvent il existe des alternatives mieux évaluées en cours de
grossesse
Pas d’automédication
www.lecrat.org En pratique
Les médicaments « dangereux » sont peu nombreux en cours
de grossesse
Médicament « à risque » ≠ « contre-indiqué »
Ne pas sous-traiter les femmes enceintes
Perte de chances
Découverte d’une grossesse pendant un traitement
ne pas céder à l’affolement
ne pas arrêter brutalement un traitement chronique
sauf isotrétinoïne, acide valproïque, méthotrexate …
prendre son temps pour faire le point sur
la situation actuelle (risque encouru et dépistage possible)
et future (alternatives thérapeutiques envisageables)
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Où trouver des informations sur
médicaments et grossesse ?
Informations Ansm www.ansm.sante.fr
Travail du groupe « Reproduction, Grossesse et Allaitement »
Centres régionaux de pharmacovigilance
Bases de données (Micromedex, Reprorisk, Motherisk..)
Laboratoires pharmaceutiques
Le CRAT
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Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT)
Information téléphonique réservée au corps médical
Tel – Fax : 01 43 41 26 22 (du lundi au vendredi)
Site internet accès libre et gratuit
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Hôpital Armand Trousseau. Paris.
Service de Génétique et l’Embryologie médicales
Où trouver des informations sur
médicaments et grossesse/allaitement ?
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