Fentes labiales syndromiques - JPCOMB · Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances Tératogènes Syndromes mendéliens Anomalies chromosomiques Isolées 70 %

16ème journée de médecine fœtale de Port Royal 17 Mai 2019

Fentes labiales syndromiques

Dr Sarah GROTTO

Génétique Clinique Port Royal

Différenciation sur des bases embryologiques et génétiques

Embryologie

Fentes impliquant les structures antérieures : lèvre et palais primaire

Fentes impliquant

le palais secondaire

Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011; Muenke, Nat Genet 2002


Embryologie


Fentes impliquant


Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011

Anomalie de fusion bourgeons frontonasal/maxillaire


Embryologie


Fentes impliquant




→ Fente labiale +/ alvéolaire +/- palatine

luette Palais secondaire

Palais primaire

Lèvre supérieure


Embryologie


Fentes impliquant






Palais primaire

Lèvre supérieure

Anomalie de fusion bourgeons maxillaires


Embryologie


Fentes impliquant


→ Fente palatine


Anomalie de fusion bourgeons frontonasal/maxillaire Anomalie de fusion bourgeons maxillaires



Palais primaire

Lèvre supérieure

Fentes labiales ou labio-palatines : 1/700 à 1/1000 naissances

Epidémiologie

Syndromiques 30 % Isolées 70 %

Causes multiples +++


Tératogènes

Syndromes mendéliens

Anomalies chromosomiques



Très nombreux syndromes +++ avec fente L/P

Bride amniotique

Etiologies Fentes labiales / labio-palatines

Fentes Médianes Fentes commissurales


Tératogènes





Bride amniotique


Facteurs environnementaux / teratogènes

Little et al. Bull World Health Organ 2004 ; Deroo et al. Am I Epidemiol. 2008 ; Wehby et al. Oral Dis. 2010 ; Dixon et al. Nature Reviews Genetics 2011 ; www.lecrat.fr

Carence en acide folique

Tabac

Alcool

Antiépileptiques : Valproate, Phénobarbital


Tératogènes





Bride amniotique


Brides amniotiques

Lowry et al. Am J Med Genet 2017; Taub et al. Am J Med Genet 2003 ; Xu et al. Journal of Cranio-Maxillo-Facial Surgery 2016

→ Disruptions

Atteinte craniofaciale : anencéphalie, encéphalocèle, fente faciale, labiale, palatine

Atteinte des membres : sillons de constriction, amputation de doigt / membre

Atteinte paroi thoracique/abdominale : thoraco / abdominoschisis

1/1 200 à 15 000 naissances

Le plus souvent sporadique Cause inconnue


Tératogènes





Bride amniotique


Trisomie 13


Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr

Photos : Dr Marie Gonzales

Trisomie 18

Trisomie 13


Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr ; Chen et al. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2017


Trisomie 18

Délétion 4pter

Trisomie 13


Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr ; Chen et al. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2017 ; Shariati et al. Clin Case Rep 2017 ; Curry et al. Am J Med Genet 2013


Trisomie 18

Délétion 4pter Délétion

1q21-q25.1

Duplication 17p13.3

Trisomie 13


Gashi et al. J Pregnancy Reprod 2017 ; www.msdmanuals.com/fr ; Chen et al. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 2017 ; Shariati et al. Clin Case Rep 2017 ; Curry et al. Am J Med Genet 2013


Trisomie 18

Délétion 4pter Délétion

1q21-q25.1

→ Intérêt de l’ACPA +++

Duplication 17p13.3


Tératogènes





Bride amniotique Causes mal connues


Syndrome CHARGE

Signes d’appel échographie T2 : cardiopathie, fente labiale/palatine, anomalies cérébrales, rénales, hydramnios

→ Recherche spécifique d’autres signes de CHARGE : anomalies de l’oreille externe, atrésie des choanes, agénésie des canaux semicirculaires, arhinencéphalie

Lalani et al. Genereviews 2012; Sanlaville et al. J Med Genet 2006

Mutations du gène CHD7 – Autosomique dominant, de novo +++

Coloboma Heart malformation Atresia of choana Retardation of growth/development

Genital anomalies Ear anomalies

Syndrome d’Opitz G/BBB lié à l’X

Meroni. Genereviews 2018 ; Muenke Nat Genet 2002 ; De Falco et al. Am J Med Genet 2003

Mutations du gène MID1

Variabilité d’expression

Femmes conductrices : +/- Hypertélorisme

Hypertélorisme (~100%)

Hypospade (~90%)

Fente laryngée (60-70%)

Fente labiale +/- palatine (~50%)

Cardiopathie congénitale (20%)

Imperforation / malposition anale (20%)

Anomalies cérébrales (ligne médiane) (50%) agénésise du corps calleux agénésie / hypoplasie vermienne

Déficience Intellectuelle (1/3)

Syndrome EEC

Van Bokhoven et al. Journal of Medical Genetics 2002 ; Ali et al. Journal of oral biology and craniofacial research 2013 ; Sutton et al. Genereviews 2015

Ectrodactylie avec ou sans syndactylies variabilité +++ localisation / sévérité

Anomalies Ectodermiques : cheveux blonds-argentés, fins, épars peau sèche, anomalies de pigmentation anomalies des ongles dents : oligodontie, anomalie de l’email xerostomie, hyposudation

Fente (Cleft) 40% : FP / FL / FL+FP

Autres : imperforation des canaux lacrymaux, blepharophimosis, hypospade

Mutations du gène TP63 ; Autosomique dominant

Pathologies liées à p63

Sutton et al. Genereviews 2015

Dysplasies frontonasales

Syndrome craniofrontonasal

Mutation du gène EFNB1 Transmission liée à l’X

Uz et al. Am J Hum Genet 2010 ; Twigg et al. Hum mol Genet 2013 ; Lehalle et al. Am J Med Genet 2018 ; Castori et al. 2007 Birth Defects Research ; Lederer et al. Am J Hum Genet 2012

Syndrome Oculoauriculofrontonasal

Etiologie non connue

Syndrome de Pai

Etiologie non connue

Dysplasie frontonasale liée au gène ALX1

Transmission autosomique récessive

Mutations du gène IRF6

Schutte et al. Genereviews 2014 ; Gowans et al. Molecular Genetics and Genomic Medicine 2017; Tehranchi et al. Int J of Surgery Case Reports 2016 ; Muenke Nat Genet 2002 ; Posey et al. Eur J Pediatr 2014 ; Leslie et al. Am J Med Genet 2015

Autosomique dominant Expressivité variable +++ Mutation le plus souvent héritée

Fente labiale/palatine isolée

Syndrome de Van der Woude Fistules lèvre inférieure +/- Fente

Syndrome des Pterigyums Poplités Fistules lèvre inférieure, Fente Pterigyums Anomalie des OGE Syndactylies Anomalies de la peau autour des ongles Synsyngnathie, ankyloblepharon

Photo : Dr Marie Gonzales

Syndrome de Gorlin

Carcinomes basocellulaires multiples (3ème decade)

Médulloblastome (5% des enfants)

Keratokystes odontogéniques des mâchoires (2nde decade)

Fibromes Cardiaques et ovariens (2% - 20%)

Calcification de la faux du cerveau (> 90% à partir de 20 years)

Pits palmoplantaires

Macrocephalie (60%)

Malformations : Fente L/P (5%), anomalies des côtes, des vertébrales, polydactylie, anomalies oculaires

Mutation du gène PTCH1 ou SUFU

Autosomique dominant – expressivité variable

Mutation héritée d’un parent dans 70%-80% des cas

Evans et al. Genereviews 2018 ; Veenstra-Knol et al. Eur J Pediatr 2005 ; de Santana Santos et al. Craniomaxillofac Trauma Reconstruction 2016

FL/P et Cancer gastrique familial

Frebourg et al. J Med Genet 2006 ; Figueiredo et al. J Med Genet 2019

Mutations du gène CDH1

Transmission autosomique dominante

A ce jour 23 mutations de CDH1 rapportées associées à des FL/P

→ familles avec FL/P isolées

→ familles avec FL/P + cancer gastrique


Tératogènes





Bride amniotique

Fente Médiane Fente commissurale


Holoprosencéphalie

HPE semilobaire

Roessler et al. Nature 1996 ; Solomon et al. Genereviews 2013

Défaut de clivage médian du prosencéphale → manifestations neurologiques et anomalies faciales de degré variable Retard de développement, épilespie, dysfonction hypophysaire

25%-50 % anomalies chromosomiques : T13, T18, triploïdie… 18%-25 % syndromes mendéliens : SLO, Hartsfield… 57-75 % non syndromiques

Autosomique dominant Gènes : SHH ZIC2 SIX3 TGIF1 GLI2… Variabilité phénotypique +++ Causes environmentales : diabète, alcool, acide rétinoïque Causes multifactorielles

Syndrome oro-facio-digital de type 1

Muenke Nat Genet 2002 ; Gurrieri et al. Am J Med Genet 2007 ; Thauvin-Robinet et al. J Med Genet 2006 ; Toriello et al. Genereviews 2016

Oral : langue lobulée, nodules, FP, freins gingivaux surnuméraires, hypodontie Facial : hypertélorisme, hypoplasie des ailes du nez (pseudo)fente labiale médiane, micrognathie, milium Digital : brachydactylie syndactylie, clinodactylie 5ème doigts, duplication hallux Rein : kystes Cerveau : kystes, ACC, malformation cervelet Déficience intellectuelle (~50%)

Mutations du gène OFD de novo 75 % / hérité 25 %

Lié à l’X Expressivité variable

Généralement léthal chez le garçon


Tératogènes





Bride amniotique

Fente Médiane Fente commissurale


Syndrome de Goldenhar / spectre OAV

Speranţa et al. Romanian Journal of Ophthalmology 2018 ; www.pediatriconcall.com ; Heike et al. Genereviews 2014

Asymétrie faciale hypoplasie malaire/mandibulaire

Tags préauriculaires / faciaux

Anomalies oreille externe (microtie, anotie, absence de CAE) Surdité

Fente labiale +/- palatine

Anomalies oculaires : Dermoïde épibulbaire, colobome paupière supérieure, microphtalmie

Anomalies vertébrales, rénales, cardiaques, membres

Variabilité +++

Pas de bases génétiques connues


Tératogènes




Causes mal connues multifactorielles

Risque de récurrence intrafamiliale → Intérêt d’une échographie de référence en cas d’antécédent familial de fente L/P


• Recherche de tératogènes à l’interrogatoire

• Echographie de référence : recherche de malformations associées

• Arbre généalogique : ATCD fentes, autres malformations, déficience intellectuelle, cancers

• Examen des parents : recherche de fente, de fistules labiales

• Examen chromosomique (ACPA) fœtal

• +/- examen génique ciblé

Conduite à tenir devant une fente L/P en anténatal

Conduite à tenir devant une fente L/P en anténatal

Pour les FL/P syndromiques : analyse chromosomique / génétique ciblée en fonction du contexte / Panel de gènes

Pour les FL/P isolées : Panel de gènes : rendement faible → permet de diagnostiquer les formes monogéniques

En post natal

• Recherche de tératogènes à l’interrogatoire

• Echographie de référence : recherche de malformations associées

• Arbre généalogique : ATCD fentes, autres malformations, déficience intellectuelle, cancers

• Examen des parents : recherche de fente, de fistules labiales

• Examen chromosomique (ACPA) fœtal

• +/- examen génique ciblé

A cohort study of recurrence patterns among more than 54,000 relatives of oral cleft cases in Denmark: support for the multifactorial

threshold model of inheritance Grosen et al. J Med Genet 2010

Fentes isolées – risque de récurrence

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