Vers une chimie moléculaire verte

Environnement et d éveloppement durable

Introduction à une chimie écologique

Impact environnemental et sociétal

vthiery@univ-lr.frUMR CNRS 7266 LIENSs Littoral-Environnement-Société sEquipe « Approches Moléculaires: Environnement-Santé »

M2 22/11/2012 Poitiers

XXème siècle découverte et à l’élaboration de nouvelles molécules : chimie organique : chimie des composés du carbone

Participation à l’amélioration de notre qualité de vie (alimentation, médicaments matériaux, cosmétiques...).

Part active du développement économique.

Forte dépendance vis-à-vis du pétrole : source de matières premières,

Montée rapide et inexorable des cours du pétrole: demande mondiale grandissante en matière d’énergie

Epuisement programmé à court terme des ressources fossiles non renouvelables

Image négative de l’industrie pharmaceutique et l’industrie agrochimique :en matière de santé, de sécurité , d’environnement

Catastrophes écologiques et/ou humaines

Tragédie de la thalidomide en 1961Sédatif hypnotique Enantiomère (S): effets tératogènes importants chez la femme enceinte

DDT: usage excessif de ce puissant insecticidepersistance de 1 à 10 ans

Accidents industrielsFeyzin (France, 1966)Seveso (Italie, 1976)Bhopal (Inde, 1984)Bâle (Suisse, 1986)Protex (France, 1987)La Mède (France, 1992) AZF à Toulouse (France,2001)Kolantar (Hongrie, 2010)

Le flux toxique émanant de boues rouges déversées à partir d'un réservoir d'une usine de bauxite-aluminium de la ville d'Ajka (160 km à l'ouest de Budapest) est passé de la Raab dans le Danube

L'usine AZF de Toulouse, peu de temps après l'explosion, le 21 septembre 2001. Le débat sur les causes réelles de la catastrophe s'est crispé année après année, malgré les efforts déployés par le juge Thierry Perriquet pour explorer de nombreuses pistes.

De 1959 à 1962, la thalidomide est administrée aux femmes enceintes pour réguler leurs nausées en début de grossesse. À cette époque, le public ignore les effets secondaires irréversibles du tranquillisant. Les premiers cas de malformations apparaissent en Allemagne et en Grande-Bretagne .

2-(2,6-Dioxopipéridin-3-yl)isoindol-1,3-dione

Provoquant de graves malformations congénitales des membres, il fut retiré du marché mondial en 1961 à la suite du scandale de sécurité sanitaire qu'il souleva, mais est actuellement réutilisé pour ses propriétés immunomodulatrices et antitumorales.

*

DDT synthétisé en 1874 par Zeidler

Paul Hermann Müller, employé de Geigy découvreses propriétés neurotoxiques pour les insectes en 1939, alors qu'il cherchaitun insecticide non toxique, chimiquement stable et peu coûteux.

1948 : prix Nobel de médecine pour cette découverte.

Découverte majeure pour lutter contre les maladies transmises par des insectes.

1943 –1944, l'armée américaine l'utilise pour enrayer une épidémie de typhus à Naples.

En 1945, l'Agence internationale pour le développement (AID) lance un programme d'éradication du paludisme dans 48 pays.

Résultats spectaculaires : l'épidémie est enrayée en Grèce en une seule année, sur quelques années le nombre de cas est divisé par dix en Afrique du Sud, en Inde on passe de 75 millions de cas de paludisme à seulement 50 000 en quinze ans, et la maladie est pratiquement éradiqué au Sri Lanka.

Utilisé abusivement en agriculture.Caractère toxique du DDT

- il s'accumule dans la chaîne alimentaire- il se propage sur de longues distances- il persiste dans l'environnement

1972 : l’OMS abandonne cette année là son programme d’éradication du paludisme et de la malaria, et en le DDT est interdit en France et aux Etats-Unis .

En 1992, lors de la Conférence de Rio apparaît la notion de polluants organiques persistants (POP) dans lesquels le DDT sera classé, avec 16 produits dont 12 pesticides.

Dichlorodiphényltrichloroéthane

Toxicité aiguë (effet d'une absorption unique et massive) : la dose qui a 50% de risque de tuer un être humain (DL50) est de 500 mg/kg (elle dépend du poids) c'est-à-dire qu'il faut 35 g pour tuer quelqu'un de 70 kg.

DDT est persistant : sa demi-vie est de 15 ans, c'est-à-dire que si on en pulvérise 10 kg dans un champ de 10 ha, il en restera 5 kg 15 ans après. Il est dispersif : on en a retrouvé dans les neiges de l'Arctique.

Il est également bioaccumulatif : les animaux qui en absorbent ne parviennent pas à l'éliminer : ils le stockent dansleurs graisses et on en retrouve de grandes concentrations chez les animaux au sommet de la chaîne alimentaire.

Rend plus fragiles les oeufs des oiseaux.

Problèmes liés à la gestion des rejets et des déchets chimiques et à l’accumulation des gaz à effet de serre n’ont fait qu’accentuer cette crise de confiance .

Evolution de l’industrie chimique :Contrôle de la plupart des cycles de vie des produits (production, manipulation et recyclage) et en s’efforçant ainsi à intégrer les principes d’une chimie durable dite chimie éco-compatible ou chimie verte

Chimie plus soucieuse de l’environnement cherche à prévenir la pollution tout en restant compétitivedevenant de ce fait un acteur majeur en matière de développement durable

.

L'accroissement de la concentration de gaz à effet de serre, dont certains sont très efficaces même en petite quantité, retient dans l'atmosphère davantage de rayonnement infrarouge. Ce surplus artificiel d'effet de serre provoque un réchauffement du climat.Sur Vénus où l'atmosphère est presque exclusivement composée de gaz carbonique, la température moyenne est de + 420 °C.

Améliorer les procédés de synthèse de produits chimiques en faisant appel aux principes de la chimie durable.

Bilans énergétiques

Impuretés qui pourraient diminuer la valeur des produits recherchés ou les rendre moins respectueux de l'environnement

Employer les techniques de modélisation les plus avancées (en particulier à l'échelle moléculaire) pour comprendre les aspects chimiques et physiques des milieux réactionnels tout comme pour limiter le recours à l'expérience et les risques qui y sont associés.

Procédés verts et sûrs

Choix de réactions de synthèse et/ou de transformation : connaissance et maîtrise des procédés pouvant intégrer des fonctionnalités multiples et complémentaires.

Le choix, le dimensionnement et les outils de contrôle d'un procédé doivent :

favoriser l'intensification et la maîtrise des réactions (fiabilité et sûreté)la qualité du(es) produit(s) élaboré(s)l'économie de réactifs et d'énergie

minimiser les impacts négatifs (production de co-produits néfastes pour la qualité du produit élaboré, pour le

contrôle de la réaction et/ou pour l'environnement

Procédés propreséconomes en réactifs et énergie, sans impacts négatifs sur l’environnement

Procédés innovants intensifiant les réactions et les séparations pour un rendement de conversion optimal tout en fiabilisant la maîtrise des processus et la minimisation des impacts négatifs

ultra-sons, réacteurs photocatalytiques ouélectrochimiques, séparations sélectives, extractions réactives, fluide supercritique;

réacteurs multifonctionnelsréacteurs associéssystèmes séquentiels ; mini-procédés

Procédés bio-technologiques

Microstructures , micro-outils (micro-réacteurs, micro-mélangeurs…) et outils micro-structurés: unités de production de bonne efficacité. « réacteurs de demain »

Evaluation, contrôle et analyse

2 enjeux majeurs :1) produire de manière plus efficace, plus sobre et plus sûre,2) apporter la preuve de la maîtrise des impacts des produits etsubstances sur l’homme et l’environnement.

Mise au point de nouveaux outils et de nouvelles méthodes pour les industriels et les instances d’expertise

Règlement européen REACH(Registration, Evaluation, Autorisation of CHemicals) mis enapplication depuis 2007.

Anticiper les contraintes liées à REACH sur un marché mondialisé où les exigences réglementaires en matière de protection des citoyens et de l’environnement finiront par se généraliser à l’ensemble de la planète.

Emergence de la Chimie du Végétal

Produits d’origine renouvelable devront répondre aux exigences suivantes :

- permettre de répondre à la demande actuelle et à son évolution en termes de fonctionnalités (par exemple meilleure biodégradabilité, moindre toxicité, recyclagefacilité, mais en possédant des propriétés d’usage au moins équivalentes à celles des produits substitués),

- autoriser la mise en oeuvre de procédés plus verts et plus sûrs par rapport à l’existant (moins énergivores sur l’ensemble de lafilière, pas de co-produits gênants ni de rejets polluants à traiter ; démarche d’éco-conception, optimisation du cycle de vie ducarbone)

- rester compétitifs au plan économique

Contaminants chimiques

�37 millions de substances chimiques, essentiellement des substances organiques issues de la biosynthèse animale et végétale.

�Le nombre de substances produites et/ou utilisées sur le marché européen est de l’ordre de 100 000.

�On admet que 50 000 substances sont utilisées communément à des fins techniques.

�Environ 2 000 produits chimiques sont transportéspar voie maritime, en vrac ou en colis. Certaines de ces substances sont dangereuses pour l'homme et l'environnement...

Contaminants émergents

Substances chimiques pour les usages domestiquesProduits cosmétiquesProduits pharmaceutiques

(antibiotiques, hormones, stéroïdes).

Ces substances peuvent être qualifiées comme contaminants émergents compte tenu de l’absence de données dans les milieux aquatiques les concernant, du fait des difficultés analytiques pour mesurer leur présence à de faibles concentrations.

Pour un grand nombre de ces substances, les effets potentiels sur les écosystèmes aquatiques sont très peu connus.

Transformations métaboliquesBiotransformations cytochrome P450

Bioconjugué entre Ibuprofen (anti-inflammatoire) avec acide glucuronique: augmentation de la polarité pour faciliter son excrétion

15% excrétés

Clofibrate hypocholestérolémiant

La plupart des médicaments sont éliminés sous forme de métabolites.Exception par exemple pour certaines hormones , d’où une augmentation du taux 17-estradiol (E2) et 17R-éthinylestradiol(EE2), hormone ¨de synthèse des pilules contraceptives

Maladies cardiovasculaires

Hypocholestérolémiant

1995-2005, le taux de prescription d’hypolipidémiants (55-64 ans) a triplé.

Gemfibrozil : 4% monitored streams

Fibrates non modifiés retrouvés à [2.1 íg/L] dans les eaux traitées et à [0.5 íg/L] dans les eaux de surface.

Acide chlofibrique, métabolite du chlofibrate est présent dans les eaux usées, les eaux de surface, la mer. USA (Phoenix) dans l’eau du robinet

Acide Clofibrique est une drogue persitante (21 ans) et très présente.

Persistance des molécules pharmaceutiques dans l’environnement

« Cocktail » de molécules plus néfaste que prises individuellement

Molécules de plus en plus résistantes à la métabolisationamplification de la persistance

Développer des molécules biodégradables en milieu aqueux.

Chimie verte

Biodégradation

Sorption au niveau des sédiments

Photodégradation par absorption des rayons solaires

Photolyse directe ou indirecte (activation par radical extérieur)

Molécules qui n’absorbent pas au dessus de 290 nm ne sont pas biodégradables par photolyse directe

Produits issus de la Photodégradation du Naproxen

Toxiques mais pas de génotoxiques

Photodégradation du Diclofenac

Réaction type photo-Fenton : oxydation complète en 60 min et minéralisation totale en 100 min via une quinonino- imine,qui se dégrade par ouverture des cycles.

Dégradation Photocatalytique de l’Acide Clofibricen Solution aqueuse en présence de TiO 2

Transformations Oxydatives des molécules pharmaceutiques

Méthodes chimiques usuellesChlorationClO2

Méthodes « chimie verte »O3, H2O2/UV, ou O3/H2O2

Ozonation du 17 αααα-Ethinylestradiol (EE2)

Fe-TAML activateurs de peroxyde

Human Pharmaceuticals in the Aquatic Environment: A C hallenge to Green ChemistryChem. Rev. 2007, 107, 2319-2364Sushil K. Khetan* and Terrence J. Collins*

Données IFREMER

Chimie verte : chimie pour un futur planétaire viable à long terme

Ensemble de principes visant à réduire ou à éliminer l'usage ou la production de substances dangereuses ou toxiques lors de la conception, la fabrication et l'utilisation de produits issus de l'industrie chimique.

Les demandes écologiques, sociétales et politiques encouragent en effet le développement d'applications industrielles utilisant des procédés et/ou fabricant des produits propres, renouvelables et sans danger pour l'environnement.

Chimie ayant un rôle central dans notre société, il vaut mieux connaître et éviter en amont les problèmes possibles liés à l'environnement que de traiter en aval une fois ces problèmes intervenus.

L'industrie chimique commence d'ailleurs à évoluer pour s'adapter à cette nouvelle donne.

La Chimie Verte est un domaine à la frontière entre chimie et environnement.

Des compétences spécifiques à la fois en chimie de base, en chimie « propre » et en environnement doivent donc être acquises et les enseignements proposés suivent cette répartition.

la Chimie Verte requiert de maîtriser les méthodes alternativeset propres de productions chimiques, connaître les risques liés à ces activités industrielles, connaître les technologies de prévention et de traitement des pollutions, avoir des connaissances sur la législation et les normes en vigueur.

Les douze principes de la Chimie pour le Développem ent Durable « Green Chemistry »Anastas PT, Wagner JC, “Green chemistry : theory and practice” Oxford University Press: New York, 1998 p30que l’on retrouve adaptés aux procédés dans12 principes des Procédés pour le Développement Dur able « Green Engineering »Anastas PT, Zimmerman JB, “Desing through the Tewlve Principles of Green Engineering” Env. Sci. and Tech. 37(5) 91A-101A, 2003

1. Prévention : éliminer la pollution à la source en évitant la production de résidus

2. Economie d'atomes et d’étapes : atteindre, à moindre coût, un haut degré d’élaboration tout en restant économe en nombre d’atomes consommés et en nombre d’étapes utilisées

3. Concevoir des synthèses moins dangereuses. Cette démarche implique d’utiliser des solvants non toxiques ou de réaliser des réactions sans solvants

4. Concevoir des produits chimiques moins toxiques : mise au point de molécules plus sélectives et non toxiques impliquant des progrès dans les domaines de la formulation et de la vectorisation des principes actifs et des études toxicologiques à l’échelle cellulaire et au niveau de l’organisme

5. Recherche d’alternatives aux solvants polluants et aux auxiliaires de synthèse

Les douze principes de la Chimie pour le Développem ent Durable « Green Chemistry »Anastas PT, Wagner JC, “Green chemistry : theory and practice” Oxford University Press: New York, 1998 p30que l’on retrouve adaptés aux procédés dans

6. Limiter les dépenses énergétiques : mise au point de nouveaux matériaux, recherche de nouvelles sources d’énergie à faible teneur en carbone…

7. Utilisation de ressources renouvelables à la place des produits fossiles

8. Réduction du nombre de dérivés : conception de processus favorisant les transformations multicomposants plutôt que les transformations multi-étapes

9. Utilisation des procédés catalytiques de préférence aux procédés stoechiométriques

10. Conception de produits en vue de leur dégradation f inale dans des conditions naturelles ou forcées de manière à minimiser l’incidence sur l’environnement

11. Mise au point des méthodologies d'analyses en temps réel pour prévenir la pollution, en contrôlant le suivi des réactions chimiques

12. Développer une chimie fondamentalement plus sûre pour prévenir les accidents, explosions, incendies et émissions de composés dangereux

Prévention : Il vaut mieux produire moins de déchets qu'investir da ns l'assainissement ou l'élimination des déchets.

Économie d'atomes : Les synthèses doivent être conçues dans le but de m aximiser l'incorporation des matériaux utilisés au cours du procédé dans le produit final.

Synthèses chimiques moins nocives : Lorsque c'est possible, les méthodes de synthèse do ivent être conçues pour utiliser et créer des substances faibl ement ou non toxiques pour les humains et sans conséquences sur l'environnement.

Conception de produits chimiques plus sécuritaires : Les produits chimiques doivent être conçus de maniè re à remplir leur fonction primaire tout en minimisant leur toxi cité.

Solvants et auxiliaires plus sécuritaires : Lorsque c'est possible, il faut supprimer l'utilisa tion de substances auxiliaires (solvants, agents de séparation...) ou utiliser des substances inoffensives.

Amélioration du rendement énergétique : Les besoins énergétiques des procédés chimiques ont des répercussions sur l'économie et l'environnement don t il faut tenir compte et qu'il faut minimiser. Il faut mettre au p oint des méthodes de synthèse dans les conditions de température et d e pression ambiantes.

Utilisation de matières premières renouvelables : Lorsque la technologie et les moyens financiers le permettent, les matières premières utilisées doivent être renouvela bles plutôt que non renouvelables.

Réduction de la quantité de produits dérivés : Lorsque c'est possible, toute déviation inutile du schéma de synthèse (utilisation d'agents bloquants, protectio n/dé protection, modification temporaire du procédé physique/chimiqu e) doit être réduite ou éliminée.

Catalyse : Les réactifs catalytiques sont plus efficaces que l es réactifs stœchiométriques. Il faut favoriser l'utilisation d e réactifs catalytiques les plus sélectifs possibles.

Conception de substances non persistantes : Les produits chimiques doivent être conçus de façon à pouvoir sedissocier en produits de dégradation non nocifs à l a fin de leurdurée d'utilisation, cela dans le but d'éviter leur persistance dans l'environnement.

Analyse en temps réel de la lutte contre la polluti on :Des méthodologies analytiques doivent être élaborée s afin de permettre une surveillance et un contrôle en temps réel et en cours de production avant l’apparition de substances dang ereuses.

Chimie essentiellement sécuritaire afin de prévenir les accidents : Les substances et la forme des substances utilisées dans un procédé chimique devraient être choisies de façon à minimiser les risques d'accidents chimiques, incluant les rejets, les explosions et les incendies.

Vers une chimie moléculaire verte

Enjeux en synthèse organique :

Exigences d’efficacité et de sélectivité

Développement d’une nouvelle chimie organique «verte et durable »

Accès à des structures moléculaires complexes :

en minimisant l’impact environnemental

en économisant à la fois des atomes et des étapes

en développant des alternatives aux solvants organiques usuels

Synth èse organique

Catalyse

Economie d ’atomes

Réactions domino

Réactions multicomposants

Solvants verts

Mots clefs

Attentes de la société vis-à-vis de l’industrie chimique

Devenir plus respectueuse de l’environnementchimie « écocompatible ».

Prise de conscience via le développement des nouvelles normes européennes

le règlement REACH, mis en application depuis juin 2007: l’ensemble de la production des substances chimiques sera examiné de manière plus draconienne afin d’identifier et d’exclure progressivement de l’Union européenne les substances les plus nocives pour l’homme et son environnement.

Le chimiste de synthèse : principal acteur de ce changement.

L’un des objectifs majeurs de la chimie organique de synthèse réside en la recherche et le développement de méthodes de synthèses respectueuses de l’environnement.

Cette nouvelle chimie organique vise à concevoir et inventer , en accord avec les douze principes de la chimie verte déclinés par Anastas et Warner .

Anastas P.T., Warner J.C., Green chemistry theory and practice, Oxford University Press, 1998.

Economie d ’atomes

Définition de B.M. Trost :

- incorporer un maximum d ’atomes présents dans les réactifs de d épart dans le produit final

- limiter le nombre et la quantité de sous-produits non valorisés .

Dans une synthèse idéale, à 100 % d’économie d’atomes, tous les atomes présents dans les réactifs de départ se retrouvent dans le produit final: exemples avec les réactions de cycloadditions ou de cycloisomérisations.

Trost B.M., The atom economy . A search for synthetic efficiency, Science, 1991, 254, p. 1471.

L’activation/fonctionnalisation de liaisons C -H

Liaisons carbone-hydrogène (C-H) : ubiquitaires dans les composés organiques

La fonctionnalisation directe de ces liaisons constituerait une approche plus rapide et plus « économe en atomes »

Principe de la fonctionnalisation C -H

L’activation/fonctionnalisation de liaisons C-HUtilisation de la catalyse par les métaux de transition , pour activer les liaisons C-H inertes.

Fonctionnalisation sélective des liaisons C-H non activées de groupements alkyles pour donner des oléfines ou des composés polycycliques, par catalyse par des complexes de palladium .

Pd° cat, K2CO3DMF, 100-150°C

Activation C-H

Activation C-H

Pd° cat., baseRdt: 82%

Pd° cat., baseRdt: 83%

Vérapamil racémique

Alcaloïde Colarydine

Hydrog énation asym étrique catalysée par les métaux de transition

Un des défis majeurs de la synthèse organique : Conception de molécules complexes optiquement enrichies à forte valeur ajoutée, grâce à des transformations hautement sélectives et économiques et respectueuses de l’environnement.

Catalyse asym étrique : outil performant de la chimie éco-compatible . Utilisation d’une quantitécatalytique d’inducteur chiral.

Diminution des coûts énergétiques, grande chimio- et stéréosélectivité, absence de sous-produits.

Hydrogénation asym étrique catalysée par les m étaux de transition

L’hydrogénation asymétrique par catalyse homogène est un outil de choix pour générer un carbone tertiaire de manière hautement stéréocontrôlée .

Hydrogénation d’alcènes catalysée par des complexes chiraux du rhodium, depuis les travaux pionniers de Wilkinson, Horner et Knowles, et la découverte du ligand DIOP par Kagan qui a conduit aux premiers résultats significatifs en termes d’énantiosélectivité, l’hydrogénation asymétrique a connu un essor considérable, en particulier grâce à la contribution déterminante de Noyori avec le ligand atropoisom èreBINAP .

Nouveaux ligands atropoisom ères

Exemples de synthèse de produits naturels

L’hydrogénation catalytique s’intègre parfaitement dans un concept d’économie d’atomes, ne génère pas de d échets , peut permettre le recyclage des catalyseurs et constitue aujourd’hui une méthode industrielle très utilisée pour la synthèse d’intermédiaires clefs en industrie pharmaceutique.

Hydrog énation asym étrique de liaisons C=O, C=C et C=N.

[M]/L*, H2[M]/L*, H2

ee jusqu’à 99%

X = CH2, O, NH; Y = hétéroatome; n = 0, 1M = Ru, Rh, Ir; L* = ligand chiral

Economie d ’étapes

Important de considérer l’économie d’étapes dans le développement de nouvelles stratégies de synthèse plus respectueuses de l’environnement.

Créer des liaisons C-C ou carbone-hétéroatome : sans isoler les interm édiaires

D’où économie de l’énergie et de la matière(solvants d’extraction et de purification...) correspondant aux étapes de séparation et de purification de ces différents intermédiaires.

Ces réactions à économie d’étapes s’inscrivent dans la découverte et le développement de réactions domino et multicomposants.

ECONOMIE D’ATOMES

ECONOMIE D’ATOMES

ECONOMIE D’ATOMES

ECONOMIE D’ATOMES

ECONOMIE D’ATOMES

Synthèse industrielle du Phloroglucinol à partir du TNT

E(nvironmental)

facteur E (kg déchets par kg de produits)

Chem. Commun., 2008, 3352–3365

Roger A. Sheldon

Synthèse de l’oxyde de propylène

2 kg de CaCl2 par kg de PO4 millions tonnes de PO par an

titanium(IV) substitué silicalite-1 (TS-1)

Catalyse

“A New and Simplified Process for Preparing N-[4-(3,4-Dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidene]methanamine and aTelescoped Process for the Synthesis of (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorophenol)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenamine Mandelate:Key Intermediates in the Synthesis of Sertraline Hydrochloride”Taber G. P., Pfisterer D. M., and Colberg J. C., Org. Process Res. Dev., 2004, 8(3), 385 – 388.

REACTION ONE-POT

REACTION ONE-POT

ECONOMIE D’ATOMES

SYNTHESE DE L’IBUPROFEN

“Origins, Current Status, and Future Challenges of Green Chemistry”Anastas P. T. and Kirchhoff M. M., Acc. Chem. Res., 2002, 35, 686-694.

BASF (formerly BHC) process: “The new technology invo lves only three catalytic steps withapproximately 80 percent atom utilization (virtually 99 percent including the recovered byproduct aceticacid) and replaces technology with six stoichiometric steps and less than 40 percent atom utilization. The use of anhydrous hydrogen fluoride as both catalyst and solvent offers important advantages in reactionselectivity and waste reduction. Virtually all startin g materials are either converted to product or reclaimed byproduct or are completely recovered and rec ycled in the process. The generation of waste ispractically eliminated.”

ECONOMIE D’ATOMES

Total Synthesis of Marine Natural Productswithout using Protecting GroupsP. S. Baran, T. J. Maimone & J. M. Richter,Nature, 2007, 446, 404-408.

ECONOMIE D’ATOME

PAS DE PROTECTION

Remplacer ou même à supprimer les solvants organiques , membres de la famille des COV (composés organiques volatils) responsables de la dégradation de la couche d’ozone, et participant ainsi au réchauffement climatique.

En synthèse: solvants organiques souvent indispensables.

Inconvénients pour la société : toxicité, souvent inflammabilité, émission de COV, etc.

Ces solvants ne disparaîtront pas complètement: mais concepts de chimie verte pour repenser systématiquement leur utilisation.

Réactions sans solvant.

Utilisation de nouveaux milieux comme les microémulsions, les fluides supercritiques, les phases fluorées et les liquides ioniques .

Liquides ioniques

Tension de vapeur quasi nulle qui interdit leur évaporation (et donc toute pollution atmosphérique) et facilite leur recyclage. La plupart d’entre eux : peu toxiques et ininflammables.Propriétés appropriées à la chimie écocompatible

Intérêt pour les chercheurs: LI: modulables à l’infini : leurs propriétés physico-chimiques peuvent être finement ajustées en fonction de leur structure.

Pour la première fois, le chimiste dispose de la possibilité d’assortir un solvant à une réaction en définissant, a priori , ses caractéristiques (température de fusion, viscosité, miscibilité avec d’autres solvants, fenêtre électrochimique, polarité, etc.).

Atouts des liquides ioniques pour le développement d e procédés verts

• Diminution des rejets par leurs propriétés catalytiques, l’accroissement des sélectivités et des rendements, l’immobilisation et le recyclage de catalyseurs appropriés, et l’usage de solutions nettement plus concentrées qu’en milieu organique.

• Procédés plus sûrs et plus propres grâce à l’ininflammabilité, la non-volatilité et la faible toxicité des liquides ioniques.

• Évolution de la synthèse de nouveaux liquides ioniques à partirde ressources renouvelables et développement de systèmes biodégradables.

• Amélioration de l’économie d’atomes par des méthodes limitant l’usage des protections et déprotections (notamment pour les biomolécules).Ces nouveaux solvants offrent l’accès à des procédés améliorés, novateurs ou même conceptuellement inaccessibles à partir de la chimie en solvants moléculaires.

Principaux champs d’application des liquides ioniques en chimie

Solvant vert?

Plusieurs anions acceptables sur le plan biologique, comme les chlorures, lactates et acétates, ont déjà souvent été utilisés. Plus récemment, les saccharinates, acésulfamates et anions dérivés d’aminoacides ont été appariés avec divers cations.

En partant du constat que les liquidesioniques présentent des analogies de structure avec nombre de surfactants, les connaissances enregistrées pour ceux-ci ont été mises à profit dans le contexte des liquides ioniques. Ainsi, il a été prouvé que l’anion octylsulfateest particulièrement sujet à la biodégradation.

Liquides ioniques : des sels : composés polaires.

Dissolution de nombreux composés organiques et inorganiques et stabilisent aisément des solutés chargés ou polaires.

Leurs propriétés physico-chimiques dépendent de la nature et de la taille des deux ions.

Liquides ioniques à anions chlorure, bromure ou trifluoroacétate sontmiscibles avec l’eau (hydrophiles)

Liquides ioniques à anions hexafluorophosphate ou un bis-(trifluorométhanesulfonyl)-imide : solubilité dans l’eau très limitée (hydrophobes).

Hydrophilie des liquides ioniques peut être modulée en fonctionde l’application souhaitée, de même que d’autres propriétés (pointde fusion, acido-basicité, densité, viscosité, polarité...)

Faible tension de vapeur : pas d’inhalation et pratiquementininflammables.

Stables sur une grande plage de température :parfois jusqu’à plus de 400 °C.

Réactions à haute température sans avoir à augmenter la pression.

Bas points de fusion des liquides ioniques attribués à plusieurs facteurs : dissymétrie des chaînes substituant le cation lorsqu’il s’agit d’un imidazolium, « désordre » conformationnel des deux entités ioniques (par exemple, formes cis et trans des anions ),

potentialité de polymorphisme à l’état solide qui défavorise la cristallisation.

Organisation des LI : supérieure à celle de l’eau

Agencement des cations imidazoliums en phase liquide proche :phase cristalline.

Dans les sels fondus classiques, cations et anions sont dissociés.Dans les liquides ioniques, cations et anions liés par de fortes interactions . Pour les cations imidazoliums, la longueur des chaînes alkyles sur l’atome d’azote et la nature de l’anion associé au cation sont déterminantes. Ainsi,des chaînes latérales très longues confèrent aux sels d’imidazoliumsun caractère de cristaux liquides.

Influence du liquide ionique sur la chimiosélectivité d’une réactionSubstitution nucléophile

Aldolisation asymétrique

Couplage de Suzuki

BiotransformationsTrois grandes façons d’utiliser les liquides ioniques en biocatalyse:

-solvant pur , par exemple [bmim][PF6] ou [bmim][NTf2].

De façon surprenante, nombre d’enzymes ainsi que les cellules entières restent actives au sein de liquides ioniques. Cela peut paraître en contradiction avec la forte polarité de ces milieux.

Par exemple, [bmim][PF6] ou [emim][NTf2] ont des polarités équivalentes à celles de l’éthanol ou du N-méthylformamide. On s’attendrait donc plutôt à ce qu’ils désactivent les protéines en altérant leur structure tertiaire via des interactions de type liaisons hydrogène. En réalité, c’est le contraire.

Il a notamment été démontré, dans le cas de l’enzyme α-chymotrypsine au sein de [emim][NTf2], que le milieu ionique apportait une stabilisation unique de la structure tridimensionnelle de la protéine. Des interactions électrostatiques stabilisantes ont également été invoquées pour interpréter la stabilité de lipasesjusqu’à 30 fois supérieures au sein de [bmim][PF6] que dans l’hexane.

Avenir de la chimie repose en particulier sur une recherche de base et une innovation fortes intégrant le nécessaire souci de la protection de l’environnement .

Cela a été récemment mis en avant par le groupe de réflexion stratégique mis en place par le Ministère de l'Industrie (rapport « Garrigue » : Avenir de l’industrie chimique en France à l’horizon 2015).

Recherche forte nécessaire pour contribuer au développement d'une chimie qui intégre le concept de développement durable.

« Eco-efficacité »Pas suffisant de se préoccuper de la récupération des déchets et de leur éventuel recyclage.

«Eco-conception »Prise en compte des paramètres environnementaux dès la conception du produit.

Mise en oeuvre en Europe du règlement REACH(Registration, Evaluation and Autorisation of Chemicals)

Principes de la "Green Chemistry", Chimie Verte ou plus exactement Chimie pour le développement durable (en abrégé « Chimie durable ») : priorités industrielle et académique.

Intensifier l'effort de recherche et d'innovation, en Chimie et procédés pour le développement durable.

« Chimie et procédés pour le développement durable»

Thèmes de recherche et d’innovation :

- Synthèses respectueuses de l'environnement- Procédés verts et sûrs- Evaluation, contrôle et analyse- Evaluation et transformation de nouvelles ressources renouvelables, agricoles en particulier ; produits cibles

- Carburants : produire des substituts aux carburants pétroliers, des additifspermettant la formulation de carburants plus propres… - Transports : réduire le poids des véhicules pour diminuer la consommation(nouveaux matériaux de structure...) - Limitation de l’émission de gaz à effet de serre (programme Capture etstockage du CO2)- Elaboration de nouveaux concepts pour le stockage de l’énergie(accumulateurs au lithium travaillant en milieu aqueux, piles à combustiblesbiologiques…)

M.A.O.S. platform

CEM CEM DiscoverDiscover

BiotageBiotage

MilestoneMilestoneProlaboProlabo

73

Dédoublement enzymatique de polyols sous irradiation micro -onde

Université de La Rochelle, UMR CNRS 7266 LIENSs, Equipe «AMES », Avenue M. Crépeau, F-17042 La Rochelle FRANCE

Travaux dans le cadre de ANR “Chimie pour le développement Durable”

Biocatalyse et synthBiocatalyse et synthèèse organiquese organique

Avantages

• Chimiosélectivité

• Enantiosélectivité

• Non-toxiques

• Conditions douces

• Milieu non conventionnel

Principaux problèmes

• Temps réactionnels longs

• Faible activité en milieu aqueux

• Activité et sélectivité fortement dépendantes du modèle étudié

•Biocatalyse : vers une chimie durable écologique

Utilisation de - Micro-organismes

- Préparations enzymatiques

Enzymes, protéines catalysant des réactions biologiques Catalyseurs idéaux en Chimie Verte ?

Lipases: enzymes thermostablesLipases: enzymes thermostables

Certaines lipases thermostables : -18°C à 140°C

ArO

OHONO2 Ar

OOAc

ONO2 ArO

OHONO2

PSAcétate de vinyle

-18°CHexane

+

(R) (S)(R,S)

OH

Me

OH

Me

O

Me

O

CH3

+CO2, 15MPa

140°C(R,S) (R) (S)

Acétate de vinyleLBCA

Conditions extrêmes en

Milieu non -conventionnel

75

Structure tridimensionnelle des lipasesStructure tridimensionnelle des lipases

Structure connue : Modèle de prédiction de l’énantiopréférence

M L

OH

En modifiant sélectivement certains acides aminés :

Modèle de Hult

Encombrement stérique et électronique

OH

O

OO

O

OH

+LBCA

+* *

Enzyme sauvage Trp104AlaLipase

LBCA sauvage (R)

Trp104Ala (S)

76

O

OAsp 187

NNH H

HIS224

O

OO

NH

OH

NH

Thr 40

Gln 106

Ser 105

+

-

Lipases: contraintes rLipases: contraintes rééactionnelles actionnelles

Principaux problèmes de la synthèse enzymatique :

• Temps réactionnels longs : plusieurs semaines

• Faible activité en milieu aqueux

• Activité et sélectivité fortement dépendantes du modèle étudié :

Empêche une bonne prédiction des réactions enzymatiques

Optimisation nécessaire pour diminuer ces temps :

Utilisation de la technologie micro-onde pour optim iser les réactions enzymatiques

77

Exemples de rExemples de rééactionsactionsbiocatalysbiocatalysééesessous irradiation microsous irradiation micro--ondeonde

OH O

O

Cl

OAc OH

m.o., 70 W, 60°C ouChauffage classique

LBCA+

(R,S) (S)(R)

+

cc : ee = 6%, c = 6 %m.o. ee = 58%, c = 37%

O

O

O

OEtOHBuOH + m.o.

Cutinase+

50°

Activité enzymatique x7 sous irradiation m.o.

OOO

CORCORCOR

+ OHOH

OH

R = (CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CH3

+Lipase d'AC RCOOH

m.o.90°C

H2O Hydrolyse complète en 3minutes à 800 W

•Transestérification

du butanoate d’éthyle

•Hydrolyse de triglycérides

•Résolution d’alcools secondaires

Parker M.C., Besson T., Lamare S., Legoy M.D. Tetrahedron Letters. 1996, 37, 8383-8386.Saxena R.K., Isar J., Saran S., Kaushik R., Davidson W.S. Current Science. 2005, 89, 1000-1003.Bachu P., Gibson J.S, Sperry J., Brimble M.A. Tetrahedron: Asymmetry. 2007, 18, 1618-1624.

Effets athermiques

78

Influence de lInfluence de l’’ irradiation microirradiation micro--onde onde sur les paramsur les paramèètres enzymatiquestres enzymatiques

•Augmentation des chances de collisions des

groupements polaires des molécules

•Augmentation de la pression locale due à

la forte vaporisation des solvants

Influence de la puissance d’irradiation ambiguë

Hypothèses

N2 ou CO2

-80°C à t.a .-80°C à 40°C

5-300W

Adaptation de la puissance d’irradiation pour le maintien

d’une température fixée constante

Limitations de la biocatalyse sous MOLimitations de la biocatalyse sous MO

OMe

OMeBr

OHMeO

OMe

OMeBr

OHMeO

OMe

OMeBr

OAcMeO

Cl OAc

OMe

OMeBr

OH

OMe

OMeBr

OH

OMe

OMeBr

OAc

Cl OAc

Novozyme 435m.o.

+

Novozyme 435m.o.

+

c(%) = 45%ee(%) = 99%

c(%) = 40%ee(%) = 93%

•Synthèse de précurseurs de l’éleuthérine

Sperry J., Lorenzo-Castrillejo I., Brimble M., Machín F. Bioorg, Med, Chem. 2009, 17, 7131-7137.

80

Avantages de la biocatalyse sous MOAvantages de la biocatalyse sous MO

Avantages

-Meilleurs rendements

-Modification bénéfique des constantes cinétiques de l’enzyme

-Simple à mettre en œuvre

Points à éclaircir

-Non valable pour toute réaction

-Rôle de l’irradiation micro-onde mal compris

-Peu d’études sur modèles complexes

81

Biocatalyse sous irradiation microBiocatalyse sous irradiation micro--ondeonde

-Mieux appréhender l’énantiosélectivité de lipases par étude de réactions modèles sous irradiation micro-onde

-Activité

-Sélectivité

-Stabilité

-Enantiopréférence

-Rôle de l’irradiation micro-onde

-Optimisation de réactions chimiques pour la synthèse de molécules d’intérêt :

-Diminuer les temps de réaction

-Résolutions enzymatiques efficaces sous irradiatio n micro-onde

Projet ANR : EXPENANTIO CP2D

- Meilleure compréhension de l’énantiosélectivité des l ipases et des estérases

- Sous irradiation micro-onde : Généraliser l’utilis ation de lipases en synthèse organique

82

SynthSynthèèseseststéérrééososéélectivelectivedesdesjasmonatesjasmonatesde mde mééthylethyle

H

H

GPO

OHOMs

OGP

H

H

GPO

OH

OMs

OGP

OH

OH

OH

OH

O

COOMe

O

COOMe

Ent-epi-jasmonate de méthyle

(R)

(S)

(S)

(R)

Epi -jasmonate de méthyle

(1R,2R)

(1S,2S)

COD

Résolution efficace de diols cycliques homochiraux

Utilisés comme précurseurs pour la synthèse dejasmonates de méthyle

83

DDéédoublements envisagdoublements envisagééss

OH

OH

OH

OH

OAc

OH

OH

OH

O

(1R,2R) (1S,2S)

Résolution par acétylation

+ +Acétate de vinyle

Lipase ***

*+

OAc

OAc

OAc

OH

OAc

OAcOAc

OAc

Lipase

Tampon phosphate

++ AcOH+**

**

Résolution par hydrolyse

(1R,2R) (1S,2S)

Deux types de résolution :

84

Etude comparative par chauffage en conditions class iques et sous irradiation m.o.

SynthSynthèèse des prse des préécurseurscurseurshomochirauxhomochiraux

ODCM95%

CH3CO3H

OH

OH

OH

OH

H2SO4 , 2M aq. t.a., 65%

+

(1R,2R) (1S,2S)

OAc

OAc

OAc

OAc

Ac 2O 94%

+

(1R,2R) (1S,2S)

Synthèse des précurseurs racémiques :

86

DDéédoublement par acdoublement par acéétylationtylationOH

OH

OH

OH

OAc

OH

OH

OH

O

O

O+

35°Cc.c

LipaseSolvant (2.5mL)

+ +

(1R,2R) (1S,2S)

**

**

Lipase c (%)Diol

ee (%)Monoacétate

ee (%)

Aspergillus carneus 3 2 50 (S,S)

Rhizopus niveus 4 5 38 (S,S)

Rhizopus arrhizus - - -

Muccor miehei - - -

Candida cylindracea - - -

Candida antarctica 8 4 50 (R,R)

Pseudomonas cepacia 17 12 60 (S,S)

Candida antarctica immobilisée (acrylique)

16 9 55 (R,R)

Pseudomonas cepacia immobilisée (diatomée)

26 12 57 (S,S)

87

DDéédoublement enzymatique sous MOdoublement enzymatique sous MO

Température

(°C)

Temps

(jour)

Rdt.

(%)

ee

(%)

Rdt.

(%)

ee

(%)

35 22 28 42 6 >99,9

50 7 30 50 20 >99,9

OH

OH

OH

OH

OAc

OH

OAc

OAc

O

O

O+

LBCATHF (2.5mL)

+ +

(1R,2R) (1S,2S) (1R,2R) (1S,2S)

OAc

OH(1R,2R)

OAc

OAc(1S,2S)

Meilleur rendement observé

Comparaison des modes de chauffage

Rdt.(%)

ee(%)

Rdt.(%)

ee(%)

58 55 37 >99,9

OAc

OH(1R,2R)

OAc

OAc(1S,2S)

Sous m.o. syst ouvert (10W), 14h

Optimisation de la réaction

88

DDéédoublement enzymatique sous MOdoublement enzymatique sous MO

Température

(°C)

Temps

(h)

Rdt

(%)

ee

(%)

Rdt

(%)

ee

(%)

50 (10W) 14 58 55 37 99

80 (45W) 7 55 57 30 94

100 (syst. fermé, 40W)

35 (300W)

7

7

-

42

-

67

-

2

-

99

OH

OH

OH

OH

OAc

OH

OAc

OAc

O

O

O+

LBCATHF (2.5mL)

m.o.

+ +

(1R,2R) (1S,2S) (1R,2R) (1S,2S)

OAc

OH

(1R,2R)

OAc

OAc

(1S,2S)

En jouant sur le facteur température :

Augmentation des paramètres enzymatiques

Dénaturation thermique

Changement de biocatalyseur

Suivi du comportement de l’enzyme selon la température

Diol 51% ee: 50%

89

Changement de biocatalyseurChangement de biocatalyseur

Température

(°C)

Temps

(j)

Rdt

(%)

ee

(%)

Rdt ee

(%) (%)

35°C 21 55 0 45 0

55°C 7 47 0 51 0

OH

OH

OH

OH

OAc

OH

OH

OH

O

O

O+

PS-LTHF (2.5mL)

+ +

(1R,2R) (1S,2S) (1S,2S) (1R,2R)

OAc

OH

(1S,2S)

OH

OH

(1R,2R)

En jouant sur la nature de la lipase :

Bonne conversion

Sélectivité inexistante

90

Changement de biocatalyseurChangement de biocatalyseur

Température

(°C)

Temps

(h)

Rdt

(%)

ee

(%)

Rdt ee

(%) (%)

50 (15W) 14 41 57 58 35

80 (35W) 7 12 35 66 5

100 (syst. Fermé) 7 - - -

OH

OH

OH

OH

OAc

OH

OH

OH

O

O

O+

PS-DTHF (2.5mL)

m.o.

+ +

(1R,2R) (1S,2S) (1S,2S) (1R,2R)

OAc

OH

(1S,2S)

OH

OH

(1R,2R)En jouant sur la nature de la lipase :

Modulation de la sélectivité

Dénaturation thermique Forte et rapide

91

RRéésolution sous MO par hydrolyse enzymatiquesolution sous MO par hydrolyse enzymatique

OAc

OAc

OAc

OH

OAc

OAcOAc

OAc

PS-L ou D

Tampon phosphate 0.1MpH 7.0

(1R,2R) (1S,2S)

++ AcOH+

(1R,2R) (1S,2S)

[αααα]D = - 5.1°(c=1.0 CHCl 3)

[αααα]D = - 21°(c=1.0 CHCl 3)

PS-L 35°C 15j 34% ee : 99% ee 99%

PS-L 35°C (MO) 14h -

PS-D 35°C (MO) 14h - -

PS-D 50°C (15W) 14h 10% ee 81% 90% ee: 28%

[αααα]D = - 52°(c=1.0 CHCl 3)

Enantioenrichissement: 35% ee: 70%

92

Hydrolyse enzymatique sous MOHydrolyse enzymatique sous MO

OAc

OAc

OAc

OH

OAc

OAcOAc

OAc

CALB

Tampon phosphate 0.1MpH 7.0

(1R,2R) (1S,2S)

++ AcOH

(1R,2R)(1S,2S)

20 %ee : 97%[αααα]D = + 5,6°(c=1.0 CHCl 3)

80%ee : 34%[αααα]D = +26°(c=1.0 CHCl 3)

35° 4j 17% e e : 67% diol: 3%

35° 14h - 50° (15W) 14h 20% ee : 97% 80% ee 34%80° 7-14h -Système ouvert (25W) système fermé (35W)

+

Contrôle de la sélectivité de la réaction par le cho ix de la lipase

Enantioenrichissement 50°(15W): 47% ee: 99%

93

DiolsDiols homochiraux homochiraux éénantiopursnantiopurs

OAc

OAc

OH

OH

OAc

OH

OH

OH

8h99%

K2CO3, MeOH, 0°C

(1S,2S) (1S,2S)

8h99%

K2CO3, MeOH, 0°C

(1R,2R) (1R,2R)

[α]D = -21°(c = 1.0 CHCl3)

[α]D = +20.8°(c = 1.0 CHCl3)

Obtention des deux diols énantiopurs précurseurs chir aux

94

ConclusionConclusion

Optimisation d’une résolution enzymatique. Par choi x judicieux des conditions :

OH

OH

OH

OH

OAc

OH

OAc

OAc

O

OH

OH

(1R,2R) (1S,2S)

+ +Acétate de vinyle

CALB14hm.o.

+

Saponification

(1R,2R) (1S,2S)

Diol (1S,2S) Rdt. 37 % sous m.o.

Diol (1R,2R) Rdt. 20% sous m.o.

OAc

OAc

OAc

OH

OAc

OAcOAc

OAc

OH

OH

PS-D14hm.o.

Tampon phosphate

++ AcOH+

Résolution par hydrolyse

(1R,2R) (1S,2S) (1R,2R) (1S,2S)

Saponification