Chimioprévention des Chimioprévention des cancers du sein cancers du sein

DES de Gynécologie Obstétrique DES de Gynécologie Obstétrique 12 Décembre 201112 Décembre 2011N Chabbert-BuffetN Chabbert-Buffet

L’Annexectomie avant la ménoause L’Annexectomie avant la ménoause réduit le risque de K du sein réduit le risque de K du sein

Peut on reproduire cet effet :de manière réversible Sans (trop) d’effets II aires?

Hormonoprévention :Hormonoprévention :

► Elle est basée au départ sur les données des Elle est basée au départ sur les données des études menées chez les femmes atteintes de études menées chez les femmes atteintes de cancer du sein : diminution relative du risque de cancer du sein : diminution relative du risque de récidive et de décès (40%) et réduction de récidive et de décès (40%) et réduction de l'incidence des tumeurs controlatérales (50%) l'incidence des tumeurs controlatérales (50%)

► Puis études de prophylaxie primaire chez les Puis études de prophylaxie primaire chez les femmes à risque = lesion histologique à haut femmes à risque = lesion histologique à haut risque +/- risque familialrisque +/- risque familial

► Deux grandes familles de molécules : Deux grandes familles de molécules : antiaromatases et SERMs (Tamoxifène)antiaromatases et SERMs (Tamoxifène)

► Autres possibilités dans l’avenir : antiprogestatifs? Autres possibilités dans l’avenir : antiprogestatifs?

Des études cliniques

évaluent les effets de médicaments

► diminuant les estrogènes (les anti-aromatases )

► ou s’opposant à leur action au niveau du sein (les antiestrogènes)

Le traitement est proposé pour cinq ans actuellement, et pourrait réduire le risque de survenue du cancer

Antiaromatases estrogènes

cancer

antiestrogènes

•Certaines mesures sont toujours applicables… Une grossesse précoce L’allaitement L’arrêt du tabac L’exercice physique, et la réduction du poids La réduction de la consommation d’alcool

Antiestrogènes et inhibiteurs Antiestrogènes et inhibiteurs de la synthèse d’estrogènes de la synthèse d’estrogènes

Mécanismes d’actionMécanismes d’action

Les SERMsLes SERMs

RaloxifeneNS

S

ER

activation TranscriptionnelleTissu dépendante

Raloxifène/ TamRaloxifène/ Tam

Tam vs rlx RR 1.01

Effets adversesEffets adverses

Inhibiteurs de l’aromatase Inhibiteurs de l’aromatase

• AA type 1: compétitif avec androgène, Exémestane = Aromasine®

•

• AA type 2: action sur la réductase, action réversible et temporaire :

• Anastrozole = Arimidex® Létrozole = Fémara®

Inhibiteurs de l’aromatase Inhibiteurs de l’aromatase

Etudes inhibiteurs aromatase Etudes inhibiteurs aromatase : femmes : femmes ménopausées ou ménopausées ou

annexectomiséesannexectomisées

LIBER LIBER BRCA1/ letrozole 2.5 mg Ouvert

BRCA2 vs pbo 5 ans 724 femmes

Publiée

Etude MAP3

Goss et al NEJM 2011

Etude MAP3

Goss et al NEJM 2011

Etude MAP3

Goss et al NEJM 2011

MAP3 effets secondaires

Goss et al NEJM 2011

Etude Liber

Etude Liber: difficulté d’inclusion

Pujol et al fam Cancer 2011

Calculs a priori

Recrutet LIBER

Cohorte Genepso : database nationale mutations BRCA

Etude Liber : raisons de non inclusion

Pujol et al Fam Cancer 2011

Modulateurs sélectifs du récepteur Modulateurs sélectifs du récepteur de la progestérone (PRMs)de la progestérone (PRMs)

O

O

OMe

N

OAc

CH3

H3C

Proellex™

O

H

H

H

CH2OCH3

N

OCH3

HO J 867

O

CH3

N

CH3

H3C

C

OH

C CH3

RU-486 Mifepristone®

CDB/VA 2914

N

CH3

CH3CH3

C=OOAc

O

11 17

Les SPRMs

inhibent la croissance de lignées mammaires tumoralesDans des modèles animauxSeuls ou en association avec des anti E2

Sont en cours d’évaluation dans le Cancer du sein métastatique

Réponse + = tumeur PR+

Poole Science 2006

Dans un modèle de Souris BRCA1 -/- (p53 -/-) Prévention de la survenue de cancer mammaire

A suivre ….

Autres stratégies Autres stratégies ►Concept de prévention par aspirine Concept de prévention par aspirine

(inflammation), IEC (angiogénèse), rôle (inflammation), IEC (angiogénèse), rôle des bisphoshonates? des bisphoshonates?

►PARP1 inhibiteur poly(adenosine PARP1 inhibiteur poly(adenosine diphosphate [ADP]–ribose)diphosphate [ADP]–ribose) polymerasepolymerase

(olaparib(olaparib (AZD2281) etude de Phase 1 : (AZD2281) etude de Phase 1 : 60 femmes) 60 femmes) Effet antitumoral chez les Effet antitumoral chez les femmes mutées atteintes femmes mutées atteintes