« Rappels » d’endocrinologie de la reproduction

N Chabbert-Buffet

DES de Gynécologie-Obstétrique

24/09/2012

• Principaux acteurs de l’axe gonadotrope chez la femme?

• But :Avoir entendu parler (pour la culture et faciliter les lectures) des strctures des différents protagonistes du genre de récepteurs avec lesquels ils interfèrent, de ce qu’on peut doser ou pas et quand

http://www.wisc.edu/ansci_repro/lec/lec_11/lec11fig.html#figure%205

hypothalamus GnRHGnRH

GnRH

Activin B

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Inhibin A/B

Brain

Pituitary

Follistatin

Ovary

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis

La GnRH est un décapeptide

GnRH

• Sécrétion pulsatile /90 min en phase folliculaire (évaluée sur la pulsatilité de la LH, FSH demie vie trop longue ne « pulse » pas correctement…) ralentit à 180 et jusquà un pulse par 4 à 6h en fin de phase luteale

• Modulation complexe localement et par voie générale via les stéroïdes ovariens .

Les neurones à GnRH sont connectés à d’ autres neurones localement producteurs de neuropeptides, d’opioides…

Application clinique

• Les toxicomanes sont en aménorrhée car les opiodes agissent localement sur la sécrétion de GnRH

• Cf dias suivantes elles ont aussi souvent un IMC très faible …

Régulation de la GnRH par le tissu adipeux Leptine produite par le tissu adipeux agit au niveau hypothalamique via Kiss/GPR54 =intégration des informations nutritionnelles

Roa, Tena Sempere 2007

Roa, Tena Sempere 2007

Kiss et son récepetur GPR 54 sont impliqués dans le démarrage de la puberté (lorsque la masse grasse est suffisante) et dans le maintien des cycles tant que IMC suffisant

Application clinique

• Retard pubertaire si maigreur,

• Aménorrhée hypothalamique fonctionnelle nutritionnelle/anorexie mentale

• Mutations de Kiss ou de GPR54 décrites dans des cas de puberté précoce (mutation activatrice) ou retardée (mutation inactivatrice) .

6

12 3

54

7

G protein

GnRH

GnRH receptor pituitary

cell membrane

PLC

PKCDAG

Ca++ ER

IP3

MEK

ERK

Raf-1

PLA2

LH/FSHgene

expression & secretion

PIP2

GnRH agit sur les cellules gonadotropes de l’hypophyse (production de LH et de FSH) via un réceptur couplé aux prot G

Glycoprotein hormone family

Les gonadotrophines FSH et LH

GnRH

Activin B

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Inhibin A/B

Brain

Pituitary

Follistatin

Ovary

Hypothalamo-pituitary-ovarian axis

Mécanisme d’action des gonadotrophines:Récep teurs couplés aux prot G très proches en structure

/CG Receptor

Applications

• En début de grossesse hCG agit sur le récepteur TSH car hCG TSH et les récepteurs se ressemblent) et que les taux d’hCG sont très hauts) : TSH basse en physiologie au premier trimestre, parfois exacerbation du phénomène et hyper émésis gravidarum.

Cibles ovariennes des gonadotrophines : « 2 cellules 2 gonadotrophines »

GnRH

Activin B

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Inhibin A/B

Brain

Pituitary

Follistatin

Ovary

rétrocontrole 1 stéroides

Les stéroides sexuels sont dérivés du cholesterol ils sont lipophiles

21

Les stéroïdes agissent via un récepteur nucléaire qui est un activateur de

la transcription(effets génomiques)

C N

Gène cible

Effet biologique

P

56 933

63165

LBDAF1ID DBD

AI

VL

C

LN

G

G

T

GR

C

Y

C

S

G

G

H

Zn

R

D

C

K

A

I

E

R

N

RLRK

K

D

A

KVFFKRAMEGQHNYL

CC

D

C

S

ZnP

I

V

C C

acide aminé 595

AF 3

Récepteurs des stéroïdes structure primaire commune

Domaine de liaison à l’ADN(DBD) structure en doigt de Zinc

Domaine de liaison du ligand (LBD)

Interactions avec d’autres voies de signalisation

cAMP

Trafic Nucléocytoplasmiquede PR et des corégulateurs

Modifications post traductionnelles de PR et des coregulateurs :

•phosphorylation•acétylation •sumoylation , ubiquitination

PRE

Activation de la transcription

Agoniste

Coactivateurs

PR PR RNApol 2

SRC1, SRC2, SRC3

Pas d’activation de la transcription

Corépresseurs

Antagoniste

PR PR

NCoR, SMRT, RIP140

Les récepteurs recrutent des corégulateurs qui modulent leurs effets, également modulés par d’autres modifications post traductionnelles

Les récepteurs interagissent avec d’autres voies de signalisation

GnRH

Activin B

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Inhibin A/B

Brain

Pituitary

Follistatin

Ovary

Rétrocontrole 2 peptides

Model of activin signaling in the

pituitary

Le système activin inhibine interagit via des recepteurs de type thyrosinekinase membranaires

Exploration de l’axe gonadotrope chez l a femme

• Si réglée : à J3 (J2-J4)

• Si en aménorrhée : n’importe quand , après 6 sem d’aménorrhée et après avoir éliminé une grossesse

En pratique : chez la femme •

en aménorrhée FSH

E2

Ins ovarienne haute basse

SOPK Normal Normal Ce ne sont pas des critères diagnostiques

Deficit Hypothalamo hypophysaire Non élévée bas

Hyperprolactinémie Non élevée voire

basse bas

Bilan sous pilule ?

• E2 = bas (ethynil estradiol non dosé)

• FSH= bas

• CFA= normal

• AMH= normale

Idem si hyperporlactinémie ou déficit gonadotrope hypothalamique

fonctionnel

Bilan sous analogues de la GNRH

• E2 bas

• FSH bas

• AMH normale jusqu'à 6 mois puis basse si on poursuivait

• CFA idem

Bilan en cours de grossesse ?

• E2 très élevé

• FSH basse

• AMH normale

• CFA normal

Insuffisance ovarienne

• FSh élévée E2 bas

• AMH basse CFA bas

SOPK

• E2 normal / haut FSH normale

• AMH élevée

• CFA élevé

Chez l’homme

GnRH

Activin B

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Inhibin A/B

Brain

Pituitary

Follistatin

Ovary

FSHLH

INH B

Testo

Chez l’homme

SertoliLeydig

Chez l’homme• Hypogonadisme : partiel ou complet

•Baisse de l’andrisme

•Altération de la spermatogénèse

•Exploration hormonale FSH

LH

InhB

testo

testiculaire

Hypothalamo hypophysaire

La Prolactine• Produite par ?

• les cellules lactotropes de l’antehypophyse

• Contrôle ?

• négatif par la dopamine d’origine hypothalamique

• Structure et récepteur ?

• Peptide Monomère de 23 kD env 50% homologie structure avec GH,

• Récepteur

Membranaire

tyrKinase

• Sécrétion physiologique ?

• Grossesse

• Stress, estrogènes

• Pourquoi la montée laiteuse ne survient elle qu’en post partum?

• Progestérone effet antagoniste sur la fonction lactogène mammaire

• Niveaux de PRL pendant la lactation ?

• PRL constamment élévée au début puis uniquement par pics au cours des têtées

La Prolactine