PRMS : quid de la sécurité PRMS : quid de la sécurité endométriale ? endométriale ?

Nathalie Chabbert-Buffet, A Pintiaux, JM Foidart, P

Bouchard et le groupe d’étude du VA 2914

APHP/UPMC- ULg

Paris-Liège

XIIèmes Journées Liégeoises de Gynécologie Obstétrique 23-24/09/2009

Onapristone J867 Onapristone J867 PP

RU 486 J 1042 RU 486 J 1042 R5020 R5020

VA 2914 VA 2914

Antagonistes purs agonistes Antagonistes purs agonistes purspurs

(max inhibition) mesoprogestines (max stimulation)(max inhibition) mesoprogestines (max stimulation)

Famille des ligands de PRFamille des ligands de PR

Composé Laboratoire Applications cliniques (Phase d’étude)

J867 (Asoprisnil)

CDB/VA2914(Ulipristal acetate )EllaOne®

Org47322/NNN

RU486(Mifepristone)Mifegyn®

(Proellex®

ZKPRA

TAP (USA)

HRA Pharma (France)Preglem (Suisse)

Organon (Pays Bas)

Exelgyn (France)Danco (USA)

Zonagen (USA)

Schering

Léiomyomes (Phase II-III)

Contraception (Phase II) et EC Léiomyomes (Phase II)

Contraception/cancer du sein

Interruption de grossesseContraception (Phase II), Cancer du sein (Phase II-III) Léiomyomes (Phase II-III)Endométriose )II-III)Cancer du sein

PRMs en développement

Profils hormonaux sous traitement

Placebo VA2914 5 mg/j

PE

LH

FSH

0

3

6

9

12

15

Hor

mon

al V

alue

s

P (ng/mL)

LH (lU/L)

0

200

400

600

es

tradi

ol (p

mol

/l)0

3

6

9

12

15

LH

(IU/l)

0

3

6

9

12

15

18

pro

ges

tero

ne

(ng

/ml)

2,5 mg/d

5 mg/d

10mg/d

0

1

2

3

4

5

6

FSH

(IU

/L))

a b

c d

e

Persistance de taux d’estradiol physiologiques

VA 2914

Chabbert-Buffet et al. 2007

0

2

4

6

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120 127 134

0

2

4

6

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120 127 134

VA 2914 : 5 mg/d

0

2

4

6

1 8 15 22 29 36 43 50 57 64 71 78 85 92 99 106 113 120 127 134

VA 2914 : 10mg/d

VA 2914 : 2.5 mg/d

2 : spotting4 : bleeding

#3013

#2006

#2009

Induction d’une aménorrhée

Chabbert-Buffet et al. en preparation

L’endomètre une fenêtre ouverte sur l’état hormonal

Les effets de stéroides sur l’endomètre sont bien connus L’ estradiol induit une prolifération et la progestérone une différenciation sécrétoire (Noyes)Les effets des anomalies du cycle hormonal sont également bien connusAnovulation: prolifération avec formation de kystes Dysovulation : surimposition de signes de différenciation sécrétoire sur une architecture glandulaire désorganiséeQue se passe t il si l’on maintient l’estradiol et que l’on donne un antagoniste de la progestérone ?

                  

Hodgen et al 1994

Données précliniques chez le primate

E2 E2+P E2+P+ E2+M E2+ M Mifépristone 0,1mg/kg/j 0,5mg/kg/j

Dose

Mifépristone

Effet endométrial référence

1 mg/j

2-5 mg/j

5-10 mg/j

50 mg/j

200 mg/j

400 mg/j

épaisseur 25%

Glandes dilatées 43%

Inactif prolifératif

Hyperplasie 0%

Hyperplasie simple 28%

Stimulé

Hyperplasie 0%

Épaisseur

polypes

Épaisseur +++

Hyperplasie simple

Croxatto 98

Baird 2003

Eisinger 2003

Murphy 94 et 95

Grunberg 91 94 2001, Leventhal 2000

Neufield 2001

Epaisseur de l’endomètre Mifepristone 5 mg

Lakha Human Reprod 2007

Lakha 2007

Aspects en imagerie

Mifepristone 5 mg

Williams HR 2007

Endomètre « inactif »?

J867 (Asoprisnil) 10 et 25 mg/j trois mois

Placebo (n=11)

2.5 mg (n=11)

5 mg

(n=11)

10 mg (n=10)

Overall (n=43)

Prétraitement

n (%) Proliferatif Sécrétoire Atrophique Polype «No tissue »

0 (0.0) 9 (81.8) 0 (0.0) 0 (0.0)

2 (18.2)

0 (0.0) 11 (100.0)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 10 (90.9)

0 (0.0) 0 (0.0) 1 (9.1)

0 (0.0) 7 (70.0) 0 (0.0)

1 (10.0) 2 (20.0)

0 (0.0) 37 (86.0)

0 (0.0) 1 (2.3)

5 (11.6)

M3 traitement n (%)

Prolifératif Sécrétoire Atrophique Polype “No tissue”

2 (18.2) 6 (54.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

3 (27.3)

3 (27.3) 4 (36.3) 0 (0.0) 1 (9.1)

3 (27.2)

1 (9.1) 10 (90.9)

0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

0 (0.0) 4 (40.0) 2 (20.0) 0(0.0)

4 (40.0)

6 (13.9) 24 (55.8)

2 (4.6) 1 (2.3)

10 (23.2)

Effets sur la maturation de l’endomètre

Chabbert-Buffet et al 2007

VA 2914

Marqueurs de proliferation Ki67

CDB 2914 5 mg Glands

Stroma

ns

nsns

Chabbert-Buffet et al en préparation

                                                                                                                                                         

Fichier : 4159266_x20 copie2.jpg

VA 2914 (5 mg/j)

Magnification x20

Aspect histologique spécifique « sécrétoire non physiologique »

Consensus NIH Mutter 2008

Aspect spécifique « PAEC »: sécrétoire non physiologique

Aspect spécifique « PAEC » : kystique dilaté

Mutter 2008

Aspect PAEC

Classe spécifique Asoprisnil

Ph Lutéale Asoprisnil

Williams et al Human Reprod 2007

Ioffe 2009

Proellex 12,5 mg/j 3 mois Proellex 25 mg/j 6 mois

Effet temps et dose dépendant

Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod. 2007

Et la voie non orale ?

Heikinheimo, O. et al. Hum. Reprod. 2007

La prolifération cellulaire semble limitée

Conclusions

• Aspect endométrial spécifique de classe dose et temps dépendant

• « sécrétoire non physiologique «  et « kystique dilaté »décrivant la coexistence d’aspects, physiologiques ou non, observés isolément par ailleurs

• dans des études menées à court terme (< 6 mois)

Conclusions

• Etude asoprisnil et fibromes :1000 femmes traitées 12 mois non publiée.

• Applications potentielles à envisager à court terme (fibromes, EC)

• en attendant la nécessaire démonstration de l’innocuité endométriale

Investigateurs de l’étude clinique VA 2914 P BouchardJM FoidartA Pintiaux R Frydman N Bourcigaux U GaspardC Buicu L Jacquesson

N Lahlou

HRA PharmaA Ulmann E Gainer PreglemE Loumaye

Pathologistes C Bergeron A WilliamsMutter Ferenczy

effet osseux: •études cliniques fibromes– GnRHa: 7.5% réduction du CMO à 1 an

• Caird LE, hum Reprod, 1997, 12(3):436-440

– RU486: pas de réduction du CMO à 3 mois

• Murphy AA, JCEM, 1993, 76:513-17; Murphy AA, Fertil Steril, 1995, 64(1):187-190

groupe prétmt 3 mois 6 mois 1 an

I GnRHA RU 0.48 0.48 0.49 0.49

II RU 0.51 0.54 0.53 0.53

III GnRH a 0.47 0.44 0.43* 0.43*

IV placebo 0.45 0.46 0.45 0.46

Grow DR, JCEM, 1996, 81:1933-39

Effet osseux : études animales (singe) endométriose (CMO g/cm2)

FIV

• High estradiol levels due to multifollicular development can induce premature LH surge and luteinization

• GnRH analogs are not 100% efficient in preventing premature LH surge, are expensive and do not exist per os.

• Mifepristone can postpone the LH surge and may counteract the effects of progesterone in the endometrium

EFFECTS OF PAs ON BLASTOCYST-ENDOMETRIUM INTERACTION

• Epithelial endometrial cells in culture (luteal phase)

• Embryos overdated or donated and not suitable for cryopreservation (blastocyst stage)

• Coculture with/without Org 31710 (10-6 M)

• Study of embryo attachment, GdA and LIF production

Petersen et al 2005

Petersen et al 2005

ENDOMETRIAL MORPHOLOGY IS NOT ALTERED By Org 31710 IN CULTURE

Org 31710:Org 31710:0%0%

CTRL:CTRL:75%75%

Petersen et al 2005

BLASTOCYST ATTACHMENT IS IMPAIRED BLASTOCYST ATTACHMENT IS IMPAIRED

BY Org 31710BY Org 31710 IN VITROIN VITRO

Prolifération sous progestérone /RU 486Lignée MDA MB 231Lignée T47DLignée MCF7

D/D /D /D

D A

DAAA

Invasion sous progestérone Lignée MDA MB 231

Motilité sous progestéroneLignée T 47D A=B ou A<B Lignée T 47D A>B Lignée MDAMB231

D Ni A ni D A

DD

D

Isoforme de PR A+B A B

Structure des PRMs

O

O

OMe

N

OAc

CH3

H3C

Proellex™

O

H

H

H

CH2OCH3

N

OCH3

HO J 867

O

CH3

N

CH3

H3C

C

OH

C CH3

RU-486 Mifepristone®

CDB/VA 2914

N

CH3

CH3CH3

C=OOAc

O

11 17

Applications cliniques potentielles

Applications cliniques potentielles

• GynécologieMyomes

Endometriose

Contraception

Hémorragies fonctionnelles

Ménopause

• CancérologieCancer du sein

Cancer de l ’endomètre

Perspectives thérapeutiquesPerspectives thérapeutiques

Administration continue : Inhibition de l’ovulation

Mifépristone : nombreux travaux la dose seuil est de 2 mg/jEtude clinique en terme de taux de grossesse (5 mg/j)

VA 2914 essai pilote sur trois mois la dose seuil est de 5 mg/j

J 867 étude des sécrétions hormonales sur un mois

Nayak 2007 Contraception

Mécanisme de l’aménorrhée?

Ravet et al Human Reprod 2008

Maturité vasculaire?

Mc Farland Horne, Blithe et al Human reprod updates 2007

Aspect non proliferatif. Pas d’hyperplasie

Saignement LNG vs mifepristone

Lakha Human Reprod 2007

Ioffe 2009