Cirrtrans 2013Ce qu’il faut faire… et ne pas faire avec les immunosuppresseurs…Ou comment gérer le traitement immunosuppresseurs au quotidien…

Guillaume LassaillySébastien Dharancy

Plan

Introduction généralités Morbi-mortalité en transplantation Effets indésirables des traitements Rappel sur l’immunosuppression

Les Corticoïdes

Les anti-calcineurines Ciclosporine Tacrolimus

Le MMF

L’Everolimus

Les immunosuppresseurs au quotidien

généralités

L’arrivée de la ciclosporine dans les années 80 à permis le développement de la transplantation d’organe.

L’incidence actuel du rejet aigu < 20% après transplantation hépatique.

L’objectif de la gestion du traitement immunosuppresseur est réduire les effets indésirables, tout en maintenant la survie du greffon.

Introduction

Morbi-mortalité post-TH

Y Calmus la presse Med 2009

Introduction

Complications des traitements immunosuppresseurs

Vitale Cardiovasculaire:

HTA Surpoids

Métabolique: Dyslipidémie Diabète

Néoplasique

Infectieuse

Insuffisance rénale chronique

Fonctionnelle Osseuse:

Ostéoporose

Cosmétique: Hirsutisme, alopécie …

Introduction

Rappel sur l’immunosuppression: Physiopathologie

Introduction

Rappel sur l’immunosuppression: Schéma classique… (synergie)

Corticoïde

MMF(mycophénolat

e mofetil)

Anti-calcineurine

Introduction

Schéma classique d’immunosuppressionAction synergique

Généralités sur les immunosuppresseurs

Savoir ETRE un BON MEDECIN GENERALISTE = PREVENTION Risque infectieux

Vaccination anti-grippale, anti-pneumoccocique Contre indication des VACCINS VIVANTS

Risque néoplasique = dépistage Mammographie tout les 2 ans chez la femme,

consultation gynéco Consultation dermato, protection solaire +++ PSA +++ Attention surrisque néoplasique chez cirrhose OH (ORL) Coloscopie…

En Consultation…

Généralités sur les immunosuppresseurs

Vérifier : l’Observance Thérapeutique +++ Ne pas oublier le sevrage +++ ALCOOL et TABAC

Conseil d’utilisation si intolérance alimentaire (vomissement)

immédiatement après la prise : reprendre le ttt Dans les 2H après la prise : ½ du ttt

En Consultation…

RESTER HEPATOLOGUE:NE PAS OUBLIER LE RISQUE DE RECIDIVE DE LA MALADIE DE FOND

Principes et Utilisations

Les Corticoïdes Débutés en phase péri-opératoire Longtemps considérés comme indispensable, ils sont

aujourd’hui arrêté chez les patients au mieux à 3 mois, sinon dans les 6 premiers mois qui suivent la TH

Utilsation spécifique: Traitement de référence du rejet refractaire (après échec

du tacrolimus): Bolus 3j entre 500 mg et 1g/j Cirrhose auto-immune: 5mg/j au long cours.

Corticoïdes

Ciclosporine

Forme : Per os: néoral® (micro-émulsion) IV: sandimmum® (non utilisé en pratique)

Micro-emulsion (néoral®)= forme plus stable moins d’interaction.

Gestion: Dosage des concentrations (Cyt P450, interaction médicamenteuse, clairance créat…) PAS DE DOSE STANDARDISEE Dosage ciclosporinémie : H2 ou résiduel

Les Anti-calcineurines

Objectif de ciclosporinémie (résiduel ou T0)

M0-M3Ciclosporine

300-250

M6-M12Ciclosporine

200-150

Les Anti-calcineurines

Ciclosporine: effets indésirables

Métabolique: 67% d’hypercholestérolémie à M12 post TH

(Satterthwaite R, et al transplantation 1998)

HTA 50% des patients présente une HTA 30 à 40% : HTA + FDR CV (dyslipidémie, obésité, diabète,

tabac…)

Insuffisance rénale chronique: 20% des patients ont une IRC à 5 ans post-TH

(clairance<30ml/min/1.73m2).(Ojo AO et al NEJM 2003)

Les Anti-calcineurines

Ciclosporine: effets indésirables… au quotidien

Hirsutisme

Hypertrophie gingivale: hygiène bucco-dentaire +++ brossage des dents x 2/j, suivi par dentiste +++

Crampe (hypomagnésémie)

Neuropathie longueur dépendante

Fourmillement et tremblement: kinésithérapie et exercice fin (écriture)

Hyperkaliémie

Risque de tumoral

Les Anti-calcineurines

Conseils au patients

Observance +++

Prendre le néoral avant le repas

Hydratation 1,5L à 2L/j

Régime: Pauvre en sel Riche en magnésium Régime hypolipémiant

Surveillance de la tension artérielle

Activité physique régulière

Surveillance du poids.

Les Anti-calcineurines

Ciclosporine: cyt P450Interaction médicamenteuseSurdosage/toxicité Augmentation dose Ciclosporine

IC: diltiazem (MONOTILDIEM), Nicardipine (LOXEN)

Antifongique: Fluco, ketoco, Voriconazole

Statine: Atorvastatin (TAHOR) IPP Anti-protéase

Interaction (toxicité rénale) AINS Fibrate Allopurinol Amiodarone Diurétique ATB: Ciiflox, C3G…

Sous-dosage Inducteur enzymatique

Anti-épileptique: Carbamazepine Phenobarbital

Anti-microbien Caspofongine Isoniazide Rifampicine

Les Anti-calcineurines

JAMAIS DE MEDICAMENTS NEPHROTOXIQUE: PAS D’AINS

Tacrolimus (FK506)

Forme: Prograf®: 2 prise par jour Advagraf®: 1 prise par jour le matin

Indication: peu remplacer la ciclosporine Traitement du rejet aigu (première intention)

Gestion: PAS DE DOSE STANDARDISEE Adaptation au dosage RESIDUEL.

Les Anti-calcineurines

Tacrolimus: Objectif « T0 »

Les Anti-calcineurines

M0-M128ng/ml-12ng/ml

Tacrolimus: effets indésirables

Métabolique: Diabète +++: risque de diabète x 4

FDR : Age ATCD familiaux de diabète Population noire/hispanique Dose élevée de Tacrolimus & stéroïde

IRC

Dyslipidémie: 26% des patients sous tacrolimus à 1 an

(Satterthwaite R, et al transplantation 1998

Les Anti-calcineurines

Tacrolimus: effets indésirables au quotidien

Alopécie

Atteinte neurologique : Neuropathie Tremblement Dysarthrie Maux de tête

Inappétance: fractionnement des repas, exercice physique avant les repas.

Majoration du potassium

Les Anti-calcineurines

Tacrolimus vs Ciclosporine

Méta-analyse: (Haddad et al Cochrane data base 2006)

Meilleure survie des greffons sous tacrolimus vs ciclosporine (risque relatif 0,73, IC95%: 0,61-0,88)

Problemes: études hétérogènes +++ Etude avec utilisation Néoral® (avec monitoring

H2) :pas de diffrénce avec Tacrolimus. (Levi G et al liver transpl 2006)

Les Anti-calcineurines

On utilise préférentiellement: Þ Néoral pour VHCÞ et Tacrolimus pour les autres indications

Tacrolimus au quotidien

Observance

Hydratation abondante

Régime: Limiter les apports trop sucrés +++ hydratation

Les Anti-calcineurines

Mycophenolate Mofetil

Forme Cellcept® Myfortic® Générique : Mycophénolate Mofetil (attention biodisponibilté et

gastro-absorption différente)

Fonctionnement : inhibiteur des bases puriques.

Deux prises par jour

Difficulté d’adaptation posologique. Dosage possible du métabolite du MMF (rarement effectué) Dosage: Calcul de l’aire sous la courbe du MMF (3tps)

Le MMF

Mycophenolate Mofetil

Intérêt: Diminution des doses des anti-calcineurines

Réduction des effets secondaires de ACN toxicité rénale HTA

Possiblité de monothérapie Cellcept, mais majoration du risque de rejet Après calcul de l’aire sous la courbe, pour dosage

optimal.

Le MMF

Mycophenolate Mofetil: effets indésirables

Myélotoxicité +++ Risque de leucopénie ATTENTION: potentialisation de la toxicité du ROVALCYTE

(VALGANCICLOVIR)

Diarrhée Possiblité de fractionnement des doses +++ Possibilité de changement du Cellcept au Myfortic (pas

d’étude randomisée)

Céphalée (effet minime)

Autre: pneumopathie interstielle etc…

Le MMF

MMF : Au quotidien…

Si intolérance digestive: Régime pauvre en résidu Fractionnement de la dose Exploration infectieuse:

Rectosigmoidoscopie: biopsie (présence de petite ulcération)

Coproculture/EPS

Myélotoxicité: Diminution dose… arrêt Discuter myélogramme si persistance des symptomes.

Le MMF

mTOR: everolimus

Forme: Rapamune® (PO) Certican® (PO)

Posologie/adaptation: Deux prises par jour le plus souvent 2mg x 2/j Taux résiduel:

Objectif variable si monothérapie ou bithérapie Généralement: 3-8 monothérapie.

Les inhibiteurs mTOR

mTOR : Effets indésirables Métabolique +++

Dyslipidémie Diabète de novo (x4) HTA

Rénal: Protéinurie MAT: PTT/SHU (Rapamune surtout mais aussi certican) ATTENTION interaction avec ACN (Ciclosporine surtout, avec

majoration de la toxicité rénale)

Cutané: Acné, aphtose

Myélotoxicité

Œdèmes +++ (lymphatique) devant faire arrêter le traitement si majeur.

Pulmonaire : épanchement pleural, pneumopathie intersitielle.

Les inhibiteurs mTOR

Conclusion: Guide d’utilisation

Prévenir les Risques: Infectieux: Vaccination Néoplasique: Dépistage Attention à l‘insuffisance rénale Cardiovasculaire: HTA, dyslipidémie, diabète …

Rechercher les effets indésirables des traitements. Ajustement posologique prudent avec dosage des traitements

Rechercher le rejet +++

Ne pas arrêter les traitements immunosuppresseurs … sauf sepsis grave.

SAVOIR TRAVAILLER EN EQUIPE

Cas Clinique

Cas clinique 1 :

Cas clinique 2 :

Cas clinique 3 :

Cas clinique 1

Patient de 62 ans: Problème créatinémie à 16mg/l Transplanté hépatique depuis 4 ans, pour cirrhose OH

avec ascite réfractaire. Biologie hépatique normale ATCD:

Dyslipidémie HTA Pas de diabète

Traitement immunosuppresseur Néoral : 100 mg x 2/j (T0 = 140) Cellcept 1g X 2/j

Quelle est votre conduite à tenir ?

Réponse : Cas clinique 1

Bilan rénal : Echo, iono U, iono Sg, protéinurie, HLM…

Diminution du Néoral sous surveillance biologique (TGP,TGO, GGT, PAL, Bili)

Hospitalisation pour calcul d’une aire sous la courbe du Cellcept

Surveillance biologique de la créatinémie

Si absence d’amélioration dans les semaines qui suivent, discuter l’introduction d’un ARA2 (Aprovel) et consultation néphro…

Cas clinique 2

Une patiente transplantée depuis 1 mois pour une hépatite fulminante auto-immune se plaint d’une diarrhée aqueuse depuis maintenant plusieurs jours.

La sérologie et la PCR CMV sont négatives.

Son traitement immunosuppresseur comprend: Prograf 2mg x 2/j Cellcept 1 g x 2/j Solupred 20 mg

Détaillez votre prise en charge…

Réponse : Cas clinique 2

Eliminer une diarrhée infectieuse, refaire sérologie CMV si pas assez récente

Si bilan étiologique négatif, probable diarrhée au Cellcept

Diminution et fractionnement des doses de MMF 1g x 2 => 500 x 3/j

Cas clinique 3

Patient de 65 ans transplanté hépatique pour CHC il y a 6 mois. La patient est traité par CERTICAN 2 mg x 2/j et Prograf 2 mg x 2/j

Depuis quelques semaines le patient présente un œdème du bras gauche.

Que faites vous ?

Réponse : cas clinique 3

Bilan étiologique avec réalisation d’une échographie des partie molles et échographie doppler. Thrombose et compression sont éliminées.

TDM thoracique : pour éliminer une compression extrinsèque…

En absence d étiologie il s’agit d’un œdème secondaire au certican … arrêt du certican.