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veloppements récents sur les indica-tions et le bon usage des thiopurineset du méthotrexate, en nous ap-puyant notamment sur les récentesrecommandations européennes etaméricaines [1-5].

La place des traitements conven-tionnels s’inscrit dans une stratégiethérapeutique d’ensemble des MICIqui tend à être globalement plusambitieuse et «agressive », du fait dela diversification de l’arsenal thérapeu-tique et du constat de relatif échecdes stratégies adoptées auparavant[6]. L’objectif actuel est d’obtenirchez la majorité des patients une ré-mission clinique stable et prolongée,l’idéal étant qu’un jour l’expressiond’une MICI se limite à celle de sapremière poussée. Nos traitementsn’étant actuellement que suspensifs,

Maladies InflammatoiresChroniques Intestinales(MICI) : Quelle placepour les traitementsconventionnels?

cette évolution n’a de sens que si lesrisques majeurs liés à l’utilisationdes traitements immunosuppresseurs(infections sévères et cancers) sontconnus et maîtrisés.

Dérivés5-amino-salicylés (5-ASA)Indépendamment de leur intérêtmaintenant admis dans la chémo-prévention des lésions néoplasiquescoliques [7], les 5-ASA restent aucours de la RCH le traitement de ré-férence des poussées d’intensitéfaible à moyenne [8] et le traitementde fond de première ligne, avec dansce dernier contexte un faible nombrede patients à traiter pour être efficacechez l’un d’entre eux (Number ToTreat (NTT) ). Le NTT est de 3 dansdes travaux anciens sur la salazopy-rine [9] et de 6 dans la méta-analyseCochrane, la plus récente portantsur l’ensemble des différents 5-ASA[10]. Lorsque les 5-ASA sont « dé-passés » dans le cadre de RCH très

Objectifs pédagogiques– Savoir quelles sont les indications

des traitements «conventionnels » ;– Savoir suivre un patient sous trai-

tement «conventionnel ».

IntroductionLes traitements conventionnels desMICI incluent les dérivés 5-amino-salicylés, les corticoïdes et les immuno-suppresseurs « conventionnels » (paropposition aux traitements biotech-nologiques), appelés « immunomodu-lateurs » dans la sémantique anglo-saxonne et comprenant essentiellementles thiopurines, le méthotrexate, laciclosporine et ses analogues.

Nous insisterons sur les indicationsrésiduelles des corticoïdes et les dé-

L. BEAUGERIE(Paris)

Tirés à part : Laurent Beaugerie, Service de Gastroentérologie et Nutrition, HôpitalSaint-Antoine et Université Pierre et Marie Curie, 184 rue du Faubourg Saint-Antoine -75571 Paris cedex 12.

Abréviations :6-MP : 6-mercaptopurineAMM : Autorisation de Mise sur le MarchéAZA : AzathioprineHNR : Hyperplasie Nodulaire RégénérativeMICI : Maladies Inflammatoires Chroniques IntestinalesRCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

qu’un patient sous corticoïdes a, parrapport aux patients ne recevant nicorticoïdes ni immunosuppresseurs,un risque multiplié par 2 d’infectionsévère et de décès, alors que cerisque n’est pas accru pour les pa-tients recevant un immunosuppres-seur conventionnel ou un anti-TNFen monothérapie [13]. Il n’ y a paseu néanmoins dans cette étuded’ajustement sur l’activité clinique etl’état nutritionnel et septique des pa-tients. Autrement dit, l’effet délétèrepropre des corticoïdes est sans doutesurestimé par le fait que les patientsrecevant des corticoïdes sont plussouvent en poussée (donc septiqueset dénutris, donc vulnérables aux in-fections sévères et aux décès) que lespatients stabilisés par un traitementimmunosuppresseur au long cours.Néanmoins, le fait que les corticoïdesfont par eux-mêmes courir un risqued’infection opportuniste, en particu-lier fungique (candidoses tissulaires)est confirmé dans l’étude cas-témoinde la Mayo Clinic [14]. Les corti-coïdes ne doivent donc pas être ba-nalisés. Ils doivent être considéréscomme des immunosuppresseurs àpart entière, avec, par exemple,comme pour les thiopurines, l’impos-sibilité d’utiliser les vaccins vivantsatténués sous traitement (notammentBCG et vaccin de la fièvre jaune).

Indications

MALADIE DE CROHN

Au cours de la maladie de Crohn, lacorticothérapie systémique est recom-mandée pour traiter les poussées desévérité moyenne à forte, dans toutesles localisations, à l’exception des lé-sions ano-périnéales suppurativescomplexes [1]. Dans la pratique, ilfaut distinguer la première utilisationde la corticothérapie des suivantes.

La première poussée traitée par cor-ticothérapie systémique est plusd’une fois sur 2 la poussée inaugu-rale. Dans ce contexte, sauf contre-indication à l’usage des corticoïdes,il n’y a guère d’alternative thérapeu-tique. En effet, l’utilisation ponc-tuelle de l’infliximab est déconseillée(pour éviter une immunisation obé-rant l’efficacité d’une reprise ulté-

rieure), l’alimentation entérale estd’une efficacité un peu moindre etplus lente [15]. Elle sera néanmoinspréférée s’il y a une indication nu-tritionnelle et /ou de croissance.L’alimentation parentérale exclusiveest coûteuse et longue, en plus descomplications septiques potentielles.

Les corticoïdes sont efficaces plus de9 fois sur dix [16] mais sont inca-pables d’aboutir au sevrage en tempsvoulu et au maintien de la rémissiondans l’année qui suit plus de 8 foissur 10 [16]. Ceci a conduit progres-sivement à considérer que la pre-mière indication d’une corticothéra-pie systémique constituait parelle-même une indication à débuteren parallèle un traitement par thio-purines, pour tenir compte du délaid’action de ces dernières (notion de«pont » thérapeutique). Ainsi, les ex-perts européens recommandent d’as-socier d’emblée les thiopurines auxcorticoïdes dans le cadre d’une pous-sée inaugurale [1], attitude ayantdémontré une grande efficacité dansle cadre d’un essai thérapeutiquepionnier en milieu pédiatrique [17].

Il y a un consensus sur la recom-mandation de ne pas accepter unecorticodépendance [1, 2]. Les utilisa-tions ultérieures de la corticothéra-pie relèvent donc maintenant le plussouvent de l’échec des traitementsde fond immunosuppresseursconventionnels et/ou des anti-TNFet se discutent dans le cadre del’échec d’une ligne thérapeutique defond, en transition avec l’attented’efficacité de la suivante. Deux si-tuations se présentent alors :

– La première cure de corticoïdes aété efficace et bien supportée. Chezces patients cortico-sensibles et« cortico-tolérants », de nouvellescures de corticoïdes constituentdes « jokers» thérapeutiques appré-ciables en attendant l’efficacité duméthotrexate ou d’un anti-TNFd’action lente (AMM de l’adali-mubab) ;

– La première cure de corticothérapiea été peu efficace et/ou mal tolérée.Lorsque se présente une nouvellepoussée « cortico-requérante », ilconvient de discuter à chaque foisque possible un traitement alter-

évolutives, les experts européens re-commandent d’ajouter les thiopu-rines aux 5-ASA plutôt que de rem-placer les 5-ASA par les thiopurines,en visant une addition des effetsanti-inflammatoires tout en mainte-nant l’action de chémopréventiondu cancer colo-rectal [11].

Dans la maladie de Crohn, les 5ASArestent proposés dans les pousséespeu sévères, et le traitement préven-tif des rechutes de première ligneaprès résection iléo-caecale [5], avectoutefois un NTT élevé (17) [12], etl’obligation, de passer aux thiopu-rines lorsque la détection endosco-pique de la récidive péri-anastomo-tique à 6 mois 1 an révèle malgré les5-ASA un score de Rutgeerts >1 [5].

Chez les patients qui ne développentpas de réactions immuno-aller-giques, la toxicité potentielle au longcours des 5-ASA se limite essentiel-lement à la néphro-toxicité, décelablepar le suivi de la fonction rénale(créatininémie semestrielle, Résumédes Caractéristiques du Produit [RCP]).Les 5-ASA ne font pas courir derisque d’infection sévère ou de cancer.

Corticoïdes

La corticothérapie systémique est untraitement très efficace des pousséesde sévérité moyenne à forte de RCHet de maladie de Crohn. C’est unecarte maîtresse de l’arsenal théra-peutique des poussées dont on doitsavoir se servir, mais le moins sou-vent possible et en cherchant à nepas dépasser à chaque fois environ3 mois d’utilisation. En effet, lescorticoïdes font courir les risques :

– En traitement aigu, dès la pre-mière utilisation, d’effets cosmé-tiques et de prise de poids parfoispsychologiquement désastreux, dediabète parfois définitif, d’accèsmaniaques ou délirants ;

– En traitement chronique, même àfaible dose, d’ostéoporose, d’ostéo-nécrose aseptique, de glaucome etde cataracte postérieure.

De plus, indépendamment de ladurée du traitement, le fait nouveauest que le registre TREAT a démontré

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les poussées de maladie de Crohn[16], 40 mg/jour per os pour lespoussées non graves de RCH [18] et0,75 mg/kg/jour de méthylpredni-solone parentérale pour les colitesaiguës graves [11]. Une supplémen-tation vitamino-calcique estconseillée dans tous les cas [1, 3,19]. Une supplémentation en potas-sium n’est nécessaire qu’en cas dediarrhée abondante, de crampes,d’hypokaliémie pré-existante ou detroubles du rythme cardiaque.Une glycémie à une semaine de trai-tement est conseillée pour dépisterprécocement un diabète cortico-induit (guide médecin ALD24 HAS,www.has-sante.fr). Dans le cadre destraitements prolongés doivent êtreenvisagés une ostéodensitométrie(traitements de plus de 3 mois à plusde 7,5 mg/jour), un examen optha-lomologique régulier (traitements deplus de 6 mois), une opothérapiesubstitutive par 20 à 30 mg d’hy-drocortisone (10 à 20mg au réveil,et 10 mg 6 à 8 heures plus tard) dèsque la dose d’équivalent predniso-lone est inférieure à 5 mg/jour, pourdes corticothérapies de durée supé-rieure à 3 mois. Avant arrêt de lasubstitution, lorsque le patient nereçoit plus que 20 mg d’hydrocorti-sone par jour, il est conseillé de réa-liser un test au Synacthène® après36 h d’arrêt de l’hydrocortisone, afinde tester la restauration fonction-nelle de l’axe corticotrope, avantd’arrêter définitivement la substitu-tion par hydrocortisone (RCP).

natif qui peut être une nutritionentérale à débit continu (possibleen relais à domicile après unemise en œuvre hospitalière) [15],une nutrition orale exclusive parModulen®, et dans les formes plussévères, un passage à l’infliximabplutôt qu’une nutrition parenté-rale exclusive (technique longue,coûteuse, et associée à des risquesseptiques).

Le budésonide est considéré commele traitement de choix des pousséesde maladie de Crohn de localisationiléo-caecale d’intensité minime àmoyenne [1]. En utilisation prolon-gée, il est proposé comme un substi-tut de la corticothérapie systémique(6 mg de budésonide équivalent àpeu près à 20-25 mg de predniso-lone), globalement moins toxiqueque la corticothérapie systémique,en attendant de sortir d’une situa-tion de cortico-dépendance à niveauélevé (RCP). En utilisation prolon-gée, le budésonide peut avoir lesmêmes effets cosmétiques, métabo-liques et endocriniens (freinationsurrénalienne) que les corticoïdessystémiques, quoique le plus sou-vent atténués. La toxicité potentielledu budésonide sur l’os et sur l’œiln’est ni établie ni infirmée.

RCH

La corticothérapie orale systémiqueest indiquée dans les formes gaucheset étendues de RCH en poussée mal-gré les 5-ASA [11]. Le traitementcorticoïde intraveineux est le traite-ment de première intention des colitesaiguës graves, sauf contre-indicationou intolérance préalable (dans cecas, la ciclosporine ou l’infliximabsont utilisés) [11]. Les règles d’utili-sation répétée ou non des corticoïdessont les mêmes que pour la maladiede Crohn. Les alternatives aux corti-coïdes au cours des poussées sévèresde RCH se limitent à la ciclosporineet à l’infliximab.

Modalités et suividu traitementLa dose initiale de corticoïdes systé-miques est de 1 mg/kg/jour d’équi-valent prednisolone en France pour

Thiopurines

Indications

Elles sont rappelées dans le tableau I.Au cours de la maladie de Crohn,elles sont nombreuses dès le dia-gnostic : poussée inaugurale cortico-requérante, atteinte gastro-duodénale,étendue de l’intestin grêle, ano-périnéale complexe [1, 5]. D’aprèsles données épidémiologiques [20,21], 2/3 au moins des patients cor-respondent à ces indications dès ledébut de la maladie et devraientainsi recevoir des thiopurines dansla première année après le diag-nostic. Ce n’est pas encore la cas enFrance : en 2004-2005, dans la co-horte CESAME, la prévalence de 2/3de patients recevant ou ayant reçudes thiopurines n’était atteint que5-6 ans après le diagnostic. Ce relatif« retard dans les pratiques » expliquesans doute en partie le fait que laprobabilité pour un patient de subirune résection intestinale dans lespremières années de la maladie estencore inchangée, du fait d’une miseen œuvre trop tardive des thiopu-rines [6]. Plus tard dans la maladiede Crohn, les thiopurines sont indi-quées en cas de cortico-résistance etcortico-dépendance, et en cas derechute précoce.

Au cours de la RCH, les indicationsdes thiopurines sont plus limitées,car une proportion importantedes patients ont une maladie contrô-lée par les 5-ASA. En plus des

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Maladie de Crohna

Corticorésistance – CorticodépendancePoussée inaugurale traitée par corticoïdesAtteinte œso-gastro-duodénaleAtteinte étendue (>100 cm) de l’intestin grêleLésions ano-périnéales complexesRechute dans l’année suivant une poussée iléo-caecale sévère ou une poussée coliqueRechute dans les 3 mois suivant toute poussée

Rectocolite Hémorragiqueb

Corticorésistance – CorticodépendancePoussées fréquentes chez des patients recevant un traitement optimal par les 5-ASAPoussées fréquentes chez des patients ne tolérant pas les 5-ASARémission obtenue par la ciclosporineRémission obtenue par un traitement corticoïde intraveineux intensif (facultatif)

TABLEAU IINDICATIONS DES THIOPURINES POUR LE CONSENSUS EUROPÉEN (ECCO)

a Gut 2006 ;55 (Suppl I) : i16-i58 ; b Journal of Crohn’s and Colitis, in press

En cas de déficit partiel en TMPT(mutation hétérozygote, 10 % de lapopulation environ), les thiopurinesdoivent être débutées à demi-dose.En cas d’infection chronique viraleB ou C, la réplication virale doit êtremonitorée tant que dure le traite-ment par thiopurines. Un effet ag-gravant des thiopurines (réplicationvirale accrue ou effet rebond), pou-vant justifier de modifier l’attitudethérapeutique vis-à-vis de l’hépatite,est possible, mais sans atteindre ha-bituellement l’effet délétère plusmarqué des anti-TNF qui justifienteux un co-traitement anti-viralsystématique de l’hépatite B parexemple [23]. En cas d’antécédentpersonnel de cancer guéri, il fautévaluer individuellement le rapportbénéfice risque ; la prudence est d’at-tendre si possible 5 ans après guéri-son du cancer avant de débuter lesthiopurines (les transplantés d’or-gane recevant des thiopurines sont àrisque accru de récidive du cancer[24]). Les sujets blancs à peau claire,surtout s’ils ont eu des coups desoleil dans l’enfance, doivent êtreavertis de leur risque individuel decancer cutané et de la nécessitéabsolue de se protéger du soleil soustraitement, car les thiopurines ma-jorent la toxicité, donc l’effet carci-nogène des rayons ultraviolets sur lapeau [25]. L’expérience des trans-plantés montre que les sujets de plusde 70 ans mis sous immunosuppres-seurs conventionnels révèlent sou-vent cliniquement un cancer quiexistait mais était latent au momentde la mise sous thiopurines. Unscanner thoraco-abdomino-pelvien,une mammographie chez les femmeset un dosage des PSA chez leshommes permettent de réduire cerisque de prescription intempestivede thiopurines [26].

Modalités

La dose usuelle efficace d’azathio-prine (AZA) est de 2-2,5 mg/kg/jouren une prise vespérale ; celle de la6-mercaptopurine (6-MP) est de 1 à1,5 mg/kg/jour avec un facteur deconversion AZA➞6-MP de 0,55.Commencer le traitement à dose thé-rapeutique d’emblée ou à doses pro-

gressives est laissé au libre choixdes prescripteurs [2]. Le début pro-gressif est susceptible de différer lemoment du début d’efficacité desthiopurines, lui-même déjà en mé-diane de 3 mois [27]. Il est néan-moins à conseiller en cas de déficitpartiel en TPMT, de leuco-neutropé-nie de base, de traitement par 5-ASAassocié (cf. infra) ou d’absence deconnaissance du statut TMPT (pro-babilité de 10% de déficit partiel).

La surveillance biologique des 2 pre-miers mois comporte une NFS-plaquettes hebdomadaire pendant8 semaines, puis mensuelle jusqu’àstabilisation de la dose, puis tri-mestrielle indéfiniment. Le bilanhépatique (ALAT-GGT-Phosphatasesalcalines) est prescrit selon le mêmeschéma ou une fois sur 2 les 8 pre-mières semaines [19]. La lipasémiene doit être dosée qu’en cas dedouleurs abdominales inhabituelles(HAS).

Effets attendus

Environ 40 % des patients vontobtenir une rémission stable sanscorticoïdes, avec une délai médiand’action de 3 mois [28]. Les bonsrépondeurs aux thiopurines ont soustraitement un faible risque annuelde rechute de la maladie [29], ce quiest un avantage des thiopurines parrapport aux anti-TNF, qui posentplus ou moins le problème de laperte d’efficacité par immunisation[30]. Le taux de rechute après 4 ansd’efficacité des thiopurines peut êtreestimé à 5 % par an environ tantque le traitement est poursuivi [29].

Intolérance – Complications

Les nausées et vomissements sonttrès fréquents en début de traite-ment et habituellement transitoires,sans modifier les doses de thio-purines. S’ils sont rebelles, il fautrépartir et/ou réduire les doses, etparfois devoir arrêter le traitement sices dernières mesures sont inef-ficaces.

Les réactions immuno-allergiques(5-10 % des cas ) surv iennen thabituellement entre la deuxième

traditionnelles situations de cortico-résistance et cortico-dépendance, lesindications sont l’absence de contrôlede la maladie par les 5-ASA, et lerelais de la ciclosporine ou des corti-coïdes intraveineux après coliteaiguë grave [11].

Bilanavant début du traitementLe patient doit être informé par écrit(fiches du GETAID, www.getaid.org)et par entretien spécifique des enjeuxdu traitement. Il faut faire un inven-taire de départ d’éventuelles verrueset condylomes et de la fréquenced’éventuelles poussées d’herpès pourpouvoir apprécier secondairementl’éventuel facteur aggravant desthiopurines [22]. Le bilan biologiquecomporte une évaluation des fonc-tions rénales et un bilan hépatiquede référence, et des sérologies duVIH, du virus B et du virus C [19].Le dosage de l’activité de la TPMTet/ou son génotypage (hors nomen-clature, donc non remboursé si pré-levé hors de l’hôpital) est recom-mandé mais facultatif (cf. infra) [2].Pour des raisons pratiques, ce bilanpeut être réalisé dès le diagnostic(dans la mesure où 2/3 des patientsrecevront des thiopurines dans l’an-née), à défaut dès la première curede corticoïdes systémiques (c’est lesignal d’une très probable mise sousthiopurines prochaine), à défaut en-core lorsque la mise sous thiopu-rines est décidée (source possible deretard au début du traitement (luimême d’action lente), surtout si l’ondoit attendre le résultat du dosagede la TPMT).

Contre-indicationset précautions d’utilisationLes thiopurines sont contre-indi-quées en cas de cancer évolutif et deSIDA avéré. Un déficit complet enTPMT (par mutation homozygotecodant pour un gène défaillant) estobservé chez 3 patients sur 1000 etexpose à une toxicité médullaire pré-coce et grave. Certains experts par-viennent néanmoins à traiter lespatients avec des doses très faiblesde thiopurines.

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logues de prévenir la pneumocystosepar Bactrim® ou aérosols de penta-midine, comme au cours de l’infec-tion par le VIH.

Une cytolyse et/ou une cholestaseminimes précoces peuvent régresserspontanément ou après répartition/diminution de doses. Sinon, il fautinterrompre le traitement et tenteraprès normalisation du bilan hépa-tique un switch selon les modalitésdécrites ci-dessus. La survenue se-condaire d’une cytolyse et/ou d’unecholestase [34], même dissociée,doivent faire discuter une causeintercurrente (infection virale B, C,CMV, EBV, cholangite), une hépato-toxicité liée aux dérivés méthylésdes thiopurines (cf ci-dessous) ou lasurvenue d’une Hyperplasie Nodu-laire Régénérative (HNR).

Le risque d’HNR symptomatiquesemble dans l’expérience françaisede l’ordre de 1% à 10 ans [35]. Cerisque, pour des raisons encore tota-lement mystérieuses, peut atteindre10 % à 10 ans dans le groupe deshommes ayant un antécédent per-sonnel de résection de plus 50 cmd’intestin (cohorte Saint-Antoine).Les signes d’alarme sont une chuteprogressive du taux des plaquettes,en particulier lorsqu’elles franchis-sent le seuil de 150 000/mm3, etl’apparition d’une quelconque ano-malie du bilan hépatique (ALAT,GGT, Phosphatases alcalines).L’écho-doppler portal peut montrer

semaine et la huitième semaine detraitement [31]. Elles peuventcomporter rashs, syndrome grippal,fièvre, douleurs articulaires, diarrhéeparadoxale, pancréatite (lipasémie>3N), ictère et diarrhée paradoxale.Tous ces évènements doivent faireinterrompre le traitement. Seuls lapancréatite et l’ictère sont une indi-cation définitive à la réintroductiondes thiopurines. Dans tous les autrescas, on peut tenter après un inter-valle libre, la réintroduction del’autre thiopurine (le plus souventen France la 6-MP après l’AZA plu-tôt que l’AZA après la 6-MP). Danscette situation, l’absence de récidivedes manifestations immuno-aller-giques est notée une fois sur deuxenviron et permet la poursuite dutraitement [32].

La toxicité hématologique sévèreprécoce est prévisible une fois sur 2environ (TMPT). Une toxicité plustardive peut être expliquée par uneinteraction médicamenteuse (5-ASAet allopurinol, cf. infra). Elle peutêtre également secondaire, inexpli-quée et progressive, obligeant à uneréduction de doses définitive. Ellepeut être brutale, inopinée, parfoisimputée à une infection virale [33].Ce risque constant justifie de ne ja-mais relâcher la surveillance héma-tologique (au moins trimestrielle)[33]. Des érythroblastopénies pré-coces sévères sont possibles, obli-geant à un arrêt du traitement. Encours de traitement, une lymphopé-nie est très fréquente, attribuable àl’effet des thiopurines, en plus d’uneéventuelle exsudation digestive deslymphocytes dans des atteints éten-dues non contrôlées. Nul ne saitexactement en dessous de quel seuilil convient de réduire les doses dethiopurines, voire d’arrêter le traite-ment, et si la lymphopénie est corré-lée avec les risques d’infections sé-vères et de cancers. En pratique, dèsque le taux de lymphocytes est infé-rieur à 500-600/mm3, il faut doserles lymphocytes CD4 et CD8. Il nefaut pas accepter un taux de lym-phocytes CD4 inférieur à 300/mm3,et tant que le taux des lymphocytesn’est pas remonté après réduction dedoses, il est suggéré par les infectio-

une réduction ou une inversion desflux, l’IRM hépatique des signes enfaveur d’une HNR (mais avec unmanque de sensibilité). L’endoscopiedigestive haute (VO) et/ou le scannerpeuvent montrer des signes d’hyper-tension portale. En cas de doute per-sistant, il faut réaliser une PBH. Encas d’HNR avérée ou présumée, ilfaut arrêter définitivement les thio-purines.

La conduite à tenir en cas de sur-venue d’autres évènements diverssous traitement par thiopurines estdéveloppé dans la tableau II.

Optimisation pharmacologique

L’AZA est la prodrogue de la 6-MPensuite métabolisée (Fig. 1) selon les3 voies principales en métabolitesinactifs (voie de la xanthine oxydase),en métabolites méthylés hépato-toxiques (6-MMP et 6-MMPR) et en6-Thio-Guanine-Nucléotides (6-TGN),métabolites actifs et myélotoxiques.Même si ces notions n’étaient pasencore consolidées au moment duconsensus européen de 2005-2006,il est admis maintenant une corréla-tion significative entre la niveau des6-TGN et l’efficacité clinique desthiopurines, le seuil étant de 220-230 pmol/ 8 108 globules rouges[36]. Le dosage des 6-TGN n’est pasremboursé par la Sécurité Sociale(examen hors nomenclature) et nepeut être recommandé chez tous les

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GrossessePas de tératogénicité avérée (www.lecrat.org, ECCO consensus)Considération individuelle du rapport bénéfice/risque (bénéfice supérieur pendant les5 premières années d’efficacité des thiopurines)Diminution de dose de 25-50 mg des thiopurines au 9e mois si leucopénie relative de la mère(pour éviter une leucopénie du nouveau-né)

Diagnostic d’un cancer sous thiopurinesInterruption des thiopurinesAttendre si possible 5 ans sans cancer résiduel et sans récidive avant de réintroduire letraitement

Vaccins vivants atténués (fièvre jaune ++)Arrêt des thiopurines 3 mois, vaccin, réintroduction des thiopurines un mois après (BritishSociety for Rheumatology 2002)

Apparition ou aggravation de verrues et de condylomes sous thiopurinesSi échec du traitement local, considérer une réduction de dose des thiopurines, voire sonarrêt

Poussées d’herpès fréquentesTraitement antiviral ou réduction de doses/arrêt des thiopurines

TABLEAU IIATTITUDES PRATIQUES DEVANT DIVERSES SITUATIONS SOUS THIOPURINES

de marge hématologique. L’allopu-rinol, en inhibant la xanthine-oxydase, a pour effet de favorisernettement la production des 6-TGNet de diminuer la production des dé-rivés méthylés. La prescription d’al-lopurinol est ainsi une associationclassiquement contre-indiquée aucours du traitement par thiopurines.L’équipe de Chicago a suggéré plusrécemment d’utiliser cette interac-tion chez les malades n’obtenantpas une efficacité des thiopurinesmalgré une escalade de doses, avecproduction préférentielle de dérivésméthylés et fréquente hépatotoxicité[38]. Cette «manipulation » reste ex-périmentale pour le moment et ré-servée aux mains expertes. Elle esten effet dangereuse sur le plan hé-matologique, malgré la réduction de3/4 de la dose initiale de thiopu-rines au moment de l’adjonctiond’allopurinol.

Changementde ligne thérapeutique

Il est évident qu’il faut passer à laligne thérapeutique suivante (métho-trexate ou anti-TNF) en cas decomplication des thiopurines, d’into-lérance aux thiopurines ou de sur-venue d’une poussée sévère malgrédes doses déjà ajustées.

En cas de poussée non sévère spora-dique sous traitement, il est possibled’attendre. En cas de répétition depoussées modérées, il faut chercherà optimiser pharmacologiquement letraitement (Fig. 2) ou, si cela estimpossible ou inefficace, changer deligne thérapeutique.

En cas de réponse incomplète desthiopurines et de nécessité perma-nente de compléments théra-peutiques pour maintenir le contrôlede la maladie (budésonide, anti-biotiques… c’est souvent le cas desatteintes multisténosantes de l’intes-tin grêle), il est préférable de passerà la ligne thérapeutique suivante sicelle-ci laisse espérer une améliorationglobale de la situation anatomo-clinique.

Lorsque la situation clinique et bio-logique est contrôlée mais que deslésions anatomiques persistent àl’évidence de façon permanentevoire s’aggravent, il n’est pas établiaujourd’hui qu’il faille changer deligne sur le seul argument d’obtenirune cicatrisation des lésions, mais ilest possible que les choses changentrapidement, car de plus en plus d’ar-guments suggèrent que la cicatrisa-tion des lésions est un pré-requis aubon pronostic à long terme des MICI,avec la logique de ne pas accepterdélibérément une progression les lé-sions vers les dégâts anatomiquesirréversibles.

Méthotrexate

Indicationset efficacité attendue

Au cours de la maladie de Crohn, leconsensus européen retient commeindications potentielles du métho-trexate, les situations de cortico-résistance et de corticodépendance

patients. Mais en l’absence d’effi-cacité attendue des thiopurines à3-6 mois de traitement, il apparaîtutile de doser les 6-TGN. Si les 6-TGN sont très élevés (Fig. 2), il n’y arien à attendre d’une escalade dedoses et l’on peut passer à la lignethérapeutique suivante. Si les 6-TGNsont bas et qu’il y a une marge hé-matologique (neutrophiles, lympho-cytes), on peut augmenter les dosespar paliers de 25-50 mg pour tenterd’obtenir l’efficacité thérapeutique.

L’association des 5-ASA aux thiopu-rines majore le taux des 6-TGN(donc l’efficacité potentielle maisaussi la toxicité potentielle des thio-purines) et tend à diminuer le tauxdes dérivés méthylés [37]. Lorsqueles 5-ASA sont ajoutés aux thiopu-rines, il faut connaître cette interac-tion et resserrer la surveillance hé-matologue, voire diminuer un peula dose de thiopurines en l’absence

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AZA

6-MP6-TU 6-MMP

6-MMPR6-TIMP6-TGN

XO TPMT

TPMTIMPDH

HPRT

Figure 1. – Métabolisme simplifié des thiopurines(6-MMP : 6-méthylmercaptopurine, 6-TU : acide 6-thiourique,

6-MMPR : 6-méthylmercaptopurine ribonucléotides,6-TIMP : 6-thioinosine 5’ monophosphate, 6-TGN : 6-thioguanine nucléotides)

Pas d'efficacité attendue à 3-6 mois

Dosage des 6-TGN

> 300Changement de ligne

Pas de marge hématologique Marge hématologique

0 efficacité " TGN > 300

Efficace

6-TGN < 220 et 0 efficacitéConsidérer : ASA-allopurinol

" doses/paliers de 25 mg

< 220

Figure 2. – Optimisation du traitement par thiopurines à l’aide du dosage des 6-TGN(une marge hématologique signifie un taux de polynucléaires neutrophiles circulants

nettement supérieur à 2 000/mm3, et de lymphocytes supérieur à 500/mm3)

culièrement sur le caractère impératifde la contraception. Le méthotrexatedoit être administré initialement à ladose de 25 mg/semaine par voiesous-cutanée profonde ou intra-musculaire, la biodisponibilité duproduit par voie orale étant faible ettrès aléatoire. Après trois mois, ilest possible de passer à la dose de15 mg/semaine, mais pour garderle patient en rémission prolongéestable, il est souvent nécessaire de re-venir temporairement ou définitive-ment à la dose de 25 mg/ semaine. Ilfaut une supplémentation en folates àdistance de l’injection (5 mg d’acidefolique un seul jour suffisent). Il estimpératif de connaître les interac-tions médicamenteuses qui peuventtoutes majorer la toxicité hématolo-gique du méthotrexate. L’associationdu triméthoprime, de l’aspirine et dela phénylbutazone est contre-indi-quée ; les AINS et les pénicillines sontdéconseillés.

La surveillance biologique peut êtrecalquée sur celle des thipourines, eny ajoutant périodiquement uncontrôle de la créatininémie : eneffet, d’une part le méthotrexatepeut être néphrotoxique ; inverse-ment, une insuffisance rénale d’uneautre cause peut majorer la toxicitéhématologique du méthotrexate.

Complications

Une réaction d’intolérance cliniquedans les heures qui suivent l’injec-tion de méthotrexate est fréquente,dès le début du traitement ou retar-dée. Elle associe diversement unesensation d’ébriété, des céphalées,des nausées, une fatigue. Ellesconduisent certains patients à faireleur injection le week-end et à utili-ser une prémédication par dompéri-done, paracétamol, comme pour l’in-terféron. Au pire, ces «contrecoups »cliniques de l’injection peuventconduire à l’arrêt du traitement.

Le méthotrexate peut être myélo-toxique tout au long de son utilisa-tion. Les pneumonies interstitiellesimmuno-allergiques sont spécifiquesdu méthotrexate. Leur incidenceatteint jusqu’à 3 pour 100 patients-années dans certaines séries. Le

et les rechutes précoces après corti-cothérapie, mais dans toutes ces si-tuations, après échec ou complica-tions des thiopurines [1]. Le niveaude preuve de l’efficacité du métho-trexate est élevé, avec en particulierune méta-analyse [39] et deux essaisfondateurs publiés dans le NewEngland Journal of Medicine mon-trant : pour le premier la supérioritéde 25mg/semaine de méthotrexatepar rapport au placebo pour induirela rémission et obtenir un sevrageen corticoïdes, essentiellement dansle sous-groupe partant avec un hautniveau de cortico-dépendance [40] ;pour le deuxième, l’effet significatifde 15 mg/semaine de méthotrexatepar rapport au placebo pour mainte-nir la rémission induite par le mé-thotrexate [41].L’efficacité du méthotrexate n’estpas encore validée au cours de laRCH (essai METEOR du GETAID encours). L’utilisation du méthotrexateau cours de la RCH n’est donc pasrecommandée à jour.

Contre-indicationset précautions d’emploiLe méthotrexate est tératogène defaçon suspensive et réversible. Sonusage est incompatible avec laconception de l’homme et de lafemme, obligeant à une contracep-tion stricte à maintenir 3 mois aprèsl’arrêt du médicament chez la femmeet 5 mois chez l’homme (RCP). Leméthotrexate ne doit pas être utiliséen cas d’hépatopathie chronique fi-brosante sous-jacente avérée. Sil’hépatopathie est possible (obèses,alcooliques), elle doit être infirmée(échographie, fibrotest, fiboscan,voire PBH) avant mise sous métho-trexate. Les insuffisances rénales etrespiratoires sévères sont égalementdes contre-indications. Les vaccinsvivants ne doivent pas être utiliséscomme pour les thiopurines.

Modalités d’utilisationLe bilan biologique pré-requis est lemême que pour les thiopurines.Avant le début du traitement, lepatient doit être informé en détails(www.getaid.org) en insistant parti-

signe d’appel est la toux, plus oumoins associée à une fièvre modéréeet une dyspnée. Toute toux prolon-gée sous méthotrexate qui nes’inscrit pas dans un contexte étio-logique intercurrent évident nécessiteun avis spécialisé.

La toxicité hépatique est habituelle-ment annoncée par une cytolyse. Sile méthotrexate est poursuivi, ellepeut aboutir à une fibrose voire unecirrhose. Néanmoins, en l’absence detoute anomalie biologique hépatiqueet de facteur de risque d’hépatopa-thie, il n’est plus proposé par lesrhumatologues, qui utilisent le mé-thotrexate beaucoup plus que nousà des doses voisines, de faire unePBH pour une dose cumulée de3-5 g (soit 3 à 5 ans d’utilisation).Le fibrotest apparaît comme un exa-men de substitution très intéressantpour vérifier l’intégrité hépatiquedans ce contexte (JFPD 2008).

Inhibiteursde la calcineurine

La ciclosporine et le tacrolimus sontactuellement indiqués dans les colitesaiguës graves de RCH en secondeligne thérapeutique après échec descorticoïdes intraveineux, en alterna-tive avec l’infliximab [11]. Ils nepeuvent être tout à fait assimilés àun traitement conventionnel et leurscontraintes et modalités d’utilisationne seront pas développées ici.

Articulationdes traitementsconventionnelsavec les anti-TNF

Au cours de la maladie de Crohn,même si l’utilisation des immuno-suppresseurs conventionnels devientglobalement plus fréquente et plusprécoce, le consensus européen neremet pas en question l’ordre deslignes thérapeutiques, à savoir lesthiopurines en première intention,le méthotrexate ensuite, et les

31

• • • • • • • •

Quatre études récentes donnent depremières indications :

– Les tuberculoses sont plus fré-quentes chez les patients traitéspar anti-TNF [42] ;

– Chez les patients ambulatoires,l’incidence des verrues vulgaireset des poussées d’herpès sont plusfréquentes chez les patients rece-vant une monothérapie par thio-purines que chez ceux ne recevantni corticoïdes ni immunosup-presseurs [22] ;

– Les données du registre TREATsuggèrent que les infections sé-vères et les décès sont environdeux fois plus fréquents chez lespatients recevant des corticoïdesque chez ceux n’en recevant pas,après ajustement sur les autrestraitements. Ce sur-risque n’est pasconstaté pour les thiopurines etles anti-TNF [13] ;

– Une étude cas-témoin de la Mayoclinic montre que l’odds-ratiod’infection croît avec le nombred’immunosuppresseurs (au senslarge : corticoïdes, thiopurines,anti-TNF) reçus par les patients(odds-ratio entre 3,1 et 4,4 pourun seul immunosuppresseur, 12,9pour deux immunosuppresseurs)et que le type d’infections favori-sées est différent selon les immuno-suppresseurs reçus : candidosespour les corticoïdes, infections vi-rales pour les thiopurines, agentsintra-cellulaires (BK, aspergillose,etc.) pour les anti-TNF [14].

Cancers

Les études épidémiologiques menéesà partir des registres historiques deMICI (Scandinavie, comté d’Olmstedt)ou de la base de données des méde-cins généralistes britanniques, n’ontpu à ce jour, globalement préciserles risques de cancers lié à l’utili-sation des immunosuppresseurs, dufait de la faible proportion de patientstraités jusqu’à des temps récents.

Concernant le risque de lymphomes,la méta-analyse de Kandiel et al.,portant essentiellement sur des po-pulations hospitalières, suggère unrisque multiplié par 4 chez les pa-tients recevant des thiopurines par

rapport à ceux n’en recevant pas[43]. Le sur-risque éventuel de lym-phomes n’est pas connu pour le mé-thotrexate (trop peu de patients trai-tés au cours des MICI). Les premièresdonnées concernant les anti-TNFsont discordantes (excès de risquedans la méta-analyse des essais cli-niques dans la polyarthrite rhuma-toïde [44], non retrouvé dans laméta-analyse des essais dans lesMICI (JFPD 2008) ni dans le registreTREAT. Concernant les autres typesde cancers, il n’y aucune donnéesûre dans ce domaine à ce jour pourles MICI, alors que l’on sait que lestransplantés recevant des IS conven-tionnels ont un excès net de cancers

Pour les thiopurines (lymphomes etautres cancers), l’étude coopérativefrançaise CESAME est susceptible dedonner dans les mois qui viennent,des informations importantes, sousréserve d’obtenir des informationsde fin d’étude pour la majorité despatients.

Conclusion

Les pratiques thérapeutiques desMICI ont beaucoup changé ces10 dernières années et sont suscep-tibles de changer sensiblement etrapidement dans les mois/annéesqui viennent. Globalement, les trai-tements immunosuppresseurs conven-tionnels et les anti-TNF sont donnésde plus en plus souvent et tôt dansla maladie, sans remettre en ques-tion encore à ce jour la séquencetraitements conventionnels-anti-TNF. Nous allons vers une utilisa-tion de plus en plus restreinte descorticoïdes et vers le fait de privilé-gier les monothérapies pour ne pasadditionner voire multiplier (pour lerisque infectieux) les risques iatro-géniques. L’ordre des lignes théra-peutiques et leur durée dépendrontéminemment des données comparéesde sécurité d’utilisation, en particu-lier dans le domaine des infectionssévères et des cancers. La gestion deces risques conditionne déjà beau-coup et conditionnera de plus enplus nos pratiques de soins indivi-duelles au cours des MICI.

anti-TNF en cas d’échec d’un traite-ment bien conduit par immunosup-presseurs conventionnels. En pra-tique, il est à noter qu’en France, leméthotrexate est moins utilisé queles anti-TNF (CESAME). On peut es-timer que, sur ces bases d’utilisationdes traitements conventionnels, sur100 patients nouvellement diagnos-tiqués, 70 recevront des thiopurinesdans la première année de la mala-die, et 50 iront progressivement auxanti-TNF dans les 5 premières an-nées de la maladie pour des raisonsdiverses (intolérance aux thiopu-rines, échec primaire, perte d’effica-cité), sans toujours passer forcémentpar l’étape du méthotrexate.

Au cours de RCH, la diffusion desthiopurines est relativement récente,du fait de la fréquence des pro-blèmes possibles après coloproctec-tomie (mauvais résultat fonctionnel,occlusions, sténoses, pochites, hypo-fertilité), donc la tendance globale àpousser plus loin le traitement mé-dical avant de conclure à l’indica-tion chirurgicale d’une RCH réfrac-taire au traitement médical. Lamême stratégie ascendante est demise, mais : a) la méthotrexate n’apour l’instant pas sa place ; b) l’in-fliximab peut être administré la pre-mière fois pour traiter une colitegrave chez un patient naïf de thio-purines : dans ce cas, les thiopurinespourront prendre seuls dans certainscas, le relais de l’efficacité de l’in-fliximab.

Infectionset cancers sous TRTSconventionnelset anti-TNF

Infections

Jusqu’à des temps récents, en dehorsde la publication ponctuelle d’infec-tions sévères, parfois opportunisteset fatales, il n’y avait pas d’étudeépidémiologique prospective compa-rant la fréquence et le type d’infec-tions en fonction des traitementanti-inflammatoires et/ou immuno-suppresseurs reçus par les patients.

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Les points forts :

• La place résiduelle de la corticothérapie systémique au coursdes MICI est le traitement ponctuel des poussées sévères.

• Les thiopurines sont le traitement de fond de premièreintention de toutes les maladies de Crohn non bénigneset des RCH évolutives non contrôlées par les dérivés5-amino-salicyclés.

• L’utilisation des immunosuppresseurs conventionnels(thiopurines, méthotrexate) doit être assortie d’une surveillancebiologique stricte et de précautions d’utilisation vis-à-visdes infections et des cancers, en particulier viro-induits.

• Les développements récents dans la connaissance dumétabolisme des thiopurines suggèrent l’intérêt de doserdans certains contextes les métabolities et de connaître, voired’utiliser l’interaction pharmacologique avec les 5-ASA.

• Les médicaments dont la coprescription majore la toxicitéhématologique du méthotrexate sont les pénicillines, l’aspirine,les AINS et la triméthoprime.

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• • • • • • • •

MICI : Quelle place pour lestraitements conventionnels ?

Laurent BeaugerieService de gastro-entérologie et de Nutrition

Hôpital Saint-AntoineParis

Traitements conventionnels

• Dérivés 5-amino-salicylésTraitement d’entretien de base de la RCH (NTT:3-6)Chémoprévention des colites étendues anciennesSynergie pharmacologique avec les thiopurines

• Corticoïdes

• ImmunomodulateursThiopurines (Azathioprine, 6-mercaptopurine)Méthotrexate

Stratégie d’ensemble

• Traitement des poussées : riposte graduée5-ASA, antibiotiques (sepsis), IPP (atteinte digestive haute)BudésonideCorticoïdes systémiquesTraitements nutritionnelsInfliximab

• Traitement de fond : stratégie ascendante(5-ASA)Thiopurines (AZA, 6-MP)MéthotrexateInfliximab, adalimumab

Cohorte CESAME(n=20 802, 2/3 MC, 1/3 RCH)

Immunosuppresseurs (mai 2004 – mai 2005)

A l’inclusion Interrompu Naïfs

AZA/6-MP (%) 29.8 14.5 55.7Méthotrexate (%) 3.5 3.3 83.2Anti-TNF (%) 4.8 5.0 90.2

Tous (%) 35.3 10.0 54.7

Stratégie d’ensembleCe qui change

• ObjectifsRémission clinique stableQualité de vie proche de celle de la population générale(Cicatrisation muqueuse)

• ModalitésTraitements plus précocesPassages plus rapides à la ligne thérapeutique suivante

Corticoïdes et MICI

• IndicationsPoussées de sévérité moyenne à forte

Première utilisation :Plus d’une fois sur 2 : poussée inauguraleAlternatives :

Alimentation artificielle (Crohn seulement)Infliximab

Utilisations ultérieures : pont entre deux lignes

• ModalitésGlycémie à 7-10 joursSupplémentation potassique si diarrhée++, crampes,troubles du rythmeTraitement de plus de 3 mois : ostéodensitométrie, examenOPH et hydocortisone

Indications des thiopurines dans la MCECCO consensus

• Après corticothérapieCortico-résistance, cortico-dépendanceRécidive clinique dans l’année

• Situations particulièresDès le diagnostic si

Atteinte étendue (>1m) du grêleAtteinte périnéale complexeAtteinte oeso-gastro-duodénaleCorticothérapie d’emblée

Prévention de la récidive post-opératoireLésions score Rutgeerts>1 à 6 mois post-op malgré le 5-ASA

Gut 2006; 55(Suppl I):i1-i58

Corticoïdes – AzathioprineUn “pack” thérapeutique dans la MC ?

Modigliani R et al., Gastroenterology 1996;110:688-93

36

• • • • • • • •

Indications des thiopurines dans la RCHECCO (in press)

• Poussées fréquentes malgré les 5-ASA

• Cortico-résistance et dépendance

• Rémission induite parLa ciclosporineUn traitement corticoïde intra-veineux intensif

• Poursuite ou ajout des 5-ASA recommandée

Thiopurines et maladie de CrohnEfficacité attendue (EL1a, grade A)

42 %

7 %

n=33n=30

Candy S et al., Gut 1995; 37 : 674-8

Steroids

Thiopurines et maladie de CrohnEssai de retrait après 4 ans de rémission sous AZA

Lémann M et al. Gastroenterology 2005;128:1812-8

-8%

-21%

Bilan avant thiopurines

• CliniqueInventaire des verrues, terrain herpétique (SA)Frottis cervical ?Information++ (fiche GETAID (www.getaid.org)

• BiologiqueFonction rénale – Bilan hépatiqueTPMT (phénotype ou génotype ) (AGA, FDA)

Homozygotes défaillants (3/1000): déficit totalHétérozygotes (11 %) : déficit partiel

Sérologies VIH, VHB, VHC

• Quand ?Au diagnostic ou à la première cure de corticoïdes

RPC-RCH, SA

Thiopurines et MICI

• Contre-indicationsAbsolues

Cancer évolutifInfection par le VIH non contrôlée

RelativesDéficit total en TPMT

• Précautions d’utilisationDéficit partiel en TPMTHépatites chroniques B et CAntécédent personnel de cancerSujets blancs à peau claire + ATCD de coups de soleilsSujets âgés >70 ans (cancer latent ?)

SA, AGA (TPMT)

Thiopurines et MICIDoses thérapeutiques

• Doses initiales ciblesAzathioprine : 2,0 – 2,5 mg/kg/j6-MP : 1 – 1,5 mg/kg/j (conversion AZA→6-MP : 0,55)

• Doses progressives ?Laissé à la libre appréciation du prescripteurDoses progressives si :

Activité TMPT intermédiaireLeucopénie de base5-ASA associéStatut TPMT inconnu

ECCO,AGA

Thiopurines et MICIIntolérance précoce (5-15%)

• Nausées (Vomissements)Fréquents en début de traitement, habituellement réversiblesRares formes réfractaires

• Réactions immuno-allergiques (S2-S8)Rashs, fièvre, syndrome grippal, arthralgies

Pause et réintroduction 6-MP1 : 60 % succèsPancréatite aiguë (4%)

>3N lipasémiePas de réintroduction

AGA,ECCO1 Lees CW et al., Aliment Pharmacol Ther, in press

Thiopurines et MICIToxicité hématologique

• Leuconeutropénie (2-5%)Précoce, parfois prévisible (TPMT)Tardive (3%)

Explicable (allopurinol, réintroduction d’un 5-ASA)Progressive obligeant à une réduction de dose définitive (SA)Transitoire inopinée1

• Erythroblastopénies

• LymphopéniesMécanisme mixte (lymphopénie de base, entéropathie exsudative)Compter les CD4/CD8 – ne pas accepter moins de 200 CD4/mm3

AGA,ECCO1 Connell WR et al., Gut 1993;34:1081-5

37

• • • • • • • •

Thiopurines et MICIHépatotoxicité

• Ictère immuno-allergiquePas de réintroduction

• Cytolyse et/ou cholestase précoce minimePeut régresser spontanémentSinon, répartir et/ou diminuer la dose d’AZASinon, pause et switch AZA/6-MP après normalisation du BH

• Cytolyse et/ou cholestase d’apparition secondaireCause intercurrente (VHB, VHC, cholangite)HNRHépatotoxicité lié aux métabolites méthylés des thiopurines

Shaye OA et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2488-94

0

5

10

15

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

female n=1168

male, no SBR >50 cm n=628

male + SBR >50 cm n=144

%ofpatientswithNRH

months after starting AZA

Cumulative risk of NRH1% at 10 years

11.6%

487

208

240 91

55

37

Seksik P et al UEGW 2007

Métabolisme des thiopurines

From Shaye OA et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2488-94

Métabolisme des thiopurinesPolymorphisme génétique de la TPMT

From Shaye OA et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2488-94

muté homozygote

muté homozygote

38

• • • • • • • •

Métabolisme des thiopurines et maladie de CrohnConduite pratique (SA)

Pas d’efficacité attendueà 3-6 mois

Dosage des 6-TGN

>300ChangementDe ligne

<220

Pas de margehématologique

Marge hématologique

↑ doses/paliers de 25mg

↑TGN >3000 efficacité

Efficace

6-TGN<220Et 0 efficacitéConsidérer :ASA -allopurinol

Métabolisme des thiopurinesTaux de 6-TGN insuffisant

Echec de l’accroissement de doses d’AZA

From Shaye OA et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2488-94

Métabolisme des thiopurinesSynergie avec les 5-ASA

De Boer N et al. Am J Gastroenetrol 2007;102:1-7

T1 : sans 5-ASAT2 : après4 semaines avec 2g de 5-ASAT3 : après 4 semaines avec 4g de 5-ASAT4 : après 4 semaines d’arrêt du 5-ASA

Métabolisme des thiopurinesAllopurinol

From Shaye OA et al. Am J Gastroenterol 2007;102:2488-94

Métabolisme des thiopurinesEffet de l’allopurinol

(100mg/J + réduction _ de la dose d’AZA)

Sparrow MP et al., Clin Gastronetrol Hepatol 2007;5:209-14

20 patientsDont 13 avaient une cytolyse avant allopurinol

Evénements divers sous thiopurines

• GrossessePas de tératogénicité avérée (www.lecrat.org, ECCO)Considération individuelle du ratio bénéfice/risqueDiminution de dose au 9ème mois (LB)

• Cancer sous AZA (JC)Arrêt du traitementAttendre 5 ans sans cancer résiduel et sans récidive avant deréintroduire le traitement

• Vaccins vivants atténués (fièvre jaune++)Arrêt de l’AZA 3 mois, vaccin, réintroduction de l’AZA un mois après(British Society for Rheumatology 2002)

• Verrues, condylomesSi échec du traitement local, considérer une réduction de dose del’AZA, voire de son arrêt

• Poussées d’herpès fréquentesTraitement anti-viral ou réduction de doses/arrêt de l’AZA

Thiopurines et MICIQuand changer de ligne ?

• FacileInefficacité primaire malgré ajustementsToxicité/complications du traitementPoussée sévère sous traitement ajusté

• Moins facilePoussée non sévère sporadique sous traitementEfficacité clinique incomplète nécessitant un appoint

Cas des lésions étagées de l’intestin grêle de la MC

• DifficileContrôle clinique et biologique mais progression desdégâts anatomique

Méthotrexate et maladie de CrohnECCO

• Maladie de Crohn chronique activeCorticorésistance EL1bCorticodépendance EL1bRechute précoce après corticothérapie EL1aet intolérance/inefficacité de l’AZA

• Pas d’AMM en France

39

• • • • • • • •

Méthotrexate et maladie de Crohn active

39

19

65

39

010203040506070

Rémission et réductionde la dose decorticoïdes (1)

Maintien de larémission (2)

%

Méthotrexate Placebo

p<0,05 p<0,05

1 Feagan BG et al., N Engl J Med 1995; 332: 292-72 Feagan BG et al., N Engl J Med 2000; 342: 1627-32

Méthotrexate et maladie de CrohnContre-indications (RCP)

• Grossesse

• Vaccins vivants atténués

• Hépatopathie sévèreHépatopathie possible : PBH préalable

• Insuffisance rénale sévère

• Insuffisance respiratoire chronique

RPC

Méthotrexate et maladie de CrohnMode d’emploi

• Information (www.getaid.org)

• Contraception obligatoire +++

• Voie intra-musculaire ou sous-cutanée profonde25 mg/semaine jusqu’à la rémission15 mg/semaine en entretien (retour à 25 si instabilité (SA))

• Supplémentation en folatesAcide folique 5 mg à distance de l’injection de MTX

• Nombreuses interactions médicamenteuses ++ (RCP)Majoration de la toxicité hématologiqueContre-indiquées : triméthoprime, aspirine, phénylbutazoleDéconseillées : AINS, pénicillines

RCPAGA,ECCO

Méthotrexate et maladie de CrohnComplications (hors infections/cancers)

• Hématologiques

• Pneumopathies interstitielles immuno-allergiquesIncidence variée selon les séries (jusqu’à 3/100 patients-années)Signe d’appel : toux +/- fièvre et dyspnéeAvis +/- explorations spécialisées nécessaires

• Toxicité hépatiqueAnnoncée par une cytolyse (RCP)Peut aboutir à une fibrose/cirrhosePlus de PBH toutes les 3-5g ; préférer un fbroscan (JFPD 2008)

RCPECCO

40

• • • • • • • •

100 patients

30MC bénigne

70 AZA

Anti-TNFN=50

7Toxicité-intolérance

1 an

2-3 ans

Répondeursstables

20

11 Echecprimaire

Réponseincompète25

Perte de réponse7

(MTX)?

Immunomodulateurs et infections sévèresregistre TREAT6123 pts-années0R [IC 95%]

IFXAZA/MTXCorticoïdes

1,0 [0,6-1,5]0,8 [0,5-1,2]2,2 [1,5-3,3]Infectionsévère

1,0 [0,5-1,9]0,7 [0,4-1,3]2,1 [1,1-3,8]Décès

Lichtenstein G et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2006;621-30

MICIPlace des traitements conventionnels

• Place restreinte des corticoïdes

• Les thiopurines sont devenues le traitementd’entretien de référence de la maladie deCrohn et des RCH évolutives malgré les 5-ASA

• Les médicaments dont la coprescriptionmajore la toxicité hématologique duméthotrexate sont l’aspirine, les AINS, latriméthoprime et les pénicillines

Immunomodulateurs et maladie de crohnLymhomes et cancersSIR/population générale

IFXMTXAZA

?? ***4-6 *Syndromeslymphoprolifératifs

??? **Cancers

* Kandiel A et al., Gut 2005;54:1121-5 ; CESAME** 6 chez les transplantés (Adami J et al., Br J Cancer 2003;89:1121-7)*** 1 au cours de la PR (Mariette X et al., Blood 2002;99:3909-15

2004 2005 2006 200705 06 11

Pt n°1

Pt n°2

Pt n°3

Pt n°4

Pt n°5

…………..…

Pt N°20 802

Cohorte CESAME

Caractéristiques des MICIImmunosuppresseurs (IS)Antécédents de cancers

Cancers incidentsDécès

Point sur les ISCancers d’intervalle