Cleanrooms, HVAC, Layouts...Cascade de propreté & Cascade de pression. 9. Contrôle et Monitoring des CEP. 10. Considérations de conception. 5 Expert Santé Canada & MAPAQ, Organisme

MAPAQ

Cleanrooms, HVAC, Layouts

de la Conception à la Validation

ISO-14644

PBE-Expert Inc – CANADA

Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104

Consultant Qualifié MAPAQ

à la mesure 2 du programme Levier

MAPAQ

PBE, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104

2 11/04/2018

Expert Santé Canada & MAPAQ, Organisme Formateur Agréé CPMT #0059104

MAPAQ

Sommaire

1. Cadre & exigences réglementaire.

2. Rappel des URS / Salles propres.

3. Types de contaminants.

4. Conception de salles propres.

5. Code d’habillement & moyens de

prévention.

6. Classifications des salles vs

normes & applications.

7. Types de ségrégation, des flux,

des cascades.

8. Éléments de construction et de

finis architecturaux.

9. Conception des systèmes HVAC,

formulation humide / sèche.

10.Conception HVAC pour produits

Injectables & Stériles.

11.Conception en présence de produits

Hautement Toxiques HP/OEL2-6.


Biologiques dangereux BSL1-3.


EXPLOSIFS & Inflammables ATEX3.

14.Équipements de protection du

personnel.

15.Équipements de confinement OEL.

16.Éléments de Commissioning /

Validation des Locaux & HVAC .

3 11/04/2018


MAPAQ

HVAC en 9 points

1. Qu’est ce que c’est un HVAC?

2. Bénéfices d’un HVAC?

3. Pourquoi utiliser un HVAC

4. Comment fonctionne un HVAC?

5. Détails d’un HVAC/CTA/FFU

6. Types de systèmes HVAC/formulation

7. Groupe Froid / Expansion, Filtres GFH

8. Suivi & Monitoring, Tests d’intégrité

9. Considérations de conception

4


11/04/2018

MAPAQ

Layouts & salles propres (ZAC) en 9 points

1. Qu’est ce que c’est un Layout, des Salles propres ?

2. Bénéfices d’un Layout, et des Salles propres, PAL, MAL ?

3. Pourquoi utiliser un Layout, des Salles propres, PAL, MAL ?

4. Comment fonctionne des Salles propres ?

5. Conception d’un Layout & des Salles propres, PAL, MAL.

6. Classification des salles selon ISO-14644, et les BPF/cGMP.

7. Types de ségrégation en fonction des besoins et des procédés.

8. Cascade de propreté & Cascade de pression.

9. Contrôle et Monitoring des CEP.

10. Considérations de conception.

5


11/04/2018

Cadre

Réglementaire :

Nettoyage

(BPF/cGMP)

MAPAQ

Cadre Réglementaire : (BPF/cGMP)

World Health Organization (WHO)

▪ http://www.who.int/medicines/

areas/quality_safety/quality_assu

rance/production/en/index.html

EU - EMEA

▪ http://ec.europa.eu/enterprise/

pharmaceuticals/eudralex/vol4_e

n.htm

United States – FDA 21 CFRs

▪ http://www.fda.gov

Canada – Health Canada

▪ http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/compli-conform/gmp-

bpf/index-eng.php

▪ ICH = International Conference

on Harmonization

http://www.ich.org/products/guidelines/

quality/quality-single/article/good-

manufacturing-practice-guide-for-

active-pharmaceutical-ingredients.html


7

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.html

http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4_en.htm

http://www.fda.gov/cder/guidance/

http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/compli-conform/gmp-bpf/index-eng.php

http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/good-manufacturing-practice-guide-for-active-pharmaceutical-ingredients.html

MAPAQ

Lois & réglements vs pays ?


8

cGMP / FDA

ICH

BPF EMA ANSM

BPF Santé Canada

PDA / APIC PIC / PICS

MAPAQ

Exigences normatives

✓ Pharmacopée européenne (Ph.Eur.)

✓ Pharmacopée française (Ph.F.)

✓ Pharmacopoeia Internationalis (Ph.I.)

✓ The British Pharmacopoeia (B.P.)

✓ The Canadian Formulary (C.F.)

✓ The National Formulary (N.F.)

✓ The Pharmaceutical Codex: Principles and Practices of Pharmaceuticals

✓ The United States Pharmacopoeia (U.S.P.)


9

MAPAQ

BPF (Bonnes pratiques de fabrications) ed. 2002, Combinées à la norme européenne

ISO 14644 (Salles propres et environnements maîtrisés apparentés)

ISO 14698 « Maîtrise de la bio-contamination, méthodes de mesure, principes d’estimation

et d’évaluation des données (interprétation) et méthodes de nettoyage et de désinfection

des surfaces »

ISO 13408 « Traitement aseptique des produits de santé »

ASHAE 1999 (Application) Clean Space chap. 15

ISPE, vol 3, chap. 4 à 9 et 11

ISPE, vol 6, chap. 6 et 13

IEST (Considérations in clean room) RP cc0012.1

10


Salles propres: réglementation

MAPAQ

AABC : Associated Air Balance Council

ANSI : American National Standards Institute

ASHRAE : American Society of Heating Refrigerating and Air conditioning Engineers

ASME : American Society of Mechanical Engineer

CRN : Canadian Registration Number (Équipement Sous Pression)

CSA : Association Canadienne de Normalisation

NABC : National Air Balance Council

NEBB : National Environmental Balancing Bureau

NFPA : National Fire Protection Association

NEMA : National Electrical Manufacturers Association

OSHA : Occupational Health and Safety Administration

NIST : National Institute Of Standards and Technology

SMACNA : SMACNA Sheet Metal & Air Conditioning Contractors’ National Association

ATEX : Atmosphère Explosive

11


Exigences des Codes & Standards

URS

Analyse des besoins

MAPAQ

URS : : APPROCHE DE CONCEPTION

13


►Design conditions

►Normal operating ranges

set to achievable limits

►Alert Points (2*Sigma)

►Action Points (3*Sigma)

►OOS results recorded

ACTION LIMIT

ALERT LIMITALERT LIMIT

ACTION LIMIT

Operating Range - Validated Acceptance Criteria

Normal Operating Range

Design Condition

Limite d’Action = moyenne +/- 3 sigma

Limites d’Alerte = moyenne +/- 2 sigma

Sigma = écart type/1,128

±2σ

±3σ

6σ

±1σ

MAPAQ

URS : 1- Critères de Performance :

1. Codes, normes et cadre

réglementaire

2. Critères de Performance

3. Spécifications d’Opération

4. Spécifications

d’Installation

5. Schémas de procédé

sommaire.

6. Rationnel & références.

7. Tests à prévoir.

8. Exécution en :

a. Qualification IQ/OQ/PQ

b. et/ou en Commissioning: FAT,

SAT.

14


MAPAQ

URS : LIFE CYCLE APPROACH –

VALIDATION DES PROCÉDÉS

15


• …

St-1

St-2

Videos Cleaning Validation/Cleaning Procedures & Techniques(360p_H.264-AAC).mp4






MAPAQ

16Golden Rule #1 Get the facility 1-____________ right from the start

Golden Rule #2 2-_____________processes

Golden Rule #3 Write good 3-___________________

and follow them

Golden Rule #4 4-__________ whodoes what

Golden Rule #5 Keep good 5-____________

Golden Rule #6 6-________________

and develop staff

Golden Rule #7 Practice good

7-________________

Golden Rule #8 8- ________________

facilities and equipment

Golden Rule #9 Build 9-___________

during design into the

whole product lifecycle

(APR, VDP, QBD)

Golden Rule #10 Perform regular

10-_______________

10 Golden Rules?


MAPAQ

BPF

Les LOCAUX dans lesquels un lot ou un lot de fabrication d'une drogue / médicament est:

sont

FABRIQUÉ EMBALLÉ ETIQUETÉ ENTREPOSÉ

CONÇUS CONSTRUITS

10 Golden Rules?


MAPAQ

BPF

3. Prévenir la contamination Croisée (CC)

3.1 À SCELLER ? pour permettre Nettoyage & Éviter CC

Pl.____ Mu.____ Pl.____ Po.____ Fe.____ Jo.____

3.3 Les joints entre les murs, les plafonds et les

planchers sont SCELLÉS.

ATTENTION AUX PLAFONDS SUSPENDUS !

5.0 Règlement – Locaux C.02.004 Interprétation


MAPAQ

BPF

3.1 → Pour permettre le Nettoyage

3.2 → À ÉVITER les surfaces où des substances

étrangères peuvent s'accumuler et exempts d'angles aigus.

→ Les surfaces sont durs, lisses (SOFT WALL : NON)


Surfaces horizontales

Angles aigus & vifs

Non lavables

Non drainabales

Rugueuses

Plancher Mur Plafond Portes Fenêtres


MAPAQ

BPF

3.4 LOCAUX DE CONCEPTION & À SURFACES NETTOYABLES

TU._______APPAREILS ÉC._______

ORIFICES AÉ._______

AUTRES ÉLÉMENTS SE._______



MAPAQ

On maintient la qualité de l'air

1- ► en contrôlant la poussière,

Trois règles à appliquer :

a. EF

b. TF

c. CAS



MAPAQ

BPF

2.5 → Les activités de PRODUCTION À RISQUES ,

→ sont isolées & confinées.

Produits OEL

HP 2 à 6

Produits BSL

2 @ 4

Produits ATEX 1 @ 3

Produits Inflammables

Produits Radioactifs

PHYSIQUE

• Locaux dédiés

• Accès dédié

• Accès contrôlé

• PAL / portes interlock

• MAL / portes interlock

• Corridors

MÉCANIQUE

• 1.

• 2.

• 3.

• 4.

• 5.

HABILLEMENT

• 1.

• 2.

• 3.

• 4.

• 5.

PROCÉDURE

• 1.

• 2.

• 3.

• 4.

• 5.



Types de

contaminants

& systèmes de

propreté

MAPAQ

4.1.11 Materials and products should be protected from contamination

and cross-contamination during all stages of manufacture (see also

section 5.5 for cross-contamination control).

Note: contaminants may result from :

1. Inappropriate PREMISES (e.g. poor design,

layout or finishing),

2. Poor CLEANING procedures,

3. Contaminants brought in by PERSONNEL,

4. Poor HVAC system.

Sources de contaminants


MAPAQ

Sources de contaminants


Contaminants Biologiques

Viables

Bioburden

Charge Bactérienne

Contaminants Biologiques

ViablesEndotoxine

Particules Non Viables

Particules externes

Particules Non Viables

Particules chimiques

MAPAQ

Procédés de réduction de contaminants


Filtration Stérile Réduire

Stérilisation

SIP / SOPRéduire

Depyro, Traitement Thermique /Chimique

Supprimer

Lavage, CIP

Rince final / WFI Réduire

MAPAQ

Objectifs des protections


Contaminants externes

Respecter


Assurer


À Éliminer

via

MAPAQ

Objectifs des protections


Contaminants internes

À Contrôler

via

Contaminants

internes

À Éliminer par

Contaminants toxiques

À Confiner

via

Conception des

salles propres

(Cleanroom)

MAPAQ

Éléments de conception des salles (BPF)

30


1. Classification des salles

2. Paramètres environnementaux contrôlés

3. Sélection des matériaux de construction, des équipements et des circuits

aérauliques

4. Sélection du mode de nettoyage des équipements, des systèmes et des locaux,

5. Adoption de pente d’écoulement et drainabilité

6. Choix des finis de surfaces internes compatibles avec le procédé

7. Choix de types de connections

8. Sélection du mode de stérilisation, sanitisation, fumigation

MAPAQ

Technologies de prévention dans salles propres (BPF)

31


1. Identification du procédé.

2. Description des paramètres critiques du procédé.

3. Qualité de l’air % procédé:

a. Classification des salles où sont installés les équipements.

b. Définition des types d’habillement compatible avec le niveau d’asepsie ou de protection.

c. Qualité de l’air entrant en contact avec le produit.

d. Qualité des surfaces entrant en contact avec le produit.

MAPAQ


Ségrégation et flux :

32


a. Ségrégation primaire :

a. Conception & ségrégation physique & mécanique:

b. Sas personnel matériel,

c. Corridors,

d. Cartes d’accès & interlock,

e. Salles dédiées,

f. HVAC,

g. Systèmes de protection,

h. Utilités propres

b. Ségrégation secondaire :

a. Procédures de contrôles afin de réduire les risques de contamination et de

contamination croisée

MAPAQ


Ségrégation et flux :

1. Définition du niveau de GMP, d’aseptie, stérilité:

▪ GMP, conception aseptique, stérile, etc.

2. Définition du niveau de confinement :

▪ BSL 1 à 4.

3. Définition du niveau de protection :

▪ HP 1 à 6, Bibo vs Non BiBo.

▪ ATEX 1 @ 3.

4. Définition du type de procédé & des équipements (Ouvert/Fermé)

5. Mono vs Multi-produits (Opération par campagne).

6. Définition du type d’habillement & signalisation.

33


MAPAQ


1. Code d’habillement

2. Salles classées

3. Ségrégations physiques / mécaniques

4. Systèmes HVAC

5. Procédures

6. Nettoyage & Désinfection

34


Code

d’habillement

& moyens de

prévention

MAPAQ

Code d’habillement BPF

36


Classe D (ISO8) C (ISO7) B (ISO5)Bonnet

Couvre-barbe

Gants stériles

Sarrau

Cagoule

Masque

Couvre-chaussures

Veste

Pantalon ou combinaison

Bottes

Classifications

des salles vs

normes &

applications

MAPAQ

Cleanrooms Classification (Viables) EMA-ANSM 04/12/2013

BPF/ANSM, p60, &20. Des seuils d'ALERTE et d’ACTION appropriés doivent être définis

pour les résultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas de dépassement de ces

limites, des procédures opérationnelles doivent imposer des mesures correctives.

Cleanrooms Classification (Viables)

EMA-ANSM 04/12/2013


MAPAQ

Cleanrooms Classification

Viable Count cGMP FDA


http://www.fda.gov/default.htm

Éléments de

Construction &

Finis

Architecturaux

MAPAQ

Éléments de Construction & Finis Architecturaux


MAPAQ

Éléments de Construction & Finis Architecturaux

✓ Plafond Suspendu ?

✓ Est-ce acceptable :

1. Locaux de production classés D

2. Corridor & SAS classés D

3. Washing Area Classé D

4. Warehouse CNC


Conception des

CENTRALES

TRAITEMENT D’AIR

HVAC / CTA / AHU

MAPAQ

CENTRALES TRAITEMENT D’AIR / CTA / HVAC

Différents types de modèles de salles blanches dans

l'industrie pharmaceutiques:

► H_________ Ventilation.

► Flux tu_________.

► Flux un_________ # La_________.

► D______ d'air (recirculation, Risk analysis% cross conta).

► Qu_________ d'air d'alimentation.

► Co_________ des particules.

► Di_________ de la salle.

► Ef_________ du système HVAC (efficacité d'élimination

de la contamination).

Éléments de Conception des HVAC


MAPAQ


1• ZAC Classées vs Niveau de Protection (I @ IIIa vs IIIb)

2• Débit volumétrique Total & TCA.

3• Type d’écoulement (T__________ vs L ___________) & (U ________ vs M ___________).

4• Taux ___________ vs Temps ___________

5• Cascade de ___________ & de ___________

6• Plages de ___________ & ___________

7• Comptes ___________

8• Flux ___________, ___________, ___________ …

9• Type d’ a___________ et du p___________

URS & préalables d’un HVAC ?


MAPAQ


10• Conditions C_________ & P_________

11• Nombre de P_________ à l’intérieur de la salle

12• Type de filtration (Cascade: __________, __________, __________)

13• Filtration C__________ vs T__________ (T__________, P_________ et N__________ de filtres).

14• D__________ d’air dans la salle vs Q__________ de S ________d’air et F______ (Bilan de fuite : Entrée – Sortie).

15• Système à E_________ directe vs avec C_________ eau/air, T_________ de réfrigération.

16• Contrôle des dispersions et maîtrise des contaminants hautement actifs et impact sur le personnel, l’environnement

URS & préalables d’un HVAC ?


MAPAQ


Moyens de prévention / Ségrégation Physique /

Cascade de pression / PAL & MAL


FS mo ?

FS mu

FS

Eff

CR

HP

INJ

BSL2

HP+

INJ

A B C D

CASCADES DE

PRESSION

DIFFÉRENTIELLE

MAPAQ

Configuration de mesure de pression différentielle


MAPAQ

Moyens de préventions / Cascade de pression

différentielle


MAPAQ

Temps de récupération de la qualité d’air

ISPE, ISO-14644-3 (B12)

Temps de

récupéra-

tion (mn)

ISO8/D

@

ISO7/C

ISO7/C

@

ISO 5/A

ISO8/D

@

ISO 5/A

ACR10

ACR20

ACR30

ACR40

ACR60

ACR120

ACR240

CrRest = (CrInitial – CS) exp (-N.t) + CS


CASCADES DE

PRESSION

DIFFÉRENTIELLE

MAPAQ

Conception HVAC vs Niveau Protection & Classification


Level Condition Example of area

Level 1 General Area with normal housekeeping and maintenance where there is

no potential for product contamination, e.g. warehousing.

Level 2 Protected Area in which steps are taken to protect the pharmaceutical

starting material or product from direct or indirect contamination

or degradation, e.g. secondary packing, warehousing, first

stage change rooms.

Level 3 Controlled Area in which specific environmental conditions are defined,

controlled and monitored to prevent contamination or

degradation of the pharmaceutical starting material or product,

e.g. where product, starting materials and components are

exposed to the room environment; plus equipment wash and

storage areas for equipment product contact parts.

MAPAQ

Conception HVAC vs Niveau Protection & Classification


MAPAQ

Déshydration air


ROUES DÉSHUMIDIFICATRICE

MAPAQ

Influence des composants du HVAC sur la propreté des salles propres classées

Équipement Température Humidité

RH%

PressionStatique/Salle

Débit d’air

(TCA)

Propreté d’air

CTA / FFU

Ventilateur Soufflage &

Retour

Ventilateur Extraction

Directe

Batterie de Chauffage

Batterie & Groupe Froid

Filtre à air

Humidificateur

Déhumidificateur

Réseau Aéraulique

Registre & Volet

Diffuseurs Soufflage Grilles

Reprise

Lumière UV


22 COCHES À PLACER ?

Sur 60

TAUX HORAIRE DE

CHANGEMENT

D’AIR - ACR

ÉQUIPEMENTS

CRITIQUES D’UNE

UNITÉ HVAC

ÉCONOMIE

D’ÉNERGIE &

SUBVENTION HQ,

…

FILTRES HEPA &

TESTS

D’INTÉGRITÉ

TESTS ISO-14644 &

FRÉQUENCE

SALLES PROPRES

BIMODULAIRES

UDAF vs FLUX

LAMINAIRE

MAPAQ

UDAF vs FLUX LAMINAIRE WHO_TRS-937 p71

Minimum requis UDAF FLUX LAMINAIRE

1- Filtre HEPA

2- Test Intégrité

3- Vitesse

4- Écoulement Unidirectionnel

5- Classe particules

6- Monitoring Continue

Compte particules

7- Opérateurs sous

8- Pression Différentielle

9- Protection


DOUBLE

REDONDANCE,

QUAND EST CE

REQUISE ?

SYSTÈMES DE

CAPTATION À LA

SOURCE ?

LOCAL VS

CENTRAL

TYPES

D’ÉCOULEMENTS

POSITION DES

FILTRES/

DIFFUSEURS

Étude de cas #1:

Formes Humide

& Sèches.

Étude de cas #2:

Injectables &

Stériles.

Étude de cas #3:

Produits

Hautement

Toxiques – OEL 2-6

Étude de cas #4:

Produits

Biologiques

BSL2-3

Étude de cas #5:

Produits Explosifs

& Solvants

Inflammable.

ATEX 1-3

Équipements de

protection du

personnel

Équipements de

Confinement OEL

Commissioning /

Validation des

Locaux & HVAC

Partie 7 – Quiz -

Évaluation

PBE Expert Inc

(Canada) 1.514-616-2692

1.450-600-0790

(Maroc) 212-622-629-224

(Algérie) 213-540-961-234

(Tunisie) 216- 96-751-330

[email protected]

Laval, Canada

PBE Expert Inc. Votre

partenaire en conformité

http://www.pbe-expert.com/

mailto:[email protected]

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