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Entre les mois de mars 1 999 et d'aoQt 2000, 203 adultes volon- taires traites depuis 4,5 ans en moyenne (37,4 % de femmes, taux de CD4 moyen : 434/mm 3, mediane de charge virale : 204 copies/ml) ont r6gulierement subi des dosages des lactates. Des taux de lactates superieurs & 2,1 mmol/I et & 5 mmol/I defi- nissaient respectivement des hyperlactatemies et des aci- doses tactiques severes.

D e s l a c t a t e m i e s m o d e r e m e n t e l e v e e s

La moyenne des lactatemies ini- tialement mesurees s'elevait & 1,38 mmol/I ; 17,8 % des patients presentaient une hyperlactatemie. Aucune difference significative en termes clinique, immuno-virolo- gique ou demographique n'etait notee entre ces patients et ceux dent la lactatemie etait normale. Les dosages ont ete poursuivis sur une periode de 14 mois chez 133 des 203 patients : 24 % d'entre eux ont montre au moins une fois une hyperlactatemie demeurant souvent inferieure #. 3 mmol/L, 2 patients seulement ayant developpe une acidose iac- tique severe. Ces resultats confirment les don- noes obtenues jusqu'a present. Frequente et persistante, I'aug- mentation des lactates liee aux N RTIs est, dans ta plupart des cas, moderee. Cependant, I'evolution insidieuse et rapide d'une hyperlactat#mie asymptomatique vers une hyper- lactatemie symptomatique, voire vers une acidose lactique grave, est toujours possible.

U n t a b l e a u c l i n i q u e a t y p i q u e

[-'analyse ~=~ des profils de 8 pa- tients ayant presente un syndrome d'acidose lactique severe seuligne le caractere atypique des signes c l in iques avant-coureurs de cette affection. Une dyspnee, des douleurs ab- dominales, des vomissements, une asthenie, des myalgies, ap- paraissent progressivement apres plusieurs semaines ou mois de traitement. Au stade d'acidose lactique, tous les patients souffraient de de- faillances multi-viscerales : cyto- lyse et insuffisance hepatiques, cholestase, pancreatite, rhabdo- myolyse, insuffisance renale etc. Les autopsies des patients decedes (6 sur 8) ont parfois misen evi- dence une steatose h~patique. Par ailleurs, 6 des 8 patients etaient co-infectes par le VHC et/ou le VH B. L'acidose lactique se caract6risait par des lactates & 13 mmol/L, un pH median & 7,28, des bicarbonates & 12 mmol/L et un trou anionique & 27 mmol/L. Chez les nouveau-nes exposes aux NRTIs in utero et/ou en pe- riode perinatale, des augmenta- tions des lactates ont egalement ete observees ~31. Rarement symptomatiques, tou- jours limitees, les hyperlactate- mies s'accompagnaient parfois d'une hyperalaninemie et d'une I#gere acidose. Chez des enfants seron~gatifs au VIH, ces troubles ont spontane- ment regresse dans les 6 mois suivant la naissance. Le dosage systematique des lac- tates n'est pas recommande chez les patients traites par NRTI. En revanche, en cas de signes cli- niques inexpliques, evocateurs (dyspnee, fatigabilite, etc.) ou de diminution des bicarbonates, ta lactatemie dolt ~tre rapidement mesuree avant d'envisager une modification du traitement.

Cor inne Taeron

; Iop idogre l : in a n t i - p l a q u e t t a i r e ran :ais tres convoi te

Attaqu~ aux I~tats-Unis sur I'un de ses plus valeureux brevets, celui de rantiplaquettaire clopidogrel (Plavix"), le laberatoire pharma- ceutique fran(;ais Sanofi- Synth~labo annonce que ses chi- mistes en out obtenu un nouveau (n ° 6 429 210), pour one la forme 2 modifi~e du clopidogrel : poly- morphique cristalline de rhydro- g~no-sulfate de clopidogrel, qui est ,, plus thermodynamiquement stable ,,, ce qui facilite sa fabrica- tion. Le clopidogrel nouvelle for- mule a re~u de la FDA son autori- sation de raise sur le march~ en juUlet 2000. Son brevet expirera en 2019. Cette astuce chimique permet en quelque sorte de pro- longer I'exclusivit~ du clopidogrel, que Sanofi-Synth~labo exploite avec son partenaire, le laboratoire am~ricaio Bristol-Myers Squibb.

UN PROI]UIT QUI FAIT ENVIE

Cette prolongation justifi~e par un brevet assure ~ Sanofi- Synth~labo, cr~ateur du produit, une protection de Iongue dur~e contre les convoitises de concurrents am~ricains. Avec son partenaire, le laboratoire fran(}ais a entam~ des actions en justice pour contrefagoo contre deux concurrents am~ricains, all~- ch~s par les performances du clo- pidogrel, auquel la FDA a accord~ plusieurs extensions d'indication.

XIV ~ Conference internationale sur fe sida, Barcelone : ~ Lactic acidosis in a cohort of antiretro- viral treated HIVl-infected patients : prevalence, incidence and prognosis, L Poizot-Martin, C. Madmoutou, A.D. Bouhnik, F. Vion-Dury, M.,R DrogouI-Vey, H. Portugal, J.A. Gastaut, France. <~ Severe lactic acidosis in HIV-infec- ted patients treated by nucleoside analog reverse-transcriptase inhibi- tors : a report of 8 cases (Aquitaine cohort, France, 1996-2000), M. Bonarek, ~E Bonnet, A. Abridj, P. Mercia, M. Dupon, M.C. @emain, D. Malvy, N. Bernard, J.L. Pel/egrin, J. Beylot, P. Morlat, France. ~3~ Lactic acidosis in newborns exposed to HIV and antiretrovirals, A. Noguera, B. Perez-Duenas, L.M. Tetlo, R. Artuch, M. @arcia-Fructuoso, M.C. Munoz, C. Fortuny, Espagne.

Ainsi, en mars, le laboratoire Apotex d~posait ~ la FDA un dos- sier d'ANDA (analogue ~ un g~n~rique] en avan~ant que les brevets princeps de Sanofi- Synth~labo (devant expirer en 2011 et 2014) ~taient ,, invalides ,, et qu'il ne s'agissait pas d'une contrefa(}on. Un mois apr~s, c'est on autre g~n~riqueur, les Laboratoires du Dr Reddy, qui ten- tait la m~me op~ration. Au d~-but de I'ann~e, le laboratoire fran(}ais avait estim~ que le clopidogrel avait en Am~.rique du Nord ,, une situation brevetaire solide ,, ! Le clopidogrel poursuit en effet aux I~tats-Unis une carri~re qui fait des envieux, depuis sa toute premiP-re ~preuve, I'~tude interoa- tionale CAPRIE (1996), qui montra sa superiorit~ par rapport ~ I'aspi- rine, m~tre-~talon de I'activite anti-plaquettaire Cette annie, il a enregistr~ deux avanc~es. En f~vrier, la FDA a doon~ le feu vert a son usage dans les syn- dromes coronariens aigus (SCA), c'est-~-dire en prevention de leur aggravation et de leur ~volution vers infarctus do myocarde, acci- dent vasculaire c~r~bral isch~- mique ou arterite des membres inf~rieurs. C'est le traitemeot de choix de I'ath~rothrombose art~rielle darts toutes ses IocalisaUons. En mars, I'American College of Cardiology et I'American Heart Association (qui viennent de prendre parti en favour des sta- tines) pr~.sentent de nouvelles recommandations de prescription du clopidogrel/z la phase aiguiJ et ~ long terme des SCA. Ceux-ci regroupent augur instable et infarctus ,, sans node Q ,, (sans n~crose myocardique). Le clopidogrel est indiqu~

I'origine aux patients ayant eu un infarctus ou un accident vasculaire c~r~bral ou souffrant d'art~.rite. II est souvent associ~

I'aspirioe. Le 1" juillet, Sanofi- Synth~labo annon~ait son entree

la Bourse de New York et le d~but de sa cotation.

J.-M. M.

Revue Fran~aise des Laboratoires, septembre 2002, N ° 345 11