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GASTROENTEROL CLIN BIOL, 2009, 33 A121

CO.48 L’analyse des données individuelles des 5dernières études randomisées dans l’hépa-tite alcoolique sévère confirme l’efficacitéde la corticothérapie et l’influence de laréponse au traitement

P Mathurin (1), J O’Grady (2), RL Carithers (3), M Phillips(2), MJ Ramond (4), A Louvet (1), S Naveau (5), TMorgan (6), WC Maddrey (7), CL Mendenhall (8)(1) Lille ; (2) Londres ; (3) Seattle, Etats-Unis d’Amérique ;(4) Clichy-sur-Seine ; (5) Clamart ; (6) Los Angeles, Etats-Unis d’Amérique ; (7) Dallas, États-Unis d’Amérique ; (8)Cincinnati, Etats-Unis d’Amérique.

Introduction : Nous avons réalisé une nouvelle méta-analysedes données individuelles des 5 dernières études randomiséesayant évalué les corticoïdes chez les patients (pts) ayant unehépatite alcoolique sévère (Score de Maddrey (DF) ≥ 32).Cette approche augmente la pertinence et la puissance statis-tique et limite les biais associés aux méta-analyses classiquesréalisées à partir des données des articles publiées.

Les buts de cette étude ont été de : 1) comparer la survie à28 jours des pts traités par corticoïdes à celle des pts nontraités par corticoïdes (pts) ; 2) d’analyser à l’aide du modèlede Lille l’influence de la réponse sous traitement.

Patients et Méthodes : Les données individuelles ont étécommuniquées par les investigateurs des 5 dernières étudesrandomisées ayant comparé les corticoïdes au placebo (n = 3),à la nutrition entérale (n = 1) ou à un cocktail d’antioxydants(n = 1). Les survies ont été déterminées par la méthode deKaplan-Meier et comparées par le test de log-rank. L’analysemultivariée a utilisé le modèle de Cox.

Résultats : 387 pts ont été analysés : 202 randomisés dans legroupe corticoïdes et 185 dans le groupe sans corticoïdes. Al’inclusion, les 2 groupes étaient similaires pour tous les paramè-tres étudiés. La survie à J28 des pts traités par corticoïdes étaitsignificativement supérieure à celle des pts non traités :79,2 ± 2,9 % vs 64,1 ± 3,5 %, p = 0,0005. En analyse univariée,8 variables avaient une valeur pronostique : le traitement corti-coïdes (p = 0,0005), l’âge (p < 0,0001), la créatinine(p < 0,0001), le taux de leucocytes (p = 0,007), l’albumine(p = 0,04), le DF (p < 0,0001), le Lille Modèle (p < 0,0001) etl’encéphalopathie (p = 0,0001). En analyse multivariée, DF(p = 0,02), le modèle de Lille (p < 0,0001), le taux leucocytes(p = 0,01), l’encéphalopathie (p = 0,007) et le traitement corti-coïdes (p = 0,002) étaient les variables pronostiques indépen-dantes. Après 7 jours de traitement, une amélioration plus rapidede la fonction hépatocellulaire était observée chez les pts corti-coïdes comme en témoigne une diminution plus importante de labilirubine, (-73,1 [58-88,4] vs -36,1 [20,4-51] µmol/l, p = 0,002)et un score de Lille plus bas (0,225 [0,137-0,308] vs 0,391[0,266-0,518], p = 0,004). Le pourcentage de pts classés répon-deurs par le score de Lille (score < 0,45) était plus importantdans le groupe corticoïdes : 66,4 % vs 54,6 %, p = 0,05. En ana-lyse de sensibilité restreinte aux pts classés répondeurs, la survieà J28 était plus élevée chez les répondeurs du groupe corticoïdesque chez les répondeurs du groupe sans corticoïdes :94,1 ± 2,3 % vs 78,6 ± 4,7 %, p = 0,002. A l’inverse, il n’existaitpas de différence significative chez les pts classés non répon-deurs (Lille score ≥ 0,45) entre les groupes corticoïdes et noncorticoïdes : 58 ± 6,9 % vs 47,7 ± 6,5 %, ns (p = 0,3).

Conclusion : L’analyse des données individuelles confirme lebénéfice de survie à court terme lié au traitement corticoïdeschez les patients ayant une hépatite alcoolique sévère. L’amé-lioration de la survie est observée principalement chez lespatients ayant une réponse au traitement.

CO.49 Le récepteur aux composés bactériensNOD1 régule les fonctions du neutrophileau cours des pathologies hépatiques

S Dharancy (1), M Body-Malapel (1), A Louvet (1), DBerrebi (2), P Gosset (1), J Viala (2), D Philpott (3), EGantier (1), S Girardin (3), P Desreumaux (1), P Mathurin(1), L Dubuquoy (1)(1) Lille ; (2) Paris ; (3) Toronto, Canada.

Introduction : Le foie est exposé aux composés bactériensaffluant par translocation bactérienne secondaire à la perméabi-lité intestinale. NOD1, un récepteur cytosolique pour les bacté-ries, régule les interrelations entre l’immunité innée etadaptative, ainsi que la migration des polynucléaires neutro-philes (PMN) au cours des pathologies intestinales. Le rôle deNOD1 aux cours des pathologies hépatiques dépendantes desPMN est inconnu. Le but de cette étude était d’explorer le rôlede NOD1 dans les lésions hépatiques induites par les PMN.

Matériels et Méthodes : 1) Les foies de souris Nod1+/+ etNod1-/- exposés au CCl4 ont été examinés ; 2) les principalesfonctions du PMN (migration, phagocytose) isolés de sourisNod1+/+ et Nod1-/- ont été étudiées. L’étude de la migration aété réalisée en chambre de Boyden en utilisant des chimioat-tractants (fMLP, KC, LIX and MIP2). La capacité de phago-cytose a été évaluée par Phagotest® (Orpegen Pharma,Heidelberg, Germany) ; 3) En termes de mécanismes, nousavons étudié les principales voies de signalisation del’inflammation (p38, JNK and NF-κB) dans les PMN etl’expression de CD11b à la surface des PMN par FACS.

Résultats : NOD1 était exprimé dans les hépatocytes et lesPMN aux niveaux ARNm et protéique. Dans le modèled’hépatite au CCl4, nous avons montré que : 1) les foies dessouris Nod1-/- présentaient une diminution de 50 % de l’infiltra-tion des zones de nécrose par les PMN par rapport à leurscontrôles à 12, 18 et 24 heures. Une plus faible infiltration parles PMN était également observée chez les souris Nod1-/- enutilisant le modèle de péritonite induite par le thioglycolate. Iln’existait pas de différence en terme d’expression hépatiqued’ARNm des chimiokines (KC, LIX, MIP2) entre les sourisNod1+/+ et Nod1-/- ; 2) Il n’existait pas de déficit constitutifhématologique périphérique (formule sanguine) ou central(granuloblaste médullaire) chez les souris Nod1-/-. Grâce auxétudes ex vivo nous avons étudié les fonctions du PMN : a) lesPMN isolés de souris Nod1-/- présentaient une diminution de90 % de leur capacité de migration par rapport à leurcontrôles ; b) Le FK565, un puissant ligand de NOD1, aug-mentait significativement la migration des PMN humains ; c) lacapacité de phagocytose des souris Nod1-/- était réduite de plusde 50 % par rapport aux Nod1+/+ (46 % vs 100 % ; p < 0,001).Ces résultats suggèrent un déficit de recrutement et de phago-cytose des PMN lié à l’absence de NOD1. 3) En termes demécanismes : a) suite à une stimulation par FK565 ou defMLP, les activités de p38, JNK et NF-κB étaient diminuéesdans les PMN Nod1-/- ; b) l’expression de CD11b à la surfacedes PMN Nod1-/- était diminuée par rapport aux Nod1+/+

(21,2 % vs 52,1 % ; p < 0,001).

Conclusion : Cette étude met en évidence l’implication deNOD1 dans la migration des PMN vers le foie. Sur le plandes mécanismes, l’absence de NOD1 conduit à l’altérationdes fonctions du PMN. Ce récepteur pourrait représenter unecible intéressante pour contrôler les lésions hépatiquesinduites par les PMN au cours de la maladie alcoolique dufoie et des stéatopathies.