Cœur et GlitazonesCœur et GlitazonesQue faut-il en penser en 2009 ?Que faut-il en penser en 2009 ?

Pr A Cohen Solal

Service de Cardiologie

CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris,

INSERM U942, Université Paris-Diderot

Pr A Cohen Solal

Service de Cardiologie

CHU Lariboisière Assistance Publique-Hopitaux de Paris,

INSERM U942, Université Paris-Diderot

Pourquoi des glitazones ?

Le contrôle du diabète par les médicaments actuels reste insuffisant

– Pour le contrôle glycémique

– Pour les complications

• Microangiopathie

• Macroangiopathie

• Pronostic

STENO2

ADVANCE, ACCORD, Veterans

PERISCOPE Trial Study Objectives

Objective

– Demonstrate the impact of pioglitazone vs glimepiride on the rate of progression of atherosclerosis as measured by intravascular ultrasound (IVUS)

PERISCOPE study design. Available at: PERISCOPE study design. Available at: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00225277

.

Percentage Changes: Biochemical Parameters

4.1%

16.0%

P = 0.69

6.9% 6.6%

Presented at: American College of CardiologyPresented at: American College of CardiologyMarch 29-April 1, 2008; Chicago, ILMarch 29-April 1, 2008; Chicago, IL

LDL12%

6.9%

P = 0.69P = 0.69

10%

8%

6%

4%

2%

0%

6.6%

HDL20%

4.1%

P < 0.001P < 0.001

Glimepiride

Pioglitazone15%

10%

5%

0%

16.0%

hs C-reactive Protein0%

-18.0%

P < 0.001P < 0.001-20%

-30%

-40%

-50%

-44.9%

-10%

Triglycerides5%

0.6%

P < 0.001P < 0.001-5%

-10%

-15%

-20%

-15.3%

0%

Glimepiride

Pioglitazone

Glimepiride

PioglitazoneGlimepiride

Pioglitazone

Primary Endpoint:Change in Percent Atheroma Volume (%)

Presented at: American College of CardiologyPresented at: American College of CardiologyMarch 29-April 1, 2008; Chicago, ILMarch 29-April 1, 2008; Chicago, IL

Study Objective and DesignObjective

To compare the effect of treatment with PIO vs glimepiride (GLM) on absolute change in CIMT from baseline to final visit in subjects with T2DM

Study Design

A 72-week, multicenter, randomized, double-blind, 2-arm study

15-45 mg PIO vs. 1-4 mg GLM (titrated to HbA1c target)

462 subjects

Sulfonylurea treatment was discontinued at randomization, if applicable

CIMT measured at Weeks 0, 24, 48, and 72 or Final Visit (LOCF)

p=0.017

0.012

-0.001

-0.010

-0.005

0.000

0.005

0.010

0.015

0.020

LS

Mea

n C

han

ge

fro

m B

asel

ine

Po

ster

ior

Wal

l CIM

T (

mm

)

Glimepiride Pioglitazone

Treatment group difference, Final Visit -0.013 (95% CI: -0.024,-0.002)

Baseline CIMTLS Mean (SE)

GLM (N=186)0.779 (0.0085)

mm

PIO (N=175)0.771 (0.0085) mm

Mean Change in CIMT

PROactive Study

Pioglitazone+ existing therapy

Placebo+ existing therapy

Existing therapy

PROactive Study Design

diet and glucose-lowering agents,

antihypertensives,

lipid-altering agents,

antithrombotic agents,

other cardiovascular drugs…Patient management throughout study to be according to the 1999 International Diabetes

Federation (Europe) Guidelines

Forced titration up to 45 mg/day

In 5 238 diabetic patients with prior cardio-vascular disease

N at Risk: 5238 5102 4991 4877 4752 4651 786 (256)

Time from randomisation (months)0 6 12 18 24 30 36

0.0

0.05

0.10

0.15

pioglitazone

placebo

N events:

301 / 2605

358 / 2633

3-year estimate:

12.3%

14.4%

HR 95% CI p value

pioglitazone vs placebo

0.841 0.722, 0.981 0.0273

Risk reduction : 16 %

Time to : Death, MI (excluding silent ) or Stroke

Secondary composite endpoint prespecified as « principal »

Time to Acute Coronary Syndrome

JACC 2007JACC 2007

Time to Fatal or Non-Fatal Stroke in Patients with Previous Stroke

Stroke, 2007Stroke, 2007

Pioglitazone, critères intermédiaires et durs

Effet bénéfique sur l’athérome coronaire

Effet bénéfique sur l’athérome carotidien

Effet bénéfique sur glycémie, lipides, hsCRP vs comparateur

Effet sur pronostic (critère combiné)

Glitazones : tolérance

Risque d’insuffisance cardiaque

Risque coronaire

DREAM : Primary and other outcomes

DREAM investigators. Lancet 2006; available at http://www.thelancet.com.

End pointEnd point Rosiglitazone, Rosiglitazone, n=2635 (%)n=2635 (%)

Placebo, n=2634 Placebo, n=2634 (%)(%)

HR (95% CI) HR (95% CI) pp

Regression (fasting Regression (fasting plasma glucose <6.1 plasma glucose <6.1 mmol/L)mmol/L)

50.550.5 30.330.3 1.711.71(1.57-1.87)(1.57-1.87)

<0.0001<0.0001

Regression (fasting Regression (fasting plasma glucose <5.6 plasma glucose <5.6 mmol/L)mmol/L)

38.638.6 20.520.5 1.831.83(1.65-2.04)(1.65-2.04)

<0.0001<0.0001

CV events compositeCV events composite 2.92.9 2.12.1 1.371.37(0.97-1.94)(0.97-1.94)

0.080.08

Confirmed heart Confirmed heart failurefailure

0.50.5 0.10.1 7.037.03(1.60-30.9)(1.60-30.9)

0.010.01

PROactive : risque d’IC avec la Pioglitazone

Incidence de l’IC avec les traitements anti-diabétiques

CH

F R

ate

/ yea

r p

er 1

000

Insulin vs Oral HF HR 2.5 Insulin vs Oral HF HR 2.5 PP<0.00001<0.00001

Adjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb AAdjusted Risk Rates: age, sex, duration, HTN, renal fxn, Hb A1c1c

N=8,063N=8,063

Nichols. Diabetes Metab Res Rev. 2004.Nichols. Diabetes Metab Res Rev. 2004.

Est-ce de l’insuffisance cardiaque ?

Evénements a posteriori

Pas de validation centralisée

Pas de confirmation par

– Test thérapeutiques au diurétiques

– Dosage de BNP

– Echocardiographie-doppler

De l’IC apparaît chez 8% des DNID sur 2,5 ans de recul qq soit le traitement

La congestion est indiscutable

Le risque cardiaque direct éliminé

Insuffisance Cardiaque sous GTZ : Mécanismes

Action délétère directe sur le myocarde

– Myocardiopathie hypertrophiques ?

– Jamais objectivée par échocardiographie

– Plutôt amélioration du remodelage VG post infarctus

Rétention hydrosodée

– Augmentation de perméabilité capillaire

– Stimulation de la production de rénine

– Blocage direct de la réabsorbtion de Na+ au niveau du tubule rénal

– Plus améliorée par les anti-aldostérones que les diurétiques de l’anse ?

Implications pronostiques de l’IC sous Glitazones Proactive (n = 5 238)

Piogli.Piogli. PlaceboPlacebo pp

Hospitalizations/décès IC 5.7% 4.1% 0.007

IC mortelle 0.96% 0.84% NS

Mortalité ultérieure 26.8% 34.3% NS

Erdmann, 2007; Diabete CareErdmann, 2007; Diabete Care

Kaplan Meier estimates of time from serious heart failure to all-cause mortality

Pioglitazone

Diabetes Care 30:2773–2778, 2007Diabetes Care 30:2773–2778, 2007

Implications pronostiques

Implications pratiques

Contre-indication si Insuffisance Cardiaque

Contre-indication en association à l’insuline

Surveillance si dysfonction cardiaque, systolique ou diastolique, latente; age; insuffisance rénale; AINS ..

Echocardiographie-doppler ?

BNP ? Suivi biologique ?

Ne semble pas obérer le bénéfice pronostique

OMI/prise de poids

Symptômes signes IC

Négatif Positif

Poursuite GTZ

Diminuer dose/ diuretiques ?

Stop GTZ

ECG, Rx, BNP, Echo

IC systolique IC diastolique

AC

AINS

Ins Rénale

Insuffisance veineuse

PioglitazonePROactive Trial – Death, MI, or StrokePROactive Trial – Death, MI, or Stroke

Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.Dormandy et al. Lancet 2005;366:1279.

Pioglitazone Meta-Analysis

Control Control 78367836 64706470 55095509 41334133 37353735 35343534 28262826 21432143PioglitazonePioglitazone 8554 8554 6556 6556 53705370 40264026 36793679 3505 2810 3505 2810 2146 2146

Lincoff et al. JAMA 2007;298:1180-1188.Lincoff et al. JAMA 2007;298:1180-1188.

Death, Myocardial Infarction, or StrokeDeath, Myocardial Infarction, or Stroke

No. at risk:No. at risk:

HR = 0.82 (95% CI, 0.72-0.94)p = 0.005

Conclusion

Glitazones : effets bénéfiques sur des critères intermédiaires

Rétention hydrosodée notamment si associés à autres traitements hypoglycémiants

A priori gérable et sans effet sur le pronostic

Respect des CI

Problème de l’effet de classe :– Effets secondaires coronaires

– Paraissant essentiellement observés avec la rosiglitazone

– La pioglitazone semblant au contraire avoir un effet plutôt bénéfique