Combinaisons fixes: comment choisir ? Efficacité de lassociation Olmesartan-Amlodipine p.poncelet

Combinaisons fixes: comment choisir ?Efficacité de l’association Olmesartan-Amlodipine

p.poncelet

Peu de conflits mais de l’intérêt

merci

Daichi-Sankyo

ARAII-Calcique - HCTZ

Association posologie PAS normalisé (PAS )

A/H/C 320-25-10 -39.7 77%

A/H 320-25 -32 57%

A/C 320-10 -33.5 61%

H/C 25-10 -31.5 55%

Years to CHD Event0 1 2 3 4 5 6 7

Tau

x cu

mu

lés

des

évé

nem

ents

0

.04

.08

.12

.16

.2

Number at Risk: Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209 Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215 Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195

Taux cumulés des événements coronariens

mortalité coronaire ou idm non fatals

RR (95% CI) p value

A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65

L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81

ChlortalidoneAmlodipineLisinopril

Comparaisonsplacebo inter drogue

Law, Morris, Wald BMJ 2009;338:b1665

primaire 2 mmHg 8.1 7.3 0.89 0.12

3 8.3 7.1 0.85 0.03

4 8.5 6.9 0.82 0.008

cardiaque 2 29.1 25.6 0.88 0.0009

3 29.7 25 0.84 0.0001

avc 2 7.0 5.8 0.82 0.01

3 7.2 5.6 0.78 0.003

évènements différence 1000 patients/an RRR P PAS anciens nouveaux

ASCOT : 2,7 mmHg suffisent !

Estimation à partir du bras LLTStaessen, Lancet 2005 366(10) 869-70

0.77

0.87

0.90

Les deux faces de l’effet total: VALUE

IDM IVG

Une drogue, dose usuelle ou moitié :effet préventif et pression

Law, Morris, Wald BMJ 2009;338:b1665

Diminution de la PAD et de la PAS sur 24hà 8 semaines (MAPA) : Puissance maintenue sur le nycthémère (3)

*p<0.05

* *

**

MAPA = mesure ambulatoire de la PA(3) Oparil et al. J Clin Hypertens 2001; 3: 283–291

Olmésartan médoxomil 20 mg

Losartan 50 mg

Valsartan 80 mg

Irbesartan 150 mg

Ch

ang

e in

AB

P (

mm

Hg

)

-8,5

-12,5

-6,2

-9,0

-5,6

-8,1-7,4

-11,3

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0PAD PAS

Etude Pivot AMM

Courbe effet-dose en surfacingPAD Olmesartan-HCTZ

Principales données d’efficacité et de tolérance

Reposent sur les résultats de 3 études cliniques pivots du dossier d’AMM (phase III, randomisées, en double-aveugle, contrôlées versus placebo)

– Etude « COACH » 301 : Etude factorielle

– Etude 302 : Etude en add-on de l’amlodipine chez des patients insuffisamment contrôlée sous olmésartan 20mg

– Etude 303 : Etude en add-on chez des patients insuffisamment contrôlée sous amlodipine 5 mg .

Un total de 3233 patients inclus .

12 / 46

Etude Coach 301

“Etude randomisée, en double-aveugle, contrôlée versus placebo, évaluant

l’efficacité et la tolérance de l’association Olmesartan medoxomil plus amlodipine

hypertension légère à sévère”

Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

Schéma de l’étude COACH (1)

Patients ≥ 18 ans avec une PAD moyenne en position assise comprise entre

≥ 95 mmHg et ≤ 120 mmHg aux visites de pré-randomisation et de randomisation ; ≤ 10 mmHg de différence de PAD moyenne entre la pré-randomisation et la visite de randomisation

(1) Chrysant et al. Clinic Ther 2008, 30 ; 1-18

N égal160/bras1940 total

Randomisation – Caractéristiques Patients (1)

n = 1940 patients randomisés,

Moyenne âge (ans) 54,0

≥ 65 ans (%) 19,8

Hommes (%) 54,3

Noirs (%) 24,8

Diabétiques (%) 13,5

Déjà sous traitement antihypertenseur 65,7

Patients en surcharge ou obèses IMC ≥ 30 (%) 64,6

PAD moyenne en position assise (mmHg) 102

PAS moyenne en position assise (mmHg) 164


Réduction de la PAD à la 8ème semainepar rapport à la valeur basale (avec LOCF) (1)


Réduction de la PAS à la 8ème semainepar rapport à la valeur basale


Réductions moyennes de la PAS et de la PADà la 8ème semaine par rapport à la valeur basale (1,2)

(1) Chrysant SG, et al. The combination of olmesartan medoxomil and amlodipine besylate in controlling high blood pressure: COACH, a randomized, double-blind, placebo-controlled,

8-week factorial efficacy and safety study. Clin Ther 2008;30(4):587- 604.(2) Mentions légales SEVIKAR®.

(1) Chrysant SG, et al.

Nombre de patients atteignant les objectifstensionnels à la semaine 8

La proportion de patients atteignant les objectifs tensionnels (<140/90 chez les non-diabétiques et <130/80 chez les diabétiques) est significativement plus importante pour tous les groupes d’association olmésartan/ amlodipine

versus chaque monothérapie respective.


Réduction moyenne de la PAS aux semaines 2, 4, 6 et 8 avec les associations contenant

de l’olmesartan 40 mg (1)

Var

iati

on

mo

yen

ne

de

la

PA

S a

ssis

e (m

mH

g)

2 4 6 8Baselinesemaine

P<0.0001 pour tous les groupes de traitement actif versus baseline (ANCOVA)

Population en ITT pour la population globale, sans LOCF

-35

-30

-25

-20

-15

-10

-5

0

OLM 40 mg

Placebo

AML 5 mg

AML 10 mg

AML 5 + OLM 40

AML 10 + OLM 40


Fré

qu

en

ce d

es

oe

dè

mes

* (%

)(a

just

ée s

ur

le p

lace

bo

) 24.5%

11.2%

AML 10 mg OLM/AML 40/10 mg

-54%

Réduction significative des oedèmes induits par l’amlodipine avec l’addition d’olmesartan (1)

Recueil proactif des oedèmes

(1) Chrysant et al. Clin Ther 2008;30:587–604

0,0%

5,0%

10,0%

15,0%

20,0%

25,0%

Change in SeSBP from Baseline in Black Patients

in S

eSB

P (

mm

Hg)

-4,3-6 -5,5

-8,2

-11,9

-22,1

-18,8

-23,7-24,7 -25,3

-28,7

-24,1

-30

-20

-10

0

* *

PBO

AML

5 10

OLM

10/5 20/5 40/5 10/10 20/10 40/1010 20 40

OLM/AML

*P<0.05 vs. amlodipine monotherapy; P<0.0001 vs olmesartan monotherapy for all combination doses (P<0.05 for OLM/AML 10/5 mg vs olmesartan monotherapy) from ANCOVA with treatment, Black race

subgroup, treatment by subgroup as fixed effects and baseline BP as a covariate.

Drug and dose (mg/d)

OLM = Olmesartan AML = Amlodipine

Schéma de l’étude 302

1-2 semaines

Période ISemaines 0 à 8

Période en double-aveugle 8 semaines

Période IISemaines 8 à 16

Période en ouvert 8 semaines

randomisés dans1 des 3 bras :

Non-répondeurs Période I = PAD assise ≥90 mmHg et PAS assise ≥140 mmHg et PAD moyenne des 24h ≥80 mmHg avec ≥30% des mesures diurnes >85 mmHg

OLM 20 mgNon-répondeurs

OLM/AML 20/0 mg

Washout

OLM/AML 20/5 mg

OLM/AML 20/10 mg

Critère principal : variation de la PAD assise après 8 semaines de traitement en double-aveugle

* P<0.001; ** P<0.0001 vs OLM 20 mg monothérapie:.

Var

iati

on

mo

yen

ne

de

la P

AD

(m

mH

g)

20/5 mg (n=182)

OLM 20 mg (n=179)

20/10 mg(n=177)

* **

-7.6

-10.4-10.9

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

OLM/AML

Molécule et dosage (mg/j)

MAPA 24-heures M

ean

in B

P (

mm

Hg)

**

*

*

***

-4.5

-6.5-7.3

-11.4

-8.4

-12.4-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

n=179 n=182 n=177 n=179 n=182 n=177

20/5 mgOLM

20 mg 20/10 mg 20/5 mgOLM

20 mg 20/10 mg

Change in SBPSBPChange in DBPDBP

OLM/AML OLM/AML

* P<0.01; ** P<0.001; *** P<0.0001 vs OLM 20 mg monotherapy.


MAPA jourM

ean

in B

P (

mm

Hg)

**

*

*

**

-4.5

-6.4-7.4

-11.4

-8.8

-12.6-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

n=179 n=182 n=177 n=179 n=182 n=177

20/5 mgOLM

20 mg 20/10 mg 20/5 mg

OLM20 mg 20/10 mg

Change in SBPSBPChange in DBPDBP

OLM/AML OLM/AML

* P<0.05; ** P≤0.0001 v OLM 20 mg monotherapy.


Schéma de l’étude 303 (2)

* Ces dosages n’ayant pas d’AMM, les résultats ne sont pas présentés.

*** Patients non répondeurs : PAD ≥ 90 mmHg et PAS ≥ 140 mmHg

et PAD moyenne des 24 heures ≥ 80 mmHg par MAPA

•1 017 patients ont été inclus dans la période I de traitement en ouvert.•755 (âge moyen : 55,7 ans) ont été randomisés dans la période II de traitement en double aveugle.•706 patients sont entrés dans la période III et 692 ont terminé l’étude.

(2) Volpe M, et al. Clin Drug Invest 2008;29(1):1- 16.

Réduction de la PAS après 4 (sans LOCF) et 8 semaines (avec LOCF) de traitement

en double aveugle (période II) (2)

PAS

Δ

Période II


MAPA 24-heures ( Period II )M

ean

in B

P (

mm

Hg)

PASPAD

*

-2.8-3.4

-6.5

-8.9-8.0

-11.2

-7.2

-10.1

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

**

*

**

n=184 n=189 n=187 n=186 n=184 n=189 n=187 n=186

AML5 mg 10/5 mg 20/5 mg 40/5 mg

AML5 mg 10/5 mg 20/5 mg 40/5 mg

OLM/AML OLM/AML

* P<0.0001 vs AML 5mg monotherapy: Baseline (end of Period I) to Week 8 of Period II/Early termination.

Une réduction supplémentaire de la PAD et de la PAS (période III) obtenue

avec la titration (2)

PAD

PAS

Période III

Δ

Δ


Pourcentage de patients supplémentaire atteignant les objectifs tensionnels

(période III) avec la titration (2)

Période III

*Δ


MAPA 24-heures Uptitration MAPA 24-heures Uptitration ( aprés 8 semaines en( aprés 8 semaines en periode III )

-5,1

-6,9

-1,8

-2,9-3,2

-4,9

-6,6

-8,8-10

-8

-6

-4

-2

0

Mea

n

in B

P (

mm

Hg)

n=107 n=82 n=58 n=57 n=107 n=82 n=58 n=57

Change in SBPChange in DBP

Patients whose BP was not adequately controlled (SeDBP ≥90 mmHg and SeSBP ≥140 mmHg) during randomised treatment in Period II. Period III week 8.

20/5 to40/5

40/5 to40/10

AML 5 toOLM/AML

20/510/5 to

20/5

20/5 to40/5

40/5 to40/10

AML 5 toOLM/AML

20/510/5 to

20/5

OLM/AMLOLM/AML

Incidence des effets indésirables similaire dans tous les groupes de traitement.

Au global, des événements indésirables sont survenus chez 24% des patients. Pendant la période de traitement en double aveugle, les effets indésirables les plus fréquents étaient des maux de tête, des vertiges et des œdèmes périphériques (rapportés chez 2,1%, 2,0% et 1,5% des patients respectivement).

L’incidence de survenue des œdèmes périphériques imputable au traitement, qui a été la plus importante dans le groupe amlodipine 5 mg en monothérapie (2,1%), a été 2 à 4 fois plus faible dans les groupes recevant l’association OLM/AML 20/5 et 40/5 mg (0,5% et 1,1% respectivement).

SEVIKAR® : Une bonne tolérance (2)


Avis de la Commission de la Transparence du 04/02/09 : place dans la stratégie thérapeutique

SEVIKAR 20mg/5mg est un médicament de 2ème intention dont la prescription n’est envisageable que chez des patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par 20mg d’olmésartan médoxomil ou 5mg d’amlodipine seuls ou déjà traités et équilibrés par 20mg/j d’olmésartan et par 5mg/j d’amlodipine.

SEVIKAR 40mg/5mg est un médicament de 2ème intention dont la prescription n’est envisageable que chez des patients non contrôlés par SEVIKAR 20mg/5mg ou déjà traités et équilibrés par 40mg/j d’olmésartan et par 5mg/j d’amlodipine.

SEVIKAR 40mg/10mg est un médicament de 2ème intention dont la prescription n’est envisageable que chez des patients non contrôlés par SEVIKAR 40mg/5mg ou déjà traités et équilibrés par 40mg/j d’olmésartan et par 10 mg/j d’amlodipine.

Par ailleurs la Commission note que l’intérêt d’une association à dose fixe dans la prise en charge des patients hypertendus par rapport à la prise séparée des (deux) médicaments n’est pas établi. De plus, cette spécialité n’est pas adaptée à la prise en charge de tous les patients.

C’est bien la fin !

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Combinaisons fixes: comment choisir ? Efficacité de lassociation Olmesartan-Amlodipine p.poncelet